bab i pendahuluan

BAB I
PENDAHULUAN
1.1.
Latar Belakang dan Permasalahan
Kanker serviks atau kanker leher rahim hingga saat ini masih merupakan
salah satu penyebab utama kematian akibat kanker di kalangan perempuan di negaranegara berkembang termasuk Indonesia (Schorge, et al., 2008 dan Woodman, 2007).
Yayasan Kanker Indonesia memaparkan bahwa angka kematian akibat kanker serviks
adalah yang terbanyak di antara jenis kanker lain di kalangan perempuan. Diperkirakan 52 juta perempuan Indonesia berisiko terkena kanker serviks, sementara 36
persen perempuan dari seluruh penderita kanker adalah pasien kanker serviks. Ada
15.000 kasus baru per tahun dengan kematian 8.000 orang per tahun (Kompas, 2008).
Di Asia Tenggara angka kejadian kanker serviks menjadi nomor dua pada wanita setelah kanker payudara. Meskipun demikian dalam Globocan (2010) disebutkan bahwa
angka kematian akibat kanker serviks justru lebih tinggi dibandingkan angka kematian akibat kanker payudara.
Penelitian-penelitian sampai tahun 90-an menunjukkan bahwa kanker serviks
berhubungan kuat dengan Human Papillomavirus (HPV). Dalam Mougin (2001) dikatakan bahwa HPV resiko tinggi (seperti HPV 16 dan HPV 18) ditemukan pada lebih
dari 99% pasien kanker serviks. Penelitian lain yaitu dalam Ault (2006) menyebutkan
bahwa HPV resiko tinggi terkait dengan 99,7% persen kanker serviks. Keterkaitan
antara HPV dengan kanker serviks juga dibahas dalam IARC (2007). Bosch (1995,
2002) menyatakan bahwa HPV merupakan penyebab utama (necessary cause) kanker
serviks pada manusia. Lowy (1994) dan Motoyama (2004) juga memberikan kesimpulan yang sama. Dengan kata lain kanker serviks tidak akan berkembang tanpa
adanya persistensi DNA HPV.
Sebagaimana jenis kanker yang lain, kanker serviks terjadi ditandai dengan
adanya pertumbuhan sel-sel abnormal pada leher rahim. Perubahan sel normal men-
1
2
jadi sel kanker biasanya memerlukan waktu sampai bertahun-tahun. Mougin (2001)
menyatakan bahwa kanker serviks adalah salah satu jenis kanker yang paling dapat
dicegah (the most preventable cancer) dibandingkan yang lainnya. Hal ini karena
kanker serviks memiliki periode yang cukup lama antara saat sel terinfeksi hingga
menjadi sel kanker. Waktu yang diperlukan sejak serviks terinfeksi hingga menjadi
kanker adalah bertahun-tahun, bahkan mencapai 20 tahun. Dengan melakukan skrining (melalui Pap-smear maupun tes HPV) ketidaknormalan serviks dapat dideteksi
lebih dini. Dengan demikian terbuka peluang yang lebar untuk melakukan upayaupaya pencegahan agar tidak sampai kepada tahap keganasan.
Para peneliti di bidang medis telah membuat kategori-kategori bagi perkembangan sel abnormal tersebut yang dikenal dengan stadium kanker. Dua macam
pengkategorian stadium kanker serviks yang dikenal adalah metode Bethesda dan
metode FIGO (Koyama, 2007). Beberapa metode pengobatan kanker juga telah
dikembangkan. Perkembangan dari serviks normal hingga menjadi kanker serviks juga dikenal dengan Natural History of Cervical Cancer. Di sisi lain, secara matematis
perkembangan sel dari sel normal, kemudian terinfeksi virus HPV, hingga kemudian
menjadi sel kanker dapat dipandang sebagai suatu sistem dinamik. Dengan pemodelan tersebut akan dapat dipelajari dinamika perkembangan dari sel normal hingga
menjadi sel kanker dan diperkirakan seberapa cepat sel kanker tersebut menyebar.
Secara medis tentunya perkembangan kanker serviks tidak semata-mata dipengaruhi
oleh infeksi HPV saja. Namun karena lebih dari 90% pasien kanker serviks positif
terinfeksi HPV maka dalam pemodelan matematis faktor selain infeksi HPV untuk
sementara dapat diabaikan.
