focusing in angiotensin ii as cardiovascular risk

METABOLIC AND HEMODYNAMIC
INTERACTION
FOCUSING IN ANGIOTENSIN II AS CARDIOVASCULAR RISK
DJANGGAN SARGOWO
FAKULTAS KEDOKTERAN
UNIVERSITAS BRAWIJAYA
MALANG
2006
1
METABOLIC AND HEMODYNAMIC INTERACTION
FOCUSING IN ANGIOTENSIN II AS CARDIOVASCULAR RISK
Djanggan Sargowo
Fakultas kedokteran Universitas Brawijaya, Malang
Ringkasan
Sistem renin angiotensin memainkan peranan penting pada kardiovaskuler.
Angiotensin II memediasi sebagian besar efek biologis yang terkait melalui aktivasi
reseptor angiotensin II tipe I (AT1). Aktivasi reseptor AT1 tidak hanya meningkatkan
tekanan darah, tetapi juga menyebabkan inisiasi disfungsi vaskuler secara dini dan
hipertrofi jantung. Hipertensi yang berlangsung lama, ditambah dengan faktor resiko, akan
mengarah pada penyakit jantung koroner dan infark miokard yang berhubungan dengan
tingginya angka kematian dan kecacatan. Stimulasi terhadap reseptor AT 1 tidak hanya
berperan pada atherosklerosis, melainkan juga berperan pada cardiac remodelling setelah
infark miokard. Sasaran utama penelitian ini adalah pasien hipertensi dan / atau infark
miokard yang beresiko menderita gagal jantung. Aktivasi reseptor AT 1 mengurangi
keutuhan miokardium, meningkatkan overload jantung dan retensi garam / air, serta
menurunkan fungsi ginjal serta metabolik. Hambatan pada sistem renin angiotensin oleh
penghambat ACE atau penghambat reseptor AT1 menurunkan tekanan darah dan
mempunyai efek menguntungkan pada lesi atherosklerotik dan kerusakan jantung karena
hipertensi. Selain ini, penghambat ACE dan penghambat reseptor AT1 mengurangi
cardiac remodelling, mengurangi gejala klinis, dan mengurangi angka kematian pada
gagal jantung. Penelitian-penelitian menunjukkan pentingnya antagonis reseptor AT1
dalam sistem kardiovaskuler.
Kata kunci : reseptor AT1, angiotensin, atherosklerosis, hipertensi, gagal jantung
2
Summary
The renin-angiotensin system plays a pivotal role in many cardiovascular
diseases. Angiotensin II mediates most of its relevant biological effects via angiotensin II
type-1 (AT1) receptor activation. AT1-receptor activation not only elevates blood pressure
but also leads to initiation of early vascular dysfunction and cardiac hypertrophy. Longlasting hypertension, together with additional risk factors, frequently results in coronary
artery disease and myocardial infarction associated with high morbidity and mortality.
Stimulation of AT1 receptors not only propagates underlying atherosclerosis, but is also
important in cardiac remodeling after myocardial infarction. Finally, patients with
hypertension and/or myocardial infarction are at risk of developing heart failure, the
ultimate endpoint of the cardiovascular continuum. AT 1-receptor activation increases loss
of intact myocardium, enhances cardiac afterload and water/salt retention, and has a
detrimental influence on renal and metabolic function. Inhibition of the renin-angiotensin
system by ACE inhibitors or AT1-receptor blockers lowers blood pressure and has a
significant beneficial impact on atherosclerotic lesions and hypertensive cardiac damage.
In addition, it diminishes cardiac remodeling after myocardial infarction and ameliorates
clinical symptoms and reduces mortality in heart failure. These findings underline the
potential importance of AT1-receptor antagonists as protective drugs in virtually all stages
of the cardiovascular continuum.
Keywords: AT1 receptor, angiotensin, atherosclerosis, hypertension, heart failure.
3
I. Angiotensin II dan reseptornya
Octapeptide angiotensin II (ang II), yang berasal dari angiotensin I,
mengatur tekanan darah, keseimbangan air dan garam, fungsi saraf, dan sistem
neurohumoral yang lain (Gambar 1). Penelitian awal yang terpusat pada peranan
ang II dalam patogenesis hipertensi menunjukkan peranan ang II dalam
patogenesis atherosklerosis, vascular and myocardial remodelling, dan gagal
jantung kongestif. Efek ang II diatur oleh 2 reseptor, yaitu reseptor ang II tipe I
(AT1) dan reseptor ang II tipe 2 (AT2). Reseptor AT2 terutama didapatkan pada
otak dan kelenjar adrenal. Reseptor AT2 menyebabkan vasodilatasi dan
menghambat pertumbuhan otot polos vaskuler. Efek ang II berhubungan dengan
aktivasi reseptor AT1. Reseptor AT1 berhubungan dengan seven membrane domain
superfamily of G-protein coupled receptors dan ditunjukkan pada sel otot polos
vaskuler, jantung, paru, otak, hepar, ginjal, kelenjar adrenal, dan organ lain.
