Rekomendasi IDAI mengenai Pemeriksaan Penunjang Diagnostik

Rekomendasi IDAI mengenai Pemeriksaan Penunjang Diagnostik Demam Tifoid
REKOMENDASI
No.: 018/Rek/PP IDAI/VII/2016
Tentang
Pemeriksaan Penunjang Diagnostik Demam Tifoid
Rekomendasi:
1. Uji baku emas diagnosis demam tifoid sampai saat ini adalah kultur. Kultur darah
mempunyai sensitivitas terbaik (40–60%) bila dilakukan pada minggu pertama—awal
minggu kedua.
2. Pada anak yang menderita demam ≥6 hari dengan gejala ke arah demam tifoid, untuk
pengobatan pasien segera dapat digunakan pemeriksaan serologis antibodi terhadap
antibody Salmonella typhi.
3. Pemeriksaan Widal untuk diagnosis demam tifoid tidak direkomendasikan, karena
memiliki sensitivitas dan spesifisitas yang rendah.
Pendahuluan
Demam enterik masih sering terjadi di negara berkembang dan disebabkan oleh Salmonella
typhi dan S. Paratyphi A, B dan C. Demam tifoid merupakan bagian dari demam enterik,
disebabkan oleh S. Typhi. Gejala klinis demam tifoid sangat luas sehingga selain ketajaman klinis,
diperlukan pemilihan pemeriksaan penunjang yang tepat.1,2 Pemeriksaan Widal yang selama ini
banyak digunakan dalam diagnosis demam tifoid, telah terbukti mempunyai sensitifitas dan
spesifisitas rendah, sehingga tidak lagi direkomendasikan. Pemeriksaan kultur darah/ urin/ feses
merupakan baku emas diagnosis tifoid, akan tetapi memerlukan tenaga ahli, waktu dan biaya
cukup besar. Saat ini, berbagai pemeriksaan serologis demam tifoid terus berkembang sebagai
alternatif diagnosis. Pemeriksaan dapat dilakukan secara ELISA, rapid test, hemaglutinasi atau
PCR menggunakan spesimen darah, urin atau saliva. Masing-masing tes memiliki sensitivitas/
spesifisitas berbeda dalam mendiagnosis demam tifoid, sehingga dirasakan perlu untuk membuat
suatu rekomendasi pemeriksaan penunjang yang dapat digunakan dalam menegakkan diagnosis
demam tifoid pada anak.
Epidemiologi
Demam tifoid masih merupakan beban untuk negara berkembang. Angka kejadian pasti
tidak diketahui karena surveilans di negara berkembang belum memadai dan di negara maju telah
menjalankan imunisasi tifoid. Data tahun 2010, estimasi global jumlah kasus demam tifoid sebesar
13,9-26,9 juta,3 dengan estimasi kasus di negara berkembang sebesar 20.6 juta kasus, dan 223.000
kematian.4 Di Indonesia (2009), kasus demam tifoid mencapai 80.850 kasus, dengan Case Fatality
Rate (CFR) sebesar 1.25%.5
Gejala klinis demam tifoid
Manifestasi gejala klinis demam tifoid dan derajat beratnya penyakit bervariasi pada
populasi yang berbeda. Faktor yang dapat berpengaruh yaitu umur pasien, lamanya penyakit,
pemilihan antimikroba, riwayat imunisasi, virulensi dan jumlah bakteri yang tertelan, dan status
imun pejamu.
Gejala klinis demam tifoid pada bayi seringkali berupa gastroenteritis dan sepsis. Bayi
biasanya tertular dari ibu yang menderita demam tifoid. Pada kelompok usia kurang dari 5 tahun,
gejala yang muncul lebih ringan dan tidak spesifik, kadang hanya berupa demam disertai gejala
gastrointestinal, namun bila tidak terdiagnosis dengan cepat, dapat mengalami penyulit yang berat.
