infeksi human papilloma virus dengan perubahan

INFEKSI HUMAN PAPILLOMA VIRUS DENGAN PERUBAHAN
SITOLOGI SERVIKS PADA IBU HAMIL
HUMAN PAPILLOMA VIRUS INFECTION WITH THE CHANGE
OF CERVICAL CYTOLOGY AMONG PREGNANT WOMEN
HaswanNawir, Syahrul Rauf dan Mardiah Tahir
Bagian Obstetri dan Ginekologi, Fakultas Kedokteran Universitas Hasanuddin
AlamatKorespondensi :
HaswanNawir
BagianObstetridanGinekologi
FakultasKedokteran
UniversitasHasanuddin
Makassar
HP: (0411)2015779, 085299766010
Abstrak
Diduga ada hubungan antaraHuman Papiloma Virus tipe 16 dan 18 dengan perubahan sitologi
serviks pada ibu hamil. Penelitian ini bertujuan untuk mengetahui hubungan Human Papiloma
Virus tipe 16 dan 18 dengan perubahan sitologi serviks pada ibu hamil. Penelitian ini dilaksanakan
di RSWS dan rumah sakit jejaring dan diperoleh 30 sampel. Semua sampel adalah ibu hamil
trimester ke-3. Analisis statistik menggunakan uji Chi square dan uji T-tidak berpasangan.Hasil
penelitian menunjukkan bahwa usia sampel berkisar 18 – 39 tahun dengan reata 29,4 tahun. Usia
pertamakali melakukan hubungan seksual adalah 17 – 30 tahun dengan reata 24,9 tahun. Tingkat
pendidikan subjek penelitian umumnya SMA (80%). Hasil analisis HPV menunjukkkan bahwa
tidak ada hubungan yang signifikan antara HPVtipe 16 (p= 0,126) juga HPV tipe 18 (p=0,393)
terhadap perubahan sitologi pada serviks ibu hamil.Sedangkan usia subjek yang mengalami
perubahan sitologi serviks berusia lebih tua dengan rerata 32,5 tahun sedangkan yang mengalami
perubahan sitologi serviks
lebih muda dengan rerata usia 27,6 tahun
(P=0,018).Dapatdisimpulkanbahwa HPV tipe 16 dan 18 tidak berpengaruh secara langsung
tehadap perubahan sitologi serviks uteri (p>0,05) sedangkan usia subjek yang mengalami
perubahan sitologi serviks uteri berbeda bermakna (p<0,05) dengan yang tidak.
Kata kunci: Human Papilloma Virus, Sitologi serviks berbasis cairan
Abstract
It is suggested that there is a relationship between Human Papilloma Virus type 16 and 18 and the
changes of cervical cytology among pregnant women. This research is aims to know the
relationship between Human Papilloma Virus type 16 and 18 and the changes of its cervical
cytology among pregnant women The research is conducted in Wahidin Sudirohusodo Hospital
and its teaching hospital’s network. The samples are pregnant women in the 3rd trimester. The
statistical analysis of the research is using Chi-Square and Independent T-Test.The result of this
study show that the age of the samples about 18-39 years old with an average of 29,4 years old.
The sample’s first age of sexual intercourse is about 17-30 years old, with an average of 24,9
years old. The educational level of the samples is Senior High School with an average of 80 %.
The statistical analysis shows that there is no significant association between HPV type 16 (P
0.126), type 18 (0.393) and the cervical cytological changes among pregnant women. On the other
hand, the cervical cytological changes among the elder is in average of 32,5 years old, while the
younger who have cervical cytological changes is in average of 27,6 years old (P=0.018).From
this research, it can be concluded that HPV type 16 and type 18 have no direct association with
the changes of cervical cytology (P>0.05), while the age of the samples who has cervical
cytological changes is significantly different (P<0.05) in statistics with their counterpart.
Key Words: Human Papilloma Virus, Cervical liquidbased cytology
PENDAHULUAN
Kanker serviks menduduki urutan pertama dari sepuluh kanker terbanyak
pada perempuan dengan jumlah 2254 kasus atau 15,61% dari 11 senter tahun
2002 menurut Badan Registrasi Kanker Perhimpunan Dokter Spesialis Patologi
Indonesia. Berdasarkan data Globocan tahun 2002, kanker serviks Indonesia
tercatat menempati urutan kedua tertinggi di dunia setelah Cina, ditemukan total
15.050 kasus dengan kematian 7.566 kasus. Sementara di Cina ditemukan total
45.689 kasus dengan kematian 25.561 kasus. Selain itu ditemukan lebih dari 90 %
perempuan di Asia Selatan dan di dalamnya termasuk India, Indonesia, Filipina
dan Thailand terinfeksi oleh Human Papilloma Virus (HPV) tipe 16 dan 18,
berdasarkan hasil studi internasional kepada 1050 perempuan penderita kanker
serviks dari 22 negara (Suardi, 2011).