Reseptor AT1 berpasangan dengan bermacam-macam intracellular signaling
molecules, termasuk phospholipase A2, C dan D, adeny1ate cyclase, voltage
dependent Ca 2+ channels, dan kinase yang termasuk dalam phosphorylation
cascades. Tergantung pada tipe sel dan organ, stimulasi jalur transduksi sinyal
mengawali kontraksi sel, hipertrofi, proliferasi, dan / atau apoptosis (Gambar 1).
Efek penting dari aktivasi reseptor AT1 dalam sistem kardiovaskuler adalah
produksi reactive oxygen species (ROS). Produksi ROS, berlawanan dengan
sistem antioksidan, berperan penting dalam kondisi seperti kerusakan jantung
karena rokok, hiperkolesterolemia, diabetes, hipertensi, dan gagal jantung. Akibat
dari tekanan oksidatif meliputi hambatan nitric oxide (NO), modifikasi oksidatif
DNA dan protein, oksidasi lemak, dan aktivasi gen yang sensitif terhadap redox,
misalnya molekul adhesi dan kemotaksis, pro-inflamatory cytokines, dan matrix
metalloproteinases (MMP s), yang memainkan peranan penting pada progresi
atherosklerosis. Produksi ROS yang dirangsang oleh reseptor AT1 pada dinding
vaskuler berhubungan dengan aktivasi superoxide radical producing NAD(P)H
oxidase pada sel vaskuler. Aktivasi reseptor AT1 menimbulkan berbagai macam
4
efek biologis yaitu peningkatan tekanan darah seiring dengan disfungsi vaskuler
dan miokardium.
Gambar 1. Sistem renin angiotensin (RAS = Renin Angiotensin -System). Ang II, efektor
utama dalam RAS, mengaktivasi reseptor AT1. ACE : angiotensin converting
enzime; reseptor AT2 : reseptor angiotensin tipe II; reseptor B1 : reseptor
bradikinin tipe 1: reseptor B2 : reseptor, bradikinin tipe 2; NO : nitric
oxide.(Wassmann, S., Eur.Heart.J.,2004)
II. Reseptor AT1 dan hipertensi
Aktivasi reseptor AT1 menyebabkan vasokonstriksi, retensi air dan garam,
aktivasi neurohumoral, dan peningkatan produksi ROS. Hal ini menyebabkan
peningkatan tekanan darah. Penelitian pada hewan menunjukkan bahwa aktivasi
reseptor AT1 melalui peningkatan produksi renin, ekspresi angiotensinogen, atau
pengaturan ang II, atau overexpression reseptor AT, akan meningkatkan tekanan
darah yang berhubungan dengan komplikasi organ. Pada manusia, terdapat
kontroversi apakah gen polimorfisme dalam ACE, renin, atau reseptor AT1, yang
mungkin dapat meningkatkan aktivasi reseptor AT1, berperan dalam hipertensi
atau penyakit kardiovaskuler. Hubungan antara perubahan gen dengan
peningkatan tekanan darah belum jelas karena hipertensi merupakan suatu
5
penyakit yang disebabkan berbagai macam faktor endogen dan eksogen.
Hipertensi sekunder seringkali disebabkan aktivasi sistem renin angiotensin (renin
angiotensin system = RAS). Misalnya, penyakit ginjal dan stenosis vaskuler ginjal
akan diawali oleh peningkatan produksi renin, diikuti oleh peningkatan aktivasi
reseptor AT1 karena adanya peningkatan ang I.I dalam sirkulasi.
Pasien hipertensi dengan tanda-tanda peningkatan RAS mempunyai resiko
tinggi terkena penyakit kardiovaskuler. RAS dan reseptor AT1 berhubungan
dengan onset dan progresivitas hipertensi, walaupun peranan RAS sebagai etiologi
dari hipertensi primer masih belum jelas. Bukti lain yang menunjukkan hubungan
reseptor AT dengan hipertensi adalah adanya penurunan tekanan darah dengan
menggunakan penghambat ACE dan penghambat reseptor AT1 (AT1 receptor
blockers = ARBs). Penelitian terbaru juga menunjukkan bahwa ARB mempunyai
tingkat keefektifan dalam penurunan tekanan darah bila dibandingkan dengan obat
lainnya.