Pada kelompok usia diatas 5 tahun (usia sekolah), gejala klasik demam tifoid biasa dijumpai. 1,3,4
Setelah seorang terinfeksi S. Typhi, periode asimtomatik berlangsung 7 sampai 14 (kisaran 3-60)
hari. Onset bakteremia ditandai gejala demam dan malaise. Demam bersifat remitten progresif dan
pada minggu kedua demam menetap tinggi (39-40°C). Pasien umumnya datang ke RS menjelang
akhir minggu pertama, dengan gejala demam, gejala mirip influenza, nyeri kepala, anoreksia,
nausea, nyeri perut, batuk kering dan mialgia. Lidah kotor, nyeri abdomen, diare, hepatomegali
dan splenomegali sering ditemukan. Bradikardia relatif dan konstipasi juga dapat ditemukan pada
demam tifoid. Rose spot berupa lesi makulopapular dengan diameter sekitar 2-4 mm dilaporkan
pada 5%-30% kasus, tetapi jarang ditemukan pada ras Asia. Pada kasus berat, komplikasi yang
bisa terjadi antara lain anikterik hepatitis, supresi sumsum tulang, ileus paralitik, miokarditis,
psikosis/ ensefalopati, kolesistitis, osteomyelitis, peritonitis, pnemonia, hemolisis dan syndrome
of inappropriate release of antidiuretic hormone (SIADH).6
Pemeriksaan penunjang demam tifoid dan interpretasinya
a. Kultur
Sampai saat ini baku emas diagnosis demam tifoid adalah pemeriksaan kultur.
Pemilihan spesimen untuk kultur sebagai penunjang diagnosis pada demam minggu pertama
dan awal minggu kedua adalah darah, karena masih terjadi bakteremia. Hasil kultur darah
positif sekitar 40%-60%. Sedangkan pada minggu kedua dan ketiga spesimen sebaiknya
diambil dari kultur tinja (sensitivitas <50%) dan urin (sensitivitas 20-30%). Sampel biakan
sumsum tulang lebih sensitif, sensitivitas pada minggu pertama 90% namun invasif dan sulit
dilakukan dalam praktek.7-10
b. Pemeriksaan PCR
Pemeriksaan whole blood culture PCR terhadap S. Typhi hanya membutuhkan waktu
kurang dari 8 jam, dan memiliki sensitivitas yang tinggi sehingga lebih unggul dibanding
pemeriksaan biakan darah biasa yang membutuhkan waktu 5–7 hari.11In-flagelin PCR terhadap
S. Typhi memiliki sensitivitas 93,58% dan spesifisitas 87,9%.12 Pemeriksaan nestedpolymerase
chain reaction (PCR) menggunakan primer H1-d dapat digunakanuntuk mengamplifikasi gen
spesifik S. typhi dari darah pasien dan merupakan pemeriksaan diagnostik cepat yang
menjanjikan.1 Pemeriksaan nested PCR terhadap gen flagelin (fliC) dari S. typhi dapat dideteksi
dari spesimen urin 21/22 (95.5%), dikuti dari spesimen darah 20/22 (90%), dan tinja 15/22
(68,1%).13 Sampai saat ini, pemeriksaan PCR di Indonesia masih terbatas dilakukan dalam
penelitian.
c. Pemeriksaan serologis
Pemeriksaan serologis demam tifoid secara garis besar terbagi atas pemeriksaan
antibodi dan pemeriksaan antigen. Pemeriksaan antibodi paling sering dilakukan saat ini,
termasuk didalamnya adalah test Widal, test Hemagglutinin (HA), Countercurrent
immunoelectrophoresis (CIE), dan test cepat/ rapid test (Typhidot, TUBEX). Sedangkan
pemeriksaan antigen S. Typhii dapat dilakukan melalui pemeriksaan protein antigen dan protein
Vibaik menggunakan ELISA/ koaglutinasi namun sampai saat ini masih dalam penelitian
jumlah kecil.14
C.1. Pemeriksaan serologis test cepat/ rapid test
Pemeriksaan serologis test cepat antibodi S. Typhi saat ini merupakan diagnostik bantu
yang paling banyak dilaporkan dan dikembangkan, mengingat sebagian besar penderita demam
tifoid adalah penduduk negara berkembang dengan sarana laboratoriumnya terbatas. Alat
diagnostik seperti Typhidot dan Tubex mendeteksi antibodi IgM terhadap antigen spesifik
outermembrane protein (OMP) dan O9 lipopolisakarida dari S. Typhi. Telah banyakpenelitian
yang membuktikan bahwa pemeriksaan ini memiliki sensitivitas spesifisitas hampir 100% pada
pasien demam tifoid dengan biakan darah positif S. Typhi. Pemeriksaan antibodi IgM terhadap
antigen O9 lipopolisakarida S. Typhi (Tubex)R dan IgM terhadap S. Typhi (Typhidot)R memiliki
sensitivitas dan spesifisitas berkisar 70% dan 80%.2,15,16 Studi meta analisis di 2015
menunjukkan bahwa Tubex TF memiliki sensitivitas 69% dan spesifisitas 88%. Rapid
Diagnostic Test (RDT) Tubex dan Typhidot tidak direkomendasi sebagai uji diagnosis cepat
tunggal, pemeriksaan kultur darah dan teknik molekuler tetap merupakan baku emas.18
Penelitian di Bangladesh (2008) menunjukan bahwa Tubex memiliki sensitivitas 60%,
spesifisitas 58%, positive predictive value 90% dan negative predictive value 58%;
sedangkanTyphidot memiliki sensitivitas 67%, spesifisitas 54%, positive predictive value85%
dan negative predictive value 81%.19
Hari pemeriksaan terbaik adalah pada anak dengan demam ≥5 hari. Penelitian di
Palembang (2014), menunjukan bahwa pemeriksaan Tubex-TF untuk deteksi antibodi IgM S.
