Mekanisme Penghantaran Obat pada Sediaan Patch Transdermal

Mekanisme Penghantaran Obat pada Sediaan Patch Transdermal
Prinsip dasar dari pengantaran sediaan patch transdermal adalah
dengan cara difusi zat aktif menembus dermis kemudian masuk ke
sirkulasi sistemik. Pertama-tama obat berdifusi keluar dari matriks atau
melalui rate-controlling membrane ke stratum korneum. Kemudian, obat
diabsorpsi oleh stratum korneum dan berpenetrasi melalui epidermis
viable. Selanjutnya, di lapisan dermis tejadi proses uptake obat oleh sarafsaraf yang terdapat pada pembuluh darah. Kemudian, obat dihantarkan
melalui sirkulasi sistemik dan akan memberikan efek terapi sesuai dengan
zat aktif yang bersangkutan.
Gambar Skema Penghantaran Obat pada Sediaan Patch Transdermal
(Sachan & Bajpai, 2013)
1
Contoh Sediaan Patch Transdermal yang Telah Beredar di Pasaran
Tabel 2.1 Contoh Sediaan Patch Transdermal yang Telah Beredar di Pasaran
(Allen, Popovich, & Ansel, 2011)
Zat Berkhasiat
Klonidin
Estradiol
Merk Dagang
Catapres-TTS
Estraderm
Vivelle
Climara
Produsen
Boehringer
Desain
Patch dengan 4 lapisan:
Ingelheim
Novartis
a. Backing layer berupa film poliester terpigmentasi
b. Reservoir yang terdiri dari minyak mineral, poliisobutilen, koloidal silikon dioksida
c. Membran polipropilen mikropori untuk mengatur laju penghantaran obat
d. Bahan adhesif
Patch dengan 4 lapisan:
Novartis
a. Film poliester transparan
b.Reservoir yang terdiri dari estradiol dan gel alkohol dalam HPC
c. Membran etilen-vinil asetat kopolimer
d.Formulasi bahan adhesif yang terbuat dari minyak mineral (light) dan poliisobutilen.
Patch dengan 3 lapisan:
Berlex
a. Film etilen vinil alkohol kopolimer transluscent
b. Estradiol dalam matrik adhesif poliisobutilen, etilen-vinil asetat
c. Release liner dari poliester, dibuang ketika akan digunakan
Patch dengan 3 lapisan:
a. Film polietilen transluscent
b. Matriks adhesif akrilat yang mengandung estradiol
c. Protective liner dari silikon atau film poliester yang disalut fluoropolimer, dibuang
Fentanil
Duragesic
OrhoMcNeilJanssen
Nikotin
Habitrol
Basel Pharm
ketika akan digunakan
Patch dengan 4 lapisan:
a. Backing layer terbuat dari film poliester
b. Reservoir dari fentanil, gel alkohol dalam HPC
c. Rate-controlling membrane dari etilen-vinil asetat kopolimer
d. Fentanil yang mengandung adhesif berupa silikon
Patch multilayer yang berbentuk bulat:
a. Backing film teraluminasi
b. Adhesif PSA
c. Larutan asam metakrilat kopolimer dari nikotin yang terdispersi dalam suatu pad dari
Nicoderm
CQ
Nicotrol
Glaxo Smith
bahan nonwoven viscose
d. Adhesif berupa akrilat
e. Protective release liner teraluminasi, dibuang ketika patch akan digunakan
Patch multilayer yang berbentuk segiempat:
Kline
a. Backing layer bersifat oklusif, terdiri dari polietilen, aluminium, poliester, etilen-vinil
McNeil
asetat kopolimer
b. Reservoir berupa nikotin dalam matriks etilen-vinil asetat kopolimer
c. Rate-controlling membrane berupa polietilen
d. Adhesif poliisobutilen
e. Protective liner, dibuang ketika patch akan digunakan
Patch multilayer berbentuk segiempat:
Consumer
Wyeth
a. Backing layer dari film poliester terlaminasi
b. Rate-controlling adhesive, nonwoven material, nikotin
c. Disposable liner, dibuang ketika patch akan digunakan
Patch multilayer yang berbentuk bulat:
Schwarz
a. Beige foam tape, adhesif akrilat
b. Backing foil, gelatin, low density polysthylene coating
c. Nikotin dalam matriks gel
d. Protective foil
e. Release liner, dibuang ketika patch akan digunakan
Patch dengan 3 lapisan:
Products
Prostep
Nitrogliserin
Deponit
a. Foil penutup
2
b. Matriks nitrogliserin dengan adhesif poliisobutilen, plasticizier, membran pengontrol
Nitro-Dur
Key
penghantaran obat