III. Reseptor AT1 dan hipertrofi jantung
Pasien hipertensi seringkali mengalami hipertrofi jantung. Hipertrofi
ventrikel kiri merupakan respon miokardium terhadap rangsangan biomekanik dan
hormonal. Hipertrofi miokardial merupakan proses adaptasi terhadap peningkatan
kebutuhan tubuh. Hipertrofi jantung juga disebabkan aktivasi neurohumoral yang
didapatkan pada hipertensi, infark miokard, atau gagal jantung. Growth factor,
sitokin, dan hormon merangsang pertumbuhan kardiomiosit dan fibroblas yang
akan merangsang terbentuknya matriks ekstraseluler. RAS berperan penting dalam
hipertrofi jantung. Hipertrofi jantung dirangsang melalui signal transduction
pathways yang meliputi kalsium, MAP kinases, nuclear factor kB (NFkB) dan
lain-lain. Aktivasi reseptor AT1 menimbulkan hipertrofi miosit jantung dan
menyebabkan fibrosis jantung melalui produksi kolagen dan pertumbuhan
fibroblas. Hipertrofi ventrikel kiri merupakan faktor resiko timbulnya penyakit
kardiovaskuler pada pasien hipertensi. Hipertrofi jantung menyebabkan disfungsi
6
sistolik dan diastolik. Obat yang mempengaruhi RAS terbukti efektif dalam
penanganan hipertrofi ventrikel kiri. Penelitian terbaru menunjukkan bahwa ARBs
merupakan obat yang paling efektif.
IV. Reseptor AT1 dan atherosklerosis
Banyak
penelitian
menyebutkan
bahwa
aktivasi
reseptor
AT1
menyebabkan vascular superoxide radical release in vitro and in v'ivo, stres
oksidatif, dan disfungsi endotel. Penghambatan terhadap aktivasi reseptor AT1
oleh ARBs atau penghambat ACE dapat memperbaiki fungsi endotel. Kehilangan
NO dan peningkatan produksi ROS menimbulkan atherosklerosis dalam berbagai
stadium. Hiperkolesterolemia berhubungan dengan overexpression reseptor AT1.
Penelitian pada hewan menunjukkan bahwa abnormalitas vaskuler dapat diatasi
oleh penghambat reseptor AT. Lesi atherosklerotik juga dapat diatasi dengan
menggunakan penghambat reseptor AT. Penelitian ini mendukung konsep bahwa
hiperkolesterolemia meningkatkan ekspresi reseptor AT1, dan menyebabkan
atherosklerosis. Penelitian ini telah disesuaikan dengan manusia, dan menunjukkan
pula hubungan molekuler antara hiperlipidemia dengan hipertensi.
Stadium dini atherosklerosis berhubungan dengan adanya adhesi antara
monosit dengan endothelium. Hal ini meliputi pula ekspresi redox sensitive
chemotaxis dan molekul adhesi, seperti monocyte chemoattractant protein-1
(MCP-1.), vasicular cell adhesion molecule-1 (VCAM-l), dan intercellular
adhesiion molecule-1 (ICAM-l). Terbentuknya ang II dirangsang oleh ROS dan
penekanan NO. Ekspresi monocyte CD11b ditimbulkan oleh ang II. Aktivasi
reseptor AT juga menyebabkan ketidakseimbangan t-cell subtype dengan
meningkatkan Thl cell fraction. Stadium lain dari atherosklerosis adalah
pembentukan fatty streak yang ditandai adanya peningkatan LDL, ekspresi oxLDL reseptor LOX-l dalam sel endotel, pengambilan ox-LDL oleh makrofag, dan
pembentukan foam cell. Proses ini disebabkan oleh aktivasi reseptor AT.
Pembentukan plak atherosklerotik ditimbulkan oleh migrasi dan proliferasi sel otot
7
polos vaskuler. Ruptur plak merupakan akibat peningkatan deposisi lemak, reaksi
inflamasi, apoptosis, dan degradasi matriks. Aktivasi reseptor AT juga merangsang
produksi pro-inflamatory cytokine seperti interleukin 6. lnterleukin 6 dapat
meningkatkan ekspresi reseptor AT dan ROS. Apoptosis dari sel otot polos
vaskuler dirangsang oleh ang II dan dihambat oleh ARBs. Ang II meningkatkan
ekspresi dan aktivitas MMPs, yang menyebabkan degradasi matriks ektraseluler
pada plak.