Typhi pada anak demam hari ke-4 dengan nested PCR positif S. Typhi mendapatkan sensitivitas
63% dan spesifisitas 69%, nilai duga positif 43% dan nilai duga negatif 83%, sehingga
pemeriksaan ini tidak dianjurkan pada anak dengan demam < 5 hari.20
Pemeriksaan serologi dengan nilai ≥ 6 dianggap sebagai positif kuat. Namun,
interpretasi hasil serologi yang positif harus berhati-hati pada kasus tersangka demam tifoid
yang tinggal di daerah endemis. IgM anti Salmonella dapat bertahan sampai 3 bulan dalam
darah8,10 Positif palsu pada pemeriksaan TUBEX bisa terjadi pada pasien dengan infeksi
SalmonellaEnteridis, sedangkan hasil negatif palsu didapatkan bila pemeriksaandilakukan
terlalu cepat.21 Perkembangan ilmu pengetahuan dalam pemeriksaan serologis demam tifoid
masih terus berkembang, antara lain dari spesimen urin dan saliva.22-24
Tabel 1 memperlihatkan perbandingan beberapa pemeriksaan penunjang untuk demam
tifoid.
Tabel I. Perbandingan beberapa pemeriksaan penunjang untuk demam tifoid. 1
Sensitivitas Spesifisitas
Uji diagnostik
Keterangan
(%)
(%)
Pemeriksaan mikrobiologi
Baku emas, namun sensitivitas rendah di daerah endemis
Biakan darah
40-80
NA
karena penggunaan antibiotic yang tinggi, sehingga spesifisitas
sulit diestemasi
Biakan sumsum tulang 55-67
30
Sensitivitas tinggi, namun invasif dan terbatas penggunaannya
Biakan urin
58
NA
Sensitivitas bervariasi
Sensitivitas rendah di negara berkembang dan tidak digunakan
Biakan tinja
30
NA
secara rutin untuk pemantauan
Diagnostik molekular
Menjanjikan,namun laporan awal menunjukkan sensitivitas
PCR
100
100
mirip biakan darah dan spesifisitas rendah
Menjanjikan dan menggantikan biakan darah sebagai baku
Nested PCR
100
100
emas baru
Diagnostik serologi
Klasik dan murah. Hasil bervariasi di daerah endemis, perlu
Widal
47-77
50-92
standardisasi dan kualitas kontrol dari reagen
Typhidot
66-88
75-91
Sensitivitas lebih rendah dari Typhidot-M
Typhidot-M
73-95
68-95
Sensitivitas dan spesifisitas lebih tinggi
Tubex
65-88
63-89
Hasil menjanjikan dan harus diuji ditingkat komunitas
Lainnya
Deteksi antigen urin 65-95
NA
Data awal
NA = not available
C.2. Pemeriksaan Widal
Pemeriksaan Widal mengukur kadar antibodi terhadap antigen O dan H dari S. Typhi
dan sudah digunakan lebih dari 100 tahun. Pemeriksaan Widal memiliki sensitivitas dan
spesifisitas yang rendah, sehingga penggunaannya sebagai satu-satunya pemeriksaan
penunjang di daerah endemis dapat mengakibatkan overdiagnosis. Pada umumnya antibodi O
meningkat di hari ke-6-8 dan antibodi H hari ke 10-12 sejak awal penyakit.25
Interpretasi pemeriksaan Widal harus dilakukan secara hati-hati karena dipengaruhi
beberapa faktor yaitu stadium penyakit, pemberian antibiotik, teknik laboratorium,
endemisitas dan riwayat imunisasi demam tifoid. Sensitifitas dan spesifisitas Widal rendah
tergantung, kualitas antigen yang digunakan, bahkan dapat memberikan hasil negatif hingga
30% dari sampel biakan positif demam tifoid.25
Pemeriksaan Widal memiliki sensitivitas 69%, spesifisitas 83%.17 Hasil pemeriksaan
Widal positif palsu dapat terjadi oleh karena reaksi silang dengan non-typhoidal Salmonella,
