The Correlation Between Cell Death, Vaskularization, and

The Correlation Between Cell Death, Vaskularization, and
Lymphocyte Reaction in Servical Cancer Squamous Cell
Carcinoma
Hubungan Antara Cell Death dengan Vaskularisasi dan
Reaksi Limfosit Squamous Cell Carcinoma Kanker
Serviks
Ike Jannati Utami1, Indrayanti2
Mahasiswa Strata-1 Pendidikan Dokter UMY1 dan Bagian Patologi Anatomi FKIK UMY2
Abstract
Abstrak
Background: Cervical cancer is one of the health
problems in women who occupy the incidence and
mortality rates in the world's 4th highest with a
mortality rate of more than 288,000 women each year.
There are two types of cervical cancer, namely,
Squamous Cell Carcinoma (SCC) and adenocarcinoma.
Approximately 80% - 90% of cervical cancer is a type
of SCC.
Latar belakang : Kanker serviks merupakan salah satu
masalah kesehatan pada perempuan yang menempati
angka kejadian dan angka kematian tertinggi ke 4 di
dunia dengan angka kematian lebih dari 288.000
wanita tiap tahunnya. Terdapat 2 jenis kanker serviks
yaitu, Squamous Cell Carcinoma (SCC) dan
adenocarcinoma. Sekitar 80% - 90% dari kanker servik
adalah jenis SCC.
Aims: To investigate the biological behavior of cancer
cells Squamous Cell Carcinoma of the cervix types
associated with cell death, vascularization, and
lymphocyte reaction.
Tujuan : Mengetahui biological behavior sel-sel
kanker serviks jenis Squamous Cell Carcinoma
berkaitan dengan cell death, vaskularisasi, dan reaksi
limfosit.
Methods: This study was a non-experimental crosssectional approach. The sample used was a preparation
Pathology cervical cancer types SCC. The data analysis
using Pearson test, with significant value of p <0.05.
Metode : Desain penelitian ini adalah noneksperimental dengan pendekatan cross sectional.
Sampel yang digunakan adalah preparat Patologi
Anatomi penderita kanker serviks jenis SCC. Data di
analisi menggunakan uji pearson, dengan nilai
signifikan p < 0,05.
Results: In this research obtained significant results on
the correlations between cell death with vascularization
(p = 0.003) and there was no significant correlations
between cell death in lymphocytes (p = 0.095).
Hasil : Pada penilitian ini didapatkan hasil yang
signifikan pada hubungan antara cell death dengan
vaskularisasi (p = 0,003) dan tidak terdapat hubungan
yang signifikan antara cell death dengan limfosit (p =
0,095 ).
Conclusion: There is a significant correlations between
cell death in cervical cancer vascularity on the type of
SCC. There was no significant correlations between cell
death in lymphocyte reaction in cervical cancer types
SCC.
Kesimpulan : Terdapat hubungan yang signifikan
antara cell death dengan vaskularisasi pada kanker
serviks jenis SCC. Tidak terdapat hubungan yang
signifikan antara cell death dengan reaksi limfosit pada
kanker serviks jenis SCC.
Keywords: Hypoxia Inducible Factor 1-α, Cervical
Cancer, Squamous cell carcinoma, Lymphocytes.
Kata Kunci : Hypoxia Inducible Factor 1-α, Cervical
cancer, Squamous cell carcinoma, Limfosit.
kejadian
Pendahuluan
dan
angka
kematian
Kanker serviks merupakan
tertinggi ke 4 di dunia dengan angka
salah satu masalah kesehatan pada
kematian lebih dari 288.000 wanita
perempuan yang menempati angka
tiap tahunnya. Sekitar 70% angka
1
kematian
terjadi
di
negara
Cell
death
dapat
di
berkembang dan angka kejadian
klasifikasikan berdasarkan gambaran
terbanyak
morfologi
terdapat
sub-sahara
(apoptosis,
nekrosis,
afrika18. Sedangkan di Indonesia
autophagic atau yang berhubungan
sendiri kanker servik berada di
dengan
urutan ke 2, disusul oleh kanker hati
enzymologikal,
dan saluran empedu intrahepatik,
dan
leukemia dan limfoma non hodgin,
Bentuk utama dari kematian sel
sedangkan urutan pertama adalah
adalah kematian sel yang terprogram
kanker payudara4.