Ang II berperan pada proses atherosklerotik melalui aktivasi reseptor AT1
(Gambar 2). Penghambatan terhadap aktivasi reseptor AT dapat menurunkan stres
oksidatif. Penghambatan terhadap RAS dapat menurunkan insiden penyakit
kardiovaskuler pada pasien atherosklerotik.
Gambar 2. Reseptor AT1. Aktivasi reseptor AT1 oleh ang II dan peningkatan ROS
(reactive oxygen species) berhubungan dengan berbagai macam kejadian
dalam sel, seperti penurunan bioavailabilitas NO, modifikasi DNA dan
protein, oksidasi lemak, peningkatan mitogenisitas dan apoptosis sel vaskuler,
peningkatan ekspresi dan aktivasi gen, seperti reseptor LOX- 1 (low density
lipoprotein - 1), molekul adhesi, faktor kemotaksis, proinflammatory
cytokines, regulator dari cycle cell progression, dan matrix metalloproteinase.
Aktivasi reseptor AT1 menyebabkan proses atherosklerotik. MCP-l :
monocyte chemoattractant protein-1: ICAM-l : intercelluler adhesion
molecule-1; VCAM-l : vascular adhesicn molecule-1: NFkB : nuclear factor
kB: sel otot polos vaskuler; EC : endothelial cells; IL-6 : interleukin-6: MMP
: matrix metalloproteinases. (Wassmann, S., Eur.Heart.J.,2004)
8
V. Reseptor AT1 dan infark miokard
Faktor
resiko
seperti
hipertensi
dan
hiperkolesterolemia
dapat
menimbulkan atherosklerosis dan mempengaruhi organ-organ seperti otak,
jantung, atau ginjal. Pada jantung, atherosklerosis menyebabkan sumbatan arteri
koronaria, yang dapat mengarah pada infark miokard. Reseptor AT1 mempunyai
peranan penting dalam patofisiologi dan terapi hipertensi dan hiperkolesterolemia.
Reseptor AT1 juga berperan dalam rekonstruksi miokard. Adanya infark miokard
dan hilangnya massa kontraktil menimbulkan overload mekanik pada jaringan
miokard sehat pada ventrikel kiri. Proses ini merupakan usaha untuk memperbaiki
miokard dan cardiac output. Hal ini tergantung pada re-ekspresi program gen fetal
yang mengawali modifikasi fenotipik termasuk fibrosis dan kematian sel miokard.
Selain karena stres mekanik, proses ventricular remodelling juga dipengaruhi
aktivitas neurohumoral, termasuk sistem saraf simpatis dan RAS. Aktivasi reseptor
AT1 menimbulkan apoptosis set miokird dan fibrosis, serta dapat merangsang
fenotipe miokard fetal. Penelitian pada hewan menunjukkan bahwa hambatan pada
reseptor AT1 melalui intervensi farmakologis dengan ARBs menurunkan ukuran
daerah infark, mengurangi apoptosis cardiac, menurunkan fibrosis, dan
meningkatkan prognosis hidup. Penelitian ini juga disesuaikan dengan manusia.
Hambatan pada ACE dan hambatan pada reseptor AT1 menurunkan angka
kecacatan dan kematian pasien infark miokard.
VI. Reseptor AT1 dan gagal jantung
Hipertensi yang berlangsung lama dan infark miokard merupakan faktor
pencetus gagal jantung kongestif. Hambatan pada reseptor AT1 dapat mencegah
progresivitas gagal jantung. Penurunan cardiac output merangsang aktivitas
neurohumoral, termasuk sistem saraf simpatis dan RAS. Aktivasi neurohumoral
tersebut dapat meningkatkan frekuensi jantung, afterload, serta retensi air dan
garam. Peningkatan katekolamin terutama ang II dapat menyebabkan kerusakan
pada kalsium intraseluler, kontraksi sel, re-ekspresi gen fetal, apoptosis miokard,
9
dan fibrosis. Kombinasi dari hilangnya jaringan kontraktil dan peningkatan
preload serta afterload dapat meningkatkan progresivitas gagal jantung.
Hambatan pada reseptor AT1 menurunkan aktivasi neurohumoral. Hal ini diikuti
oleh penurunan frekuensi jantung, tekanan darah, afterload, dan retensi air. Selain
ini, hambatan pada reseptor AT1 dapat mencegah apopotosis dan fibrosis. Hal ini
merupakan dasar penggunaan penghambat ACE dan ARBs pada gagal jantung.
Penelitian menunjukkan bahwa kombinasi penghambat ACE dan ARBs dapat
mengurangi angka kecacatan dan kematian pasien gagal jantung.