Hingga saat ini riset-riset pemodelan matematika terkait kanker serviks baru
sebatas pemodelan yang bersifat makro, yaitu meninjau penyebaran kanker serviks
antar individu. Kemudian penelitian tersebut dikaitkan dengan strategi pemberian
vaksin/imunisasi sebagai upaya preventif penyebaran kanker serviks. Belum ada
penelitian pemodelan kanker serviks dalam lingkup mikro, yaitu melihat perkembangan sel serviks dalam tubuh penderita, dari sel serviks normal hingga akhirnya menjadi
3
sel kanker. Sementara itu penelitian mengenai hal tersebut akan sangat berguna bagi
dunia medis sebagai pertimbangan dalam memberikan terapi yang tepat bagi penderita kanker serviks sehingga angka kematian akibat kanker serviks dapat ditekan.
Dalam disertasi ini penelitian difokuskan pada pemodelan makroseluler, yaitu
pembentukan model perkembangan sel-sel pada jaringan serviks dari sel sehat hingga menjadi sel kanker dengan memperhatikan fakta-fakta medis. Selanjutnya dilakukan analisis terhadap model yang sudah dibentuk, meliputi basic reproductive
number, eksistensi titik ekuilibrium serta kestabilannya. Beberapa fenomena menarik
muncul terkait dengan domain parameter b dan ✓ yang mempengaruhi eksistensi titik
ekuilibrium. Parameter b terkait dengan laju proliferasi dan apoptosis sel pre-kanker,
sedangkan parameter ✓ terkait dengan laju maksimum progresi dari fase pre-kanker
menjadi fase kanker. Selain itu apabila dipenuhi suatu kondisi tertentu muncul dua
macam titik ekuilibrium yaitu titik ekuilibrium stabil dan titik ekuilibrium tak stabil. Parameter-parameter tersebut dalam simulasi numerik menunjukkan peran yang
penting bagi perkembangan sel kanker dan dijadikan rekomendasi sebagai kombinasi
treatment. Dalam kasus ini titik ekuilibrium stabil dapat diasumsikan sebagai kondisi
clearance (sembuh total) atau setidaknya kondisi survive (mengidap kanker namun
mampu bertahan hidup). Titik ekuilibrium tak stabil dapat dianalogikan dengan batas
kondisi yang mengarah pada metastasis jauh atau berpindahnya sel kanker ke jaringan
di luar serviks.
1.2.
Tujuan dan Manfaat Penelitian
Penelitian ini memiliki beberapa tujuan, sebagai berikut:
1. Membentuk model matematika perkembangan kanker serviks di tingkat makroseluler
(jaringan) berdasarkan proses natural history of cervical cancer, mulai dari sel
sehat, terinfeksi, pre-kanker, hingga menjadi kanker invasif.
2. Mengidentifikasi parameter pada saat terjadinya progresi, regresi, invasi dan
faktor-faktor yang mempengaruhinya.
4
3. Menemukan parameter yang paling berpengaruh terhadap progresi sel kanker
serviks.
4. Mensimulasikan hasil yang telah diperoleh secara analitis sebagai validasi model. Selain itu juga disimulasikan kondisi dengan menurunkan nilai parameter
yang paling berpengaruh sebagai ilustrasi treatment terhadap pasien pada tahap
pre-kanker.
Hasil penelitian ini diharapkan dapat memberikan manfaat baik dalam bidang
matematika maupun dalam dunia medis, yaitu:
1. Melengkapi hasil penelitian kanker serviks yang telah dilakukan para peneliti
di bidang medis. Penelitian dalam bidang medis menyimpulkan bahwa kanker
serviks termasuk dalam kategori preventable cancer atau jenis kanker yang dapat dicegah karena perkembangannya yang membutuhkan waktu lama. Melalui
penelitian ini akan dapat dilihat tinjauannya dari segi matematis.
2. Untuk melihat faktor-faktor apa yang perlu dikendalikan agar perkembangan
sel kanker dapat ditekan. Dengan melakukan analisa terhadap dinamika perkembangan sel kanker serviks diharapkan dapat dilihat kondisi-kondisi yang mempengaruhi perkembangan sel kanker serviks dan kemungkinan pengendaliannya.
3. Untuk melihat secara teoritis seberapa efektif terapi yang dilakukan, pada penderita kanker serviks. Penelitian medis membuktikan bahwa kanker berkaitan erat dengan imunitas tubuh seseorang. Meskipun terinfeksi virus HPV
yang merupakan necessary cause kanker serviks, namun dengan ketahanan
tubuh yang bagus tidak akan berkembang menjadi kanker serviks. Dengan
demikian immunotherapy atau terapi yang meningkatkan sistem imun tubuh,
secara medis dapat dipandang sebagai terapi yang tepat bagi penderita kanker.