yaitu,
Terdapat
serviks
yaitu,
Carcinoma
2
jenis
(SCC)
kriteria
aspek
fungsional,
imunologikal5.
karakteristik
apoptosis
dan
sangat
berkontribusi pada kejadian kanker,
kanker
Squamous
mitosis),
gangguan autoimun, infeksi dan
Cell
gangguan generatif15.
dan
adenocarcinoma. Sekitar 80% - 90%
Kematian sel juga dapat
dari kanker servik adalah jenis SCC.
diakibatkan oleh hipoksia jaringan
SCC
yang
yang nantinya akan memicu hypoxia-
berkembang di sel squamous yang
inducible factor-1 (HIF-1). Adanya
melapisi
HIF-1 juga dapat mengendalikan
adalah
kanker
bagian permukaan dari
exocervix
dan
adenocarcinoma
transkripsi
vascular
endhotelial
adalah kanker yang berkembang dari
growth factor (VEGF ) (Mazure, et
produksi
al., 2010). Adanya VEGF maka akan
mukus
sel
gland
di
endocervix1
2
terbentuklah
neovaskularisasi,
neovaskularisasi
memiliki
efek
ganda pada pertumbuhan tumor :
rancangan yang digunakan adalah
Perfusi menyalurkan nutrien dan
cross sectional. Artinya, tiap subyek
oksigen, dan sel endotel yang baru
penelitian hanya diobservasi sekali
terbentuk merangsang pertumbuhan
saja
sel
terhadap status karakter atau variabel
tumor
disekitarnya
dengan
mengelurakan berbagai polipeptida2.
Hal
lain
pengukuran
dilakukan
subyek pada saat peneltian15.
harus
Populasi target adalah Populasi yang
diperhatikan adalah jumlah limfosit.
menjadi sasaran akhir penerapan
Pada
hasil penelitian.
kondisi
yang
dan
neoplastik
tubuh
memiliki sistem pertahanan imunitas
Populsi pada penelitian ini
yang akan menghancurkan antigen
adalah preparat pulasan HE dari sel
(benda asing) ditubuh karena, tubuh
endotel kanker serviks yang diambil
sendiri mempresentasikan sel yang
dari :
sudah terinfeksi sebagai benda asing
1)
yang harus dihancurkan . Sel sistem
endotel
imun yang ada ditubuh terdiri dari
Limfosit
T,
Limfosit
Preparat pulasan HE dari sel
kanker
didapatkan
B,
dari
serviks
yang
Laboratorium
Patologi Anatomi AMC Yogyakarta
Makrofag,interleukin (IL) dan sel
dari bulan Januari 2013 sampai April
natural killer11.
2014
Metode
2)
Penelitian ini adalah jenis
Preparat pulasan HE dari sel
endotel
penelitian kuantitatif analitik dengan
didapatkan
3
kanker
dari
serviks
yang
Laboratorium
Patologi Anatomi Cito Yogyakarta
Yogyakarta dari bulan September
dari bulan Januari 2013 sampai April
2014 – Januari 2015. Sampel diambil
2014
dari preparat yang telah dibaca dan
Sedangkan,
Preparat pulasan HE
telah dihitung. Kemudian sampel
dari sel endotel kanker serviks tidak
tersebut diubah diolah dan dianalisis
dapat dibaca dikeluarkan dari sampel
meggunakan pearson.
penelitian.
Hasil
Variabel
bebas
pada
1. Analisis Univariat
penelitian ini adalah vaskularisasi
dan
reaksi
limfosit.
Karakteristik
Sedangkan,
Melihat
adalah cell death. Alat-alat yang
adalah
Serviks
karakterisrik
Kanker
Berdasarkan
usia
Berdasarkan Usia
variabel terikat pada penelitian ini
digunakan
Kanker
Serviks
mikroskop,
menggunakan uji crosstabs, akan
counter, laptop, optic lap, rekam
terlihat persentase kejadian kanker
medis, dan preparat pulasan HE dari
serviks berdasarkan diferensiasi dan
sel endotel kanker