Gambar 3. Hambatan reseptor AT1. Ruptur plak dan trombosis, yang menyebabkan
sumbatan arteri koroner, menimbulkan infark miokard dan proses
remodelling. Pada akhimya, akan terjadi gagal jantung. Penghambat reseptor
AT1 (AT1 re,ceptor blockers = ARB) terbukti mempengaruhi stadium
penyakit kardiovaskuler. (Wassmann, S., Eur.Heart.J.,2004)
10
VII. Kesimpulan
Penyakit kardiovaskuler seperti hipertensi, penyakit jantung koroner, dan
gagal jantung merupakan penyebab kematian utama penduduk daerah barat.
Meskipun sudah banyak penelitian yang dilakukan, etiologi dan patofisiologi
penyakit tersebut belum diketahui dengan jelas.
Aktivasi reseptor AT1 mempunyai peranan penting pada penyakit
kardiovaskuler (Gambar 3). Faktor resiko seperti hipertensi, hiperkolesterolemia,
dan diabetes berhubungan dengan over-expression dan peningkatan aktivitas
reseptor AT1. Faktor-faktor tersebut menyebabkan atherosklerosis, penyakit
jantung koroner, infark miokard, dan gagal jantung. Penghambat AT1 merupakan
terapi primer untuk mengatasi hat tersebut. Terdapat banyak perdebatan tentang
kebutuhan ARB, penghambat ACE, dan kombinasi obat tersebut untuk melawan
efek RAS. ARBs terbukti mempunyai efek samping yang lebih sedikit dari pada
penghambat ACE. Penelitian lebih lanjut dibutuhkan untuk mengetahui peranan
sentral reseptor AT1 terhadap penyakit kardiovaskuler.
11
DAFTAR PUSTAKA
Bascands JL, Girolami JP, Troly M, et al. Angiotensin II Induces phenotypedependent apoptosis in vascular smooth muscle cells. Hypertension
2001;38:1294-9.
Frey N, Katus HA, Olson EN, et al. Hypertrophy of the heart: a new therapeutic
target? Circulation 2004;109:1580-9.
Griendling KK, Murphy TJ, Alexander RW. Molecular biology of the renninangiotensin system. Circulation 1993;87:1816-28.
Hansson L, Lindholm LH, Niskanen L, et al. Effect of angiotensin-convertingenzyme inhibition compared with conventional therapy on cardiovascular
morbidity and mortality in hypertension: the Captopril Prevention Project
(CAPPP) randomised trial. Lancet 1999;353:611-6.
Harada K, Sugaya T, Murakami K, et al. Angiotensin II type 1A receptor knockout
mice display less left ventricular remodeling and improved survival after
myocardial infarction. Circulation 1999;100:2093-9.
Hunter JJ, Chien KR. Signaling pathways for cardiac hypertrophy and failure. N
Engl J Med 1999;341:1276-83.
Morawietz H, Rueckschloss U, Niemann B, et al. Angiotensin II induces LOX-1,
the human endothelial receptor for oxidized low-density lipoprotein.
Circulation 1999;100:899-902.
Mueller C, Baudler S, Welzel H, et al. Identification of a novel redox-sensitive
gene, Id3, which mediates angiotensin II-induced cell growth.
Circulation 2002;105:2423-8.
Nickenig G, Harrison DG. The AT(1)-type angiotensin receptor in oxidative stress
and atherogenesis: part I: oxidative stress and atherogenesis. Circulation
2002; 105:39-6.
Schieffer B, Schieffer E, Hilfiker-Kleiner D, et al. Expression of angiotensin II and
interleukin 6 in human coronary atherosclerotic plaques: potential
implications for Inflammation and plaque instability. Circulation 2000;
101: 1372-8.
12
Schieffer B, Wirger A, Meybrunn M, et al. Comparative effects of chronic
angiotensin-converting enzyme inhibition and angiotensin II type 1
receptor blockade on cardiac remodeling after myocardial infarction in
the rat. Circulation 1994;89:2273-82.
Shao J, Nangaku M, Mlyata T, et al. Imbalance of T-cell subsets in angiotensin IIInfused hypertensive rats with kidney injury. Hypertension 2003;42:
31-8.
Unger T. The angiotensin type 2 receptor: variations on an enigmatic theme. J.
Hypertens 1999; 17:1775-86.
Warnholtz A, Nickenig G, Schulz E, et at. Increased NADH-oxidase-mediated
superoxide production in the early stages of atherosclerosis: evidence for
involvement of the renin-angiotensin system. Circulation 1999;99:
2027-33.
Wollert KC, Drexler H. The renin-angiotensin system and experimental heart
failure. Cardiovasc Res 1999;43:838-49.
13