Berdasarkan penelitian dan bukti ginekologi tersebut, infeksi Human
Papiloma Virus merupakan penyebab utama dari sebagian besar kasus kanker
serviks uteri. HPV ditemukan 90 – 95% pada karsinoma sel skuamosa serviks.
Infeksi HPV pada pasien dengan penyakit menular seksual meningkatkan risiko
terjadinya kanker serviks uteri, juga hubungan seksual pertama kali pada usia
muda, berganti-ganti pasangan seks, sosial ekonomi rendah dan merokok
merupakan faktor risiko tinggi terjadinya kanker serviks uteri (Takakuwa, 2006).
Hasil sitologi wanita hamil normal ditemukan 28% DNA-HPV dan hanya 12,5%
pada kontrol wanita tidak hamil.
Tingkat deteksi DNA-HPV meningkat dari 9% pada trimester pertama
kehamilan hingga 28% pada trimester kedua, dan 33% pada trimester ketiga.
Wanita hamil yang terinfeksi juga memiliki jumlah DNA HPV yang lebih besar
dalam selnya. Pertumbuhan HPV juga distimulasi oleh estrogen dan
glukokortikoid. Selanjutnya rasio T-penolong (T-helper) dan T-penekan (Tsupressor) menurun seiring usia kehamilan; penekanan mediasi sel imun
diperkirakan berperan pada peningkatan prevalensi HPV selama kehamilan
Pada HPV yang menyebabkan keganasan, protein yang berperan banyak
adalah protein E6 dan E7 ORFs sangat penting dalam proses transformasi gen.
Hal ini dibuktikan dengan penemuan E6 dan E7 HPV tipe onkogenik tinggi
seperti 16 dan 18 pada kultur jaringan sel yang telah mengalami proses
transformasi invitro. E6 dan E7 selalu ditemukan pada kanker mulut rahim.
Kenyataan ini menunjukkan peranan E6 dan E7 diperlukan untuk proses
pembentukan kanker mulut rahim yaitu melalui interaksi dengan protein p53 dan
retinoblastoma (Rb). Protein E6 mengikat p53 dan yang merupakan suatu gen
supresor tumor sehingga sel kehilangan kemampuan untuk mengadakan
apoptosis, sementara itu E7 berikatan dengan Rb sehingga sel kehilangan sistem
kontrol untuk proses proliferasi sel itu sendiri. Protein E6 dan E7 pada HPV jenis
yang risiko tinggi mempunyai daya ikat yang lebih besar terhadap p53 dan protein
Rb, dibandingkan dengan HPV yang tergolong risiko rendah (Andrijono,2009).
Setelah diketahui bahwa HPV sebagai penyebab utama kanker serviks
uteri maka muncul perkembangan baru untuk mendeteksi HPV sebagai penapisan
kanker serviks uteri. Oleh karena HPV tidak dapat ditumbuhkan pada biakan
maka pemeriksaan DNA HPV dengan metode biologi molekuler merupakan cara
yang akurat untuk mendeteksi infeksi HPV dan penentuan tipenya dengan PCR
(Polymerase Chain Reaction).
Banyak penelitian mengenai deteksi HPV tipe 16 dan 18 dengan berbagai
teknik pemeriksaan dan berbagai komunitas, tetapi penelitian deteksi infeksi HPV
tipe 16 dan 18 dan perubahan sitologi serviks pada. Tujuan penelitian ini adalah
untuk mengetahui hubungan antara HPV tipe 16 dan 18 dengan perubahan
sitologi serviks pada ibu hamil.
BAHAN DAN METODE PENELITIAN
DesainPenelitian
Penelitian ini merupakan studi cross-sectional study untuk mengetahui
adanya hubungan mengetahui hubungan antara HPV tipe 16 dan 18 dengan
perubahan sitologi serviks pada ibu hamil.
Lokasi Penelitian
Penelitian ini dilaksanakan di beberapa jejaring Rumah Sakit Pendidikan
Universitas Hasanuddin, Makassar. Sediaan yang telah diambil dari subyek
dikirim ke laboratorium Mikrobiologi UNHAS dan laboratorium Prodia untuk
selanjutnya dilakukan pemeriksaan sitologi berbasis cairan. Waktu penelitian
dimulai pada Juli hingga Desember 2012.