c. Foil pelindung, dibuang ketika akan digunakan
Nitrogliserin dalam matriks seperti gel yang terbuat dari gliserin, laktosa, polivinil
Transderm-
Summit
alkohol, PVP, natrium sitrat dalam poliester, foil, polietilen
Patch dengan 4 lapisan:
Nitro
Skopolamin
Transderm-
a. Backing layer terbuat dari plastik teraluminasi
b. Reservoir yang terbuat dari nitrogliserin yang teradsorpsi dalam laktosa, koloid
Baxter
silikon dioksida, cairan silikon
c. Membran etilen-vinil asetat kopolimer
d. Adhesif berupa silikon
Patch dengan 4 lapisan:
Alza
a. Backing layer terbuat dari film poliester teraluminasi
b. Reservoir terbuat dari skopolamin, minyak mineral, poliisobutilen
c. Membran polipropilen mikropori
d. Bahan adhesif berupa poliisobutilen, minyak mineral, dan skopolaminn
Patch dengan 3 lapisan:
Androderm
a. Backing layer terbuat dari PET
b. Lapisan film matriks dari testosteron dan kopolimer etilen-vinil asetat
c. Lapisan adhesif dari poliisobutilen, koloid silikon dioksida
Patch dengan 5 lapisan:
Scop
Testosteron
Testoderm
Androderm
a. Backing film terbuat dari etilen-vinil asetat kopolimer, dan poliester terlaminasi
b. Reservoir terdiri dari terstosteron, alkohol, gliserin, gliseril monooleat, gel metil laurat
dalam asam akrilat kopolimer
c. Membran polietilen mikropori
d. Adhesif akrilat
e. Adhesif poliester terlaminasi
3
Penggunaan Vesikel pada Sistem Penghantaran Transdermal
Sistem penghantaran transdermal juga memiliki kekurangan atau hambatan dalam hal
penetrasinya ke dalam lapisan kulit. Kulit yang berfungsi sebagai barier alami tubuh memiliki
struktur yang cukup rapat dan terdiri dari berbagai lapisan sehingga kulit memiliki laju
permeasi yang cukup lambat.
Untuk mengatasi masalah kecepatan hambatan permeasi yang ditemukan pada sistem
penghantaran transdermal, saat ini banyak digunakan vesikel untuk meningkatkan permeasi
dan penetrasi zat aktif menembus lapisan kulit. Vesikel merupakan partikel koloid yang terdiri
dari lapisan luar lipid bilayer (hidrofobik) dan bagian dalamnya merupakan air (hidrofilik).
Penggunaan vesikel pada sistem penghantaran transdermal ditujukan untuk:
1. Bertindak sebagai pembawa untuk menghantarkan zat aktif yang terperangkap di
dalamnya menembus lapisan kulit. Vesikel ini dapat menghantarkan zat aktif dengan
berat molekul yang besar untuk dapat menembus kulit.
2. Bertindak sebagai peningkat penetrasi dari senyawa hidrofobik ke stratum korneum.
Vesikel ini dapat ‘mengacaukan’ susunan lipid di stratum korneum sehingga dapat
meningkatakan kecepatan zat aktif untuk menembus lapisan kulit.
3. Bertindak sebagai depot untuk obat-obat sustained release atau untuk obat-obat yang
memang ditujukan untuk pengobatan pada kulit.
4. Bertindak sebagai barier membran yang dapat mengontrol kecepatan pelepasan zat
aktif.
Terdapat beberapa vesikel yang biasa digunakan dalam sistem penghantaran
transdermal, diantaranya:
Liposom
Liposom merupakan suatu sistem penghantaran obat yang berbentuk vesikel
tertutup, sferis, dan akan terbentuk secara spontan apabila fosfolipid di dispersikan di
air. Liposom terdiri dari lapisan lipid bilayer pada bagian luar dan pada bagian
tengahnya terdapat kompartemen hidrofilik. Lapisan lipid bilayer ini merupakan
fosfolipid
yang
ethanolamine,
terdiri
dari
phosphatidyl–choline
phosphatidyl–glycerol,
(lecithin),
phosphatidyl–serine,
dan
phosphatidyl–
phosphotidyl–
ionositol.
Liposom dapat menyelubungi obat yang bersifat hidrofil dan kemudian dapat
meningkatkan kemampuan absorpsi obat melalui membran sel, karena fosfolipid yang
berada pada lapisan luar liposom lebih mudah berinteraksi dengan struktur
ekstraseluler antar sel pada stratum korneum dan dapat mengubah permeabilitas
stratum korneum.