infeksi bakteri enterobacteriaceae lain, infeksi dengue dan malaria, riwayat imunisasi tifoid
atau standardisasi reagen yang kurang baik.26 Hasil negatif palsu dapat terjadi karena teknik
pemeriksaan tidak benar, penggunaan antibiotik sebelumnya, atau produksi antibodi tidak
adekuat.17,25
Pemeriksaan Widal pada serum akut satu kali saja tidak mempunyai arti penting dan
sebaiknya dihindari. Diagnosis demam tifoid baru dapat ditegakkan jika pada ulangan
pemeriksaan Widal selang 1-2 minggu terdapat kenaikan titer agglutinin O sebesar 4 kali. Uji
Widal memiliki beberapa keterbatasan sehingga tidak dapat dipercaya sebagai uji diagnostik
tunggal.27
D. Pemeriksaan hematologi
Pemeriksaan hematologi untuk demam tifoid tidak spesifik. Leukopeni sering
dijumpai namun bisa terjadi leukositosis pada keadaan adanya penyulit misalnya perforasi.
Trombositopenia dapat terjadi, namun bersifat reversibel. Anemia pada demam tifoid dapat
disebabkan depresi sumsum tulang dan perdarahan intra intestinal. Pada hitung jenis dapat
ditemukan aneosinofilia dan limfositosis relatif. Pada demam tifoid dapat terjadi hepatitis
tifosa ditandai peningkatan fungsi hati tanpa adanya penyebab hepatitis yang lain.7,28,29
Daftar pustaka
1. Bhutta ZA. Current concepts in the diagnosis and treatment of typhoid fever. BMJ.
2006;333:78-82.
2. Baker S, Favorov M, Dougan G. Searching for the elusive typhoid diagnostic. BMC
Infectious Diseases. 2010;10:45-50.
3. Buckle GC, Walker CL, Black RE. Typhoid fever and paratyphoid fever: Systematic
review to estimate global morbidity and mortality for 2010. J Glob Health 2012; 2:e57080.
4. Mogasale, V, Maskery, B, Ochiai, RL et al. Revisiting the burden of typhoid fever in
low- and middle-income countries for policy considerations. Lancet Glob Health. 2014;
2: e570–80.
5. Kemenkes, 2009
6. Malik AS. Complications of bacteriologically confirmed typhoid fever in children. J Trop
Pediatr. 2002;48(2):102-8.
7. Christie, A.B. Typhoid fever. in: A.B. Christie (Ed.) Infectious diseases:epidemiology
and clinical practice.vol 1.. 4th edition. ChurchillLivingstone, New York; 1987:100–164.
8. Escamilla J, Florez-Ugarte H, Kilpatrick ME. Evaluation of blood clot cultures for
isolation of Salmonella typhi, Salmonella paratyphi-A, and Brucella melitensis. J Clin
Microbiol. 1986; 24(3):388-90.
9. Gilman RH, Terminel M, Levine MM, Hernandez-Mendoza P, Hornick RB. Relative
efficacy of blood, urine, rectal swab, bone-marrow, and rose-spot cultures for recovery of
Salmonella typhi in typhoid fever. Lancet. 1975; 1(7918):1211-3.
10. Farooqui BJ, Khurshid M, Ashfaq MK, Khan MA. Comparative yield of Salmonella
typhi from blood and bone marrow cultures in patients with fever of unknown origin. J
Clin Pathol. 1991; 44(3):258-9.
11. Zhou L, Pollard AJ. A fast and highly sensitive blood culture PCR method for clinical
detection of salmonella enterica serovar typhi. Annals of Clin Microb and Antimicrob.
2010; 9:14-20.
12. Chaudhry R, Chandel DS, Verma N, Singh N, Singh P, Dey AB. Rapid diagnosis of
typhoid fever by an in-house flagellin PCR. JMM Correspondence 2010; 1391-3.