Populasi dan sampel penelitian
Populasi pada penelitian ini adalah ibu hamil dengan usia kehamilan
trimester III di jejaring Rumah Sakit Pendidikan Universitas Hasanuddin,
Makassar.
Sampel penelitian adalah ibu hamil dengan usia kehamilan trimester III
yang diambil dari populasi terjangkau yang memenuhi kriteria penelitian.Cara
Pengambilan sampel dilakukan secara consecutive random sampling, yaitu semua
subjek yang datang dan memenuhi kriteria pemilihan sampel dimasukkan dalam
penelitian sampai jumlah subjek yang diperlukan terpenuhi.
Pengolahan Data
Data yang terkumpul dan sudah dianalisa kemudian diolah dengan
komputer yang menggunakan program SPSS for windows versi 16.
Metode
statistik yang dipakai adalah tabulasi data untuk menilaipresentasi hasil
pemeriksaan HPV terhadapperubahan sitologi serviks, uji Chi-Square apabila
memenuhi syarat normalitas atau Kolmogorov-Smirnov untuk menguji hipotesis
penelitian. Hipotesis diterima jika nilai P > 0,05.
HASIL
Karakteristik sampel
Pada penelitian ini diperoleh 30 sampel. Tabel 1 menujukkan bahwa usia
penderita berkisar 18 – 39 tahun dengan mean (rerata) 29,4 tahun. Usia pertama
kali hubungan seksual antara 17 – 30 tahun dengan rerata 24,9 tahun.
Tabel 2 menunjukkan bahwa tingkat pendidikan subyek penelitian pada
umumnya (80%) SMA, hanya 10% SMP dan 10% S1. Pada umumnya (76,7%)
IRT, hanya 23,3% PNS.
Perubahan sitologi serviks
Tabel 3 menunjukkan bahwa tidak ada hubungan yang bermakna (p>0,05)
antara HPV16 dengan perubahan sitologi serviks. Dari 4 orang yang mempunyai
HPV16 positif, hanya 1 orang yang mengalami perubahan sitologi serviks,
sedangkan 26 orang dengan HPV16 negatif justru ditemukan 18 orang telah
mengalami perubahan sitologi serviks. Demikian juga HPV 18 dengan perubahan
sitologi serviks tidak menunjukkan adanya hubungan yang bermakna (p>0,05).
Dari 2 orang yang mempunyai HPV18 positif, semua mengalami perubahan
sitologi serviks, sedangkan 28 orang dengan HPV 18 negatif juga lebih banyak
ditemukan (17 orang) telah mengalami perubahan sitologi serviks.
Tabel 4 menunjukkan bahwa usia subyek yang mengalami perubahan
sitologi serviks berbeda bermakna (p<0,05) dengan usia subyek yang tidak
mengalami perubahan sitologi serviks. Mereka yang tidak mengalami perubahan
sitologi serviks berusia lebih tua dengan rerata 32,5 tahun, sedangkan yang
mengalami perubahan sitologi serviks rerata usianya 27,6 tahun. Tidak ditemukan
perbedaan usia pertama kali berhubungan seksual antara mereka yang mengalami
perubahan dan tidak mengalami perubahan sitologi serviks.
PEMBAHASAN
Berdasarkan penelitian sebelumnya yang mendapatkan tingkat deteksi
HPV meningkat dari 9% pada trimester pertama hingga 28% pada trimester kedua
dan 33% pada trimester ketiga, maka pada penelitian ini terbatas hanya meneliti
seberapa besar tingkat deteksi HPV pada trimester ketiga dimana tingkat deteksi
lebih tinggi. Mengingat penelitian ini akan membandingkan dengan perubahan
sitologi, maka diharapkan pada usia kehamilan trimester ketiga akan nampak
perubahan itu. Di samping itu untuk menghindari resiko infeksi pada usia
kehamilan preterm dan kemungkinan terjadinya ketuban pecah dini.
Kisaran usia penderita antara 18 – 39 tahun dengan rerata 24,9 tahun. Pada
penelitian yang dilakukan oleh Xavier Castellsagué di RS Barcelona tentang
infeksi HPV pada ibu hamil dan transmisi dari ibu ke bayi didapatkan prevalensi
ibu hamil yang terinfeksi HPV tipe 16 sebesar 25,8% dan tipe 18 sebesar 6,1%
dengan jumlah sampel 143 pasien pada usia kehamilan 30 – 34 minggu dan
kisaran usia ibu hamil antara 31 – 35 tahun sebesar 36%.