4
Penghantaran obat dengan liposom dapat dijelaskan melalui beberapa
mekanisme, yaitu:
• Mekanisme obat sebagai zat aktif yang bebas
Pada kondisi ini, obat akan masuk menembus kulit setelah obat keluar dari liposom
• Mekanisme peregangan struktur lapisan subkutan kulit
Lapisan lemak yang ada pada liposom akan berpenetrasi masuk ke dalam lapisan
subkutan secara mendalam dan akan bergabung dengan lipid yang ada pada kulit
dan dapat menyebabkan peregangan struktur lapisan kulit sehingga zat aktif dapat
masuk dengan mudah menembus kulit
• Adsorpsi dan fusi dengan stratum korneum
Liposom akan di adsorbsi oleh permukaan startum korneum yang kemudian diikuti
dengan perpindahan zat aktif dari liposom menuju kulit. Liposom juga dapat
berfusi dengan matriks lipid dari stratum korneum dan meningkatkan partisi zat
aktif menuju kulit.
Gambar 2.16 Mekanisme Penghantaran Liposom. (A) Zat aktif bebas, (B) Mekanisme sebagai
penetration enhancer, (C) Mekanisme fusi dengan stratum korneum
(El Maghraby, G. M. 2008)
2.4.1 Transfersom
Transfersom merupakan pengembangan dari liposom dimana vesikel ini bersifat elastik
sehingga dapat mengalami deformasi dan dapat meningkatkan absorbsi zat aktif.
Transfersom tersusun atas lapisan campuran fosofolipid dan surfaktan yang hidrofilik
yang memiliki kemampuan deformasi yang tinggi. Pengembangan transfersom
dilakukan karena liposom konvensional tidak dapat menembus kulit hingga bagian
5
yang lebih dalam karena adanya keterbatasan elastisitas atau karena ukuran
molekulnya yang masih terlalu besar.
Gambar 2.17 (a) Liposom, (b) Transfersom
(Loan Honeywell-Nguyen, P.2005)
Agregat pembawa terdiri dari setidaknya satu amphiphat (seperti fosfatidilkolin), yang
dalam pelarut air mampu merakit diri ke dalam lipid bilayer yang menutup ke dalam vesikel
lipid sederhana. Dengan penambahan setidaknya satu komponen penghalus bilayer (seperti
surfaktan biokompatibel atau obat ampifilik) fleksibilitas dan permeabilitas bilayer lipid akan
meningkat. Transfersom yang dihasilkan dioptimalkan untuk fleksibilitas dan permeabilitas,
sehingga bentuknya dapat beradaptasi dengan kondisi sekitar dengan mudah dan cepat dengan
cara menyesuaikan konsentrasi dari masing-masing komponen bilayer. Karena penyusun
dasarnya mirip dengan liposom, Transfersom berbeda dari vesikel konvensional terutama oleh
“kehalusannya" dan lebih deformable.
Mekanisme penghantaran dari transfersom ini dijelaskan dengan adanya gradien hidrasi
pada transdermal yang menimbulkan suatu tekanan yang cukup kuat untuk menyebabkan
deformasi dari vesikel ini (transfersom) yang kemudian akan dapat masuk ke dalam stratum
korneum dan epidermis. Hal ini dapat terjadi karena adanya hidrofilisitas dari fosofolipid
pembentuknya yang cenderung menghindari tempat yang mengalami pengurangan jumlah air,
sehingga transfersom ini akan terus bergerak ‘mencari’ air dan masuk ke dalam lapisan kulit
yang cukup dalam.
6
Gambar 2.18 Mekanisme Penghantaran Transfersom
(Kumar, G.P. 2012)
Vesikel Transfersom disusun dengan cara yang sama seperti liposom, kecuali bahwa
tidak ada pemisahan obat vesikel-terkait dan obat bebas
yang diperlukan. Contohnya
termasuk sonicating, ekstrusi, low shear rates mixing (liposom multilamellar), atau high highshear homogenisation (unilamelar liposom) dari suspensi vesikel menta.
Dafpus
Allen, L. V., Popovich, N. G., & Ansel, H. C. (2011). Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms
and Drug Delivery Systems 9th Edition. Philadelpia: Lippincot Williams & Wilkins.
El Maghraby, G. M, Barry, B. W, and Williams, A. C. 2008. Liposomes and skin: From drug
delivery to model membranes European Journal of Pharmaceutical Sciences 203-22.
Kumar, Ritesh dan Anil Philip. 2007. Review Article ‘Modified Transdermal Technologies:
Breaking the Barries of Drug Permeation via the Skin’. Nigeria: Tropical Journal of
Pharmaceutical Research March, 2007; 6 (1): 633 - 644
Loan Honeywell-Nguyen, P., Joke A. Bouwstra. 2005. Vesicles as a Tool for Transdermal and
Dermal Delivery Journal of Drug Delivery and Nanotechnology. USA : Pfizer, Inc.
Sachan, R., & Bajpai, M. (2013). Transdermal Drug Delivery System: A Review.
International Journal of Research and Development in Pharmacy and Life Sciences,
Vol. 3, No. 1 , 748-765.
7