4. Memberikan manfaat secara signifikan terhadap dunia kesehatan dengan memberikan rekomendasi pada bidang medis strategi yang dapat digunakan untuk
mengurangi tingkat kematian akibat kanker serviks.
5
5. Memberikan kontribusi dalam pengembangan matematika terapan, khususnya
matematika biologi dan penerapan persamaan diferensial.
1.3.
Tinjauan Pustaka
Beberapa penelitian telah membahas pemodelan matematika terkait dengan
kanker serviks dan HPV. Kim et al.(2008) membuat review terhadap penelitian-penelitian tersebut dan memisahkan penelitian-penelitian pemodelan matematika terkait
pencegahan kanker serviks menjadi beberapa kategori. Dua diantaranya adalah kategori model statik dan kategori model dinamik. Pada model statik tidak dimodelkan
interaksi eksplisit antar individual. Beberapa penelitian yang dikategorikan dalam
model statik diantaranya adalah Kulasingam (2003), Sanders (2003), Goldie, et al.
(2004), Kohli (2007) dan Goldhaber-Fiebert, et al. (2008). Kulasingam menguji efek
ekonomis vaksin HPV pada program pemeriksaan kanker serviks. Sanders mengevaluasi efektifitas biaya vaksinasi HPV pada remaja putri relatif terhadap praktek yang
sudah ada. Goldie membahas keuntungan klinis dan efektifitas biaya memperkenalkan vaksin HPV 16/18 pada populasi yang sudah menjalani deteksi dini kanker
serviks. Kohli mengestimasi dampak jangka panjang vaksin prophylactic HPV 16/18
di Inggris. Goldhaber-Fiebert membahas model kalibrasi empiris untuk memperkirakan masa bertahan hidup serta perbandingan efektifitas biaya antara vaksin pada
remaja putri dan vaksin yang dikombinasikan dengan deteksi dini.
Pada model dinamik peluang seseorang terinfeksi HPV dipandang sebagai
fungsi dari tiga hal, yaitu kontak seksual antar individu, kemampuan transmisi HPV,
dan kecenderungan infeksi pada kelompok tertentu. Kelompok tertentu tersebut misalnya pada usia tertentu atau pada kelompok dengan perilaku tertentu (salah satunya pada kelompok perokok). Penelitian yang dikategorikan pada model dinamik
diantaranya adalah Taira, et al. (2004), Barnabas, et al. (2006) dan Elbasha (2007).
Taira mengembangkan model transmisi penyakit yang mengestimasi prevalensi HPV
dan laju infeksi pada populasi secara umum dengan mempertimbangkan kelompok
usia, aktifitas seksual dan jenis kelamin. Barnabas (2006) mengembangkan model
6
trasmisi infeksi HPV 16 dan progresi ke kanker serviks. Model ini digunakan untuk
mengestimasi peluang transmisi virus, selanjutnya untuk melihat pengaruh perubahan
perilaku seksual dan kebiasaan merokok pada kelompok usia yang paling banyak
terjangkiti kanker serviks. Di sini dilihat pula pengaruh vaksin HPV 16. Elbasha
(2007) membahas potensi dampak pemberian vaksin quadrivalent HPV pada populasi di Amerika Serikat. Dibahas pula efektifitas biaya pemberian vaksin tersebut
pada program kesehatan standar di Amerika Serikat.
Elbasha (2008) membentuk model deterministik untuk melihat dampak potensial pemberian vaksin HPV dengan menggunakan model kompartemen S-I-R, yaitu
dengan membagi populasi menjadi sub populasi rentan atau susceptible (S), terinfeksi
atau infected (I) dan kebal atau remove (R). Pada penelitian ini Elbasha menggunakan
populasi perempuan maupun laki-laki. Penelitian terbaru adalah yang dilakukan Majed (2010) yang mengembangkan model deterministik antar individu dengan menggunakan model kompartemen S-I-S, yaitu dengan membagi populasi menjadi sub
populasi rentan atau susceptible (S), terinfeksi atau infected (I) dan kembali rentan
atau susceptible (S). Majed (2010) membahas pula pengaruh vaksin dengan menggunakan model tersebut.