Pada penelitian ini didapatkan kejadian infeksi HPV tipe 16 dan 18 pada
ibu hamil masing-masing sebanyak 4 orang (13,3%) dan 2 orang (6,7%) . Bila
dibandingkan dengan beberapa penelitian yang lain, didapatkan perbedaan
prevalensi infeksi HPV DNA 16/18 pada tiap-tiap negara. Prevalensi HPV DNA
16 ditemukan antara 6,6%–35% pada epitel serviks uteri normal (Meanwell et al.,
1987; Agorastos T, 1995) dan sebaliknya prevalensi HPV 18 didapatkan antara
1,3%–1,5%. (Lambropoulus, 1994)
Penelitian yang dilakukan oleh Teresa Drudis, dari 169 ibu hamil yang
diperiksa HPV DNA sebanyak 82 (48,5 %) positif. Distribusi HPV tipe 16
sebanyak 32,9 %, HPV tipe 18 sebanyak 7,3 %, HPV tipe 33 sebanyak 3,7%.
Semakin tipisnya permukaan mukosa menjadikan mudahnya inokulasi virus
dibandingkan pada daerah permukaan kulit yang mengandung keratin. Adanya
defek/kerusakan pada fungsi perlindungan lapisan epitel basal (seperti trauma)
menjadikan besarnya faktor predisposisi inokulasi bagi virus. Virus yang telah
menginvasi lapisan sel basal epidermis akan berpenetrasi sehingga menyebabkan
mikro abrasi mukosa. (Gib, 2011. Mediros, 2005)
Rentang waktu inokulasi virus hingga menjadi vegetasi/lesi proliferative
diestimasikan beberapa minggu hingga dapat mencapai setahun.Variasi rentang
waktu inkubasi ini berdasarkan kemampuan untuk tumbuh dan berkembang
dengan predileksi yang berbeda. Dalam sebuah studi retrospektif, pasien yang
terinfeksi akibat kontak seksual memperlihatkan waktu inkubasi mulai 3 minggu
hingga 8 bulan (dengan rata-rata waktu inkubasi 2,4 bulan). (Sarkola ME, 2009)
Pada ibu hamil, sistem imunitas seluler kurang efektif mengatasi infeksi
sehingga bila terinfeksi HPV lesi di genitalia sangat mudah berkembang dan
berproliferasi. Selain itu kelembaban alat genitalia ibu hamil juga meningkat
akibat pengaruh hormon ataupun adanya fluor albus hingga menjadikan semakin
mudahnya proliferasi lesi. Area yang sering terkena yakni vulva, vagina, serviks,
dan perineum. (Huppert z, 2006)
Pada penelitian ini menunjukkan bahwa usia subyek yang mengalami
perubahan sitologi serviks berbeda bermakna (p<0,05) dengan usia subyek yang
tidak mengalami perubahan sitologi serviks. Mereka yang tidak mengalami
perubahan sitologi serviks berusia lebih tua dengan rerata 32,5 tahun, sedangkan
yang mengalami perubahan sitologi serviks rerata usianya 27,6 tahun. Tidak
ditemukan perbedaan usia pertama kali berhubungan seksual antara mereka yang
mengalami perubahan dan tidak mengalami perubahan sitologi serviks.
Pada penelitian ini didapatkan HPV tipe 16 positif sebanyak 4 sampel, dan
dari 4 sampel yang positif ada 3 yang tidak mangalami perubahan sitologi serviks.
Pada ketiga sampel ini kemungkinan terdeteksi pada fase infeksi virus fase laten.
Pada infeksi virus fase laten, infeksi virus tidak menghasilkan virus yang
infeksius. Pada saat ini yang terjadi adalah virus tidak berhasil melekat pada
permukaan sel. Pada fase ini tidak ditemukan kelainan sitologi serviks dan virus
gagal mengalami perkembangbiakan, HPV hanya dapat dideteksi dengan metode
biomolekuler. Sedangkan pada fase infeksi virus produktif, terjadi pembentukan
DNA virus membentuk DNA yang infeksius dan pada fase ini terjadi perubahan
sitologi serviks. Dan dari 26 sampel dengan HPV 16 negatif justru ditemukan 18
orang telah mengalami perubahan sitologi serviks, hal ini kemungkinan ke 18
orang ini telah mengalami infeksi sekunder. Demikian juga pada tipe HPV 18,
dari 2 sampel HPV 18 positif smua mengalami perubahan sitologi serviks, sedang
HPV 18 negatif juga sebagian besar telah mengalami perubahan sitologi serviks,
kemungkinan ini juga disebabkan oleh infeksi sekunder.