13. Kumar G, Pratap CB, Mishra OP, Kumar K, Nath G. Use of urine with nested PCR
targeting the flagellin gene (fliC) for diagnosis of typhoid fever. J Clin Microbiol 2012;
50:1964-7.
14. Wain J, Hosoglu Salih. The laboratory diagnosis of enteric fever. J Infec Dev Countr
2008;2(6):421-5.
15. Ley B, Mtove G, Thriemer K, Amos B, von Seidlein L, Hendriksen I, dkk. Evaluation of
the widal tube agglutination test for the diagnosis of typhoid fever among children
admitted to a rural hospital in Tanzania and a comparison with previous studies. BMC
Infect Dis 2010; 10:180-8.
16. Bakr WMK, El Attar LA, Ashour MS, El Toukhy AM. The dilemma of widal test –
which brand to use? A study of four different widal brands: a cross sectional comparative
study. Annals of Clin Microb and Antimicrobials 2011; 10:1-8.
17. Storey HL, Huang Y, Crudder C, Golden A, de los Santos T, Hawkins K (2015) A MetaAnalysis of Typhoid Diagnostic Accuracy Studies: A Recommendation to Adopt a
Standardized Composite Reference. PLoS ONE 10(11): e0142364.
18. Thriemer K, Ley B, Menten, Jacobs J, Ende J. A systematic review and meta-analysis of
the performance of two point of care typhoid fever tests, tubex TF and typhidot, in
endemic countries. Plos one. 2013;8:1-8.
19. Naheed A, Ram P, Brooks A, Mintz ED, Hossain MA, Parsons MM, et al. Clinical value
of Tubex and Typhidor rapid dagnostic tests for typhoid fever in an urban community
clinic in Bangladesh. Diagnostic Microbiology and Infectious Disease. 2008;61:381-6.
20. Mimi Marleni, Yulia Iriani, Wisman Tjuandra, Theodorus Theodoru. Ketepatan Uji
Tubex TF® dalam Mendiagnosis Demam Tifoid Anak pada Demam Hari ke-4. Jurnal
Kedokteran Dan Kesehatan FK Unsri 2014; 1(1), 2014: 7-11.
21. Oracz, G., W. Feleszko, D. Golicka, J. Maksymiuk, A. Klonowska, and H. Szajewska.
2003. Rapid diagnosis of acute Salmonella gastrointestinal infection. Clin. Infect. Dis.
36:112-5.
22. Fadeel MA, Crump JA, Mahoney FJ, Nakhla IA, Mansour AM, Reyad B, et al. Rapid
diagnostic of typhoid fever by enzyme-linked immunosorbent assay detection of
salmonella serotype typhi antigens in urine. Am J Trop Med Hyg 2004;70:323-8.
23. Zaka-ur-Rab Z, Abqari S, Shahab T, Islam N, Shukla I. Evaluation of salivary antisalmonella typhi lipopolysaccharide IgA ELISA for serodiagnosis of typhoid fever in
children. Arch Dis Child 2012; 97: 236-8.
24. Chaicumpa W, Ruangkunaporn Y, Burr D, Chongsa-Nguan M, Echeverria P. Diagnosis
of typhoid fever by detection of Salmonella typhi antigen in urine. J Clin Microbiol
1992;30:2513-5.
25. Olopoenia LA, King AL. Widal agglutination test – 100 years later: still plagued by
controversy. Postgrad Med J. 2000;76:80-4.
26. Committee on infectious diseases AAP. Salmonella infections. Dalam: Pickering LK,
Baker CJ, Long SS, McMilln JA, editors. Red book: 2006 report of the committee on
infectious disease. Edisi ke-27. Elk Grove Village: American Academy of Pediatrics;
2006. h. 579-81.
27. Zorgani A, Ziglam H. Typhoid fever: misuse of Widal test in Lybia. J Infect Dev Ctries.
2014;8:680-7.
28. Parry CM, Hien TT, Dougan G, White NJ, Farrar JJ. Typhoid fever. NEJM.
2002;347:1770-82.World Health Organization. Background document: The diagnosis,
treatment and prevention of typhoid fever. WHO/V&B/03.07. World Health
Organization, Geneva; 2003.
Pengurus Pusat Ikatan Dokter Anak Indonesia
Disusun oleh : UKK Infeksi dan Penyakit Tropis IDAI