Di sisi lain beberapa riset mengenai pemodelan pada tingkat sel (model mikro)
telah dilakukan oleh Elisabeth Pecou terkait dengan mekanisme yang terjadi di dalam
sel. Pecou (2005) membahas pemodelan dinamika jaringan biokimia dalam sel termasuk metabolisme sel dan interaksi genetik. Pada makalah yang lain Pecou (2006)
memodelkan metabolisme cooper pada bakteri Enterococcus Hirae. Jauh sebelumnya yaitu pada tahun 1963 Goodwin telah merintis pemodelan mikro dalam bukunya. Dalam buku tersebut dibahas pemodelan mekanisme dasar yang terjadi dalam
sel yang kemudian dikenal dengan model Goodwin. Model ini mempertimbangkan
molekul-molekul dalam sel serta interaksi antar molekul tersebut.
Terkait dengan virus dynamic, Nowak (1996,2000) telah memberikan model
mendasar terkait dinamika virus dan sel. Namun pada model tersebut digunakan
asumsi bahwa sel yang telah terinfeksi tidak dapat membelah diri atau menghasilkan
7
sel baru. Virus akan bereplikasi dalam sel terinfeksi hingga sel itu penuh oleh virus
dan akhirnya memecah menghasilkan virus bebas yang baru. Fakta medis pada sel
kanker sel tersebut tetap dapat membelah diri bahkan memiliki kemampuan untuk
menghindari apoptosis atau kematian alami sel.
Dalam Preziosi (2003), riset pemodelan kanker dibagi menjadi 3 sudut pandang, yaitu level sub seluler (skala mikroskopik), level seluler (skala mesoscopik) dan
level jaringan (skala makroskopik). Pada skala mikroskopik dibahas fenomena yang
muncul pada level sub seluler dan aktifitas di dalam dan di permukaan sel, misalnya
sintesis DNA, ekspresi gen dan regulasi aktifitas seluler. Pada skala mesoskopik
mengacu pada aktifitas utama populasi sel, misalnya interaksi antara sel tumor/kanker
dengan jenis sel lain. Pada skala makroskopik dibahas fenomena yang khas dalam
rangkaian kesatuan sistem, misalnya migrasi sel, interaksi dengan jaringan eksternal
dan difusi metastasis.
Pemodelan mikro yang lain dikerjakan oleh Baltazar D Aguda, lihat Aguda
(2008). Dalam makalahnya pada tahun 2008 Aguda memodelkan regulasi mikroRNA
pada jaringan kanker. Pada model ini Aguda memandang interaksi beberapa protein
dalam sel terkait pertumbuhan sel tumor.
Terkait dengan pemodelan immunotherapy pada kanker, Kirschner dan Panetta (1998) memodelkan interaksi antara sel efektor imun, sel tumor dan interlukin-2.
Model ini didasari riset medis bahwa interlukin-2 mampu mendorong sistem imun
untuk melawan sel tumor. Sementara itu Nani dan Freedman (2000) memodelkan
interaksi antara sel normal/non kanker, sel kanker, limfosit dan limfokin. Peneliti
lain yaitu Castiglione dan Piccoli (2007) memodelkan immunotherapy sel dendritik
dengan menggambarkan interaksi antara sistem kekebalan dengan kanker, kemudian
mengaplikasikan teori optimal kontrol untuk mengoptimalkan dendritic cell vaccine
(DCV) sebagai agen terapi.
Dari berbagai penelitian tersebut belum satu pun penelitian pemodelan kanker
serviks yang membahas pada tingkat jaringan maupun sel. Model-model yang sudah ada menggunakan pendekatan interaksi antar individu, bukan antar sel. Model
8
mikro yang dikerjakan Aguda (2008) membahas kanker secara umum dan interaksi
yang dibahas adalah antar molekul dalam sel, bukan interaksi antar sel. Pemodelan
immunotherapy yang sudah ada baru pada kanker secara umum, tidak spesifik pada
kanker serviks. Sementara itu kanker yang berbeda memiliki perilaku immunoediting (perubahan imunitas) yang berbeda. Basic virus infection model yang digunakan
Nowak pada model Hepatitis B juga kurang sesuai dengan realita bahwa proliferasi
sel memegang peranan yang penting pada perkembangan kanker. Dari beberapa literatur di atas pemodelan matematik tentang kanker serviks yang telah dilakukan baru
sebatas pada kajian di tingkat individu, sedangkan kajian secara makroseluler belum
dilakukan. Dengan demikian model makroseluler pada kanker serviks merupakan
suatu penelitian yang baru dan layak untuk dikembangkan lebih lanjut mengingat
banyaknya penderita kanker serviks terutama di negara berkembang. Pada disertasi
ini, akan diperkenalkan suatu model matematika di level makroselular beserta analisisnya. Road map penelitian diilustrasikan dalam Gambar 1.1.
1.4.
Metodologi Penelitian
Pada tahap awal dilakukan kajian pustaka terhadap beberapa konsep dasar
yang dibutuhkan. Hal ini meliputi literatur dalam bidang biologi, kedokteran dan
matematika. Kajian dalam bidang biologi diperlukan terkait dengan perilaku sel secara umum dan perilaku virus HPV secara khusus. Hal ini diperlukan mengingat yang
akan dimodelkan adalah sel serviks dan virus HPV. Oleh karena itu pengetahuan yang
mendalam mengenai hal tersebut sangat diperlukan.
Kajian dalam bidang kedokteran diperlukan untuk melihat sudut pandang medis terkait kanker serviks serta kondisi riil yang terjadi pada pasien kanker serviks.
Hal ini sangat penting terutama sebagai validasi model, yaitu untuk melihat kesuaian
antara model yang dibentuk dengan kondisi yang terjadi secara medis. Kajian dalam
bidang matematika menyangkut berbagai bidang yang terkait dengan pembentukan
model, terutama terkait dengan bidang analisis dan bidang penerapan matematika biologi. Pemodelan terhadap beberapa perkembangan penyakit yang pernah dilakukan
Gambar 1.1: Roadmap Penelitian
9
10
oleh para peneliti sebelumnya akan sangat berarti bagi pembentukan model kanker
serviks ini.
Dari hasil kajian pustaka akan dibangun asumsi-asumsi yang sesuai dengan
fakta medis yang ada sehingga dapat dibentuk model matematika yang realistis dan
dapat diselesaikan. Pada riset ini alat yang digunakan adalah sistem persamaan diferensial. Beberapa literatur mengenai sistem persamaan diferensial diantaranya adalah
Velhust (1990), Perko (1991) dan Wiggins (2003). Dari model yang dibentuk akan dianalisis untuk melihat dinamika sistem tersebut. Mencari eksistensi titik ekuilibrium
dan basic reproductive number merupakan langkah berikutnya. Analisis kestabilan
titik ekuilibrium sangat penting bagi interpretasi medis terhadap hasil matematis yang
telah diperoleh. Dengan demikian diharapkan dapat diketahui parameter-parameter
yang paling berpengaruh bagi perkembangan sel kanker. Selain itu diharapkan juga
dapat dilihat pengaruh diberikannya treatment pada pasien.
Berikutnya dilakukan simulasi untuk melihat perilaku model yang terbentuk dengan menggunakan metode numerik. Hasil dari simulasi tersebut akan dijadikan pendukung bagi analisis hasil penelitian dan validasi model. Dari analisis
dan simulasi diharapkan mampu diambil kesimpulan yang lebih jauh lagi dapat dijadikan rekomendasi kepada dunia medis untuk treatment yang lebih efektif kepada
pasien kanker serviks sehingga dapat menurunkan tingkat kematian akibat kanker
serviks. Validasi secara keseluruhan terhadap hasil penelitian ini akan dilakukan dengan melakukan perbandingan dengan hasil-hasil riset medis yang telah ada.
1.5.
Sistematika Penulisan
Pada penulisan skripsi ini, penulis menggunakan sistematika sebagai berikut.
BAB I
PENDAHULUAN
Pada bab ini dibahas mengenai latar belakang permasalahan yang diteliti, tujuan
penelitan, tinjauan pustaka, metodologi penelitian serta sistematika penulisan.
BAB II
DASAR TEORI
11
Bab ini berisi beberapa landasan teori yang dipergunakan dalam penelitian ini.
BAB III MODEL MATEMATIKA INFEKSI HPV PADA KANKER SERVIKS
Bab III menjelaskan asumsi-asumsi yang diambil pada pembentukan model, pembentukan model matematika, non-dimensionalisasi dan analisis kestabilan. Disertakan
pula simulasi numerik sebagai ilustrasi perilaku solusi model yang telah dibentuk.
BAB IV KANKER INVASIF DAN KONDISI METASTASIS
Selanjutnya dalam bab IV akan dibahas titik ekuilibrium tak stabil yang secara medis
berkaitan dengan kondisi kanker invasif dan kondisi metastasis.
BAB V
PENUTUP
Sebagai bab terakhir, bab ini berisi kesimpulan yang diambil dari seluruh rangkaian
penelitian dan saran untuk penelitian berikutnya.