Pada penelitian ini, sampel yang diambil tidak menyertakan pasien-pasien
yang memiliki gejala karsinoma serviks sehingga meskipun ada sampel yang
mempunyai kemungkinan tersebut, ia masih dalam fase awal dan belum menjadi
karsinoma invasif dalam masa kehamilan.
KESIMPULAN DAN SARAN
Infeksi HPV tipe 16 dan 18 menyebabkan perubahan sitologi serviks yang
signifikan pada ibu hamil.Usia subyek yang mengalami perubahan sitologi serviks
berbeda bermakna (p<0,05) dengan usia subyek yang tidak mengalami perubahan
sitologi.Perlu penelitian lebih lanjut untuk HPV tipe lainnya menggunakan teknik
PCR ini pada trimester kehamilan yang lebih variatif dan dengan jumlah sampel
yang lebih banyak.
DAFTAR PUSTAKA
Agorastos T, Bontis J, Lambropoulus AF, constantinidis TC, Nasioutziki M,
Tagou C, Katsouyiannopoulus V. (1995). Epidemiology of Human
Papillomavirus infection in Greek Asymtomatic women. Eur-Journal
Cancer Prevention, April, 4 (2): pp 159-167.
Andrijono. (2009). Kanker Serviks. Divisi Onkologi, Departemen ObstetriGinekologi, Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia, Jakarta.
Gibb, RK., Martens MG. (2011). The impact of liquid-based cytology
in
decreasing the incidence of cervical cancer,Reviews in Obstetric&
Gynecology S2 VOL. 4 SUPPL. 1 2011.
Huppertz, B, Kadyrov M, Kingdom JC. (2006). Apoptosis and its role in the
trophoblast. Am. J. Obstet. Gynecol. 195(1): 29-39.
Lambropoulus AF, Agorastos T, Frangoulides EM, Tagou C, Karahaliou-R
Bontis J, Dozi Vassiliades I, (1994). Detection of Human Papillomavirus
using the Polymerase Chain Reaction and Typing for HPV 16 and 18 in
the cervical smears. Journal Medical Virology. July, 43 (3): pp 228-230.
Medeiros LR, Ethur AB, Hilgert JB et al. (2005). Vertical transmission of the
human papillomavirus: a systematic quantitative review. Cad
SaudePublica. 21(4): 1006-15
Meanwell, CA, Cox MF, Blackledge G, Maitland NJ, (1987). HPV 16 DNA in
Normal and Malignant Cervical Neoplasia. The Lancet, Maret 26, pp 703707.
Sarkola ME, Grénman SE, Rintala MAM, Syrjänen KJ, Syrjänen SM. (2009).
Effect of Second Pregnancy on Maternal Carriage and Outcome of HighRisk Human Papillomavirus (HPV). Gynecol Obstet Invest 2009;67:208–
216.
Suardi, D. (2011). Kolposkopi dan vaksin HPV. Dalam : Bandung controversies
and consensus in obstetrics and gynecology. Bandung, hal 321-22.
Takakuwa K, Mitsui T, Iwashita M et al. (2006). Studies on the prevalence of
human papillomavirus in pregnant women in Japan. Perinat.Med.34(1):
77-9.
Tabel 1. Deskripsi usia dan usia pertama kali hubungan seksual
Variabel
Minimal – Maksimal
Mean±SD
Usia(tahun)
18 – 39
29,4 ± 5,6
Usia pertama kali hubungan
seksual (tahun)
17 – 30
24,9 ± 3,1
Tabel 2. Deskripsi pendidikan dan pekerjaan
Variabel
Pendidikan SD
SMP
SMA
S1
Pekerjaan
IRT
PNS
HPV
Tipe 16
Tipe 18
Negatif
Jumlah (n)
0
3
24
3
23
7
4
2
25
Persen (%)
0,0%
10,0%
80,0%
10,0%
76,7%
23,3%
13,3%
6,7%
83,4%
Tabel 3. Hubungan HPV dengan perubahan sitologi serviks
TIPE HPV
HPV 16
Positif
Negatif
HPV 18
Positif
Negatif
Perubahan Sitologi Serviks
Positif
Negatif
Total
P
1
18
3
8
4
26
0,126
2
17
0
11
2
28
0,393
Tabel 4. Perbedaan usia berdasarkan perubahan sitologi serviks
Variabel
Usia (tahun)
Usia pertama kali hubungan
seks
Perubahan sitologi serviks
Positif (n=19)
Negatif (n=11)
27,6 ± 4,9
32,5 ± 5,5
24,4 ± 3,2
25,9 ± 2,8
P
0,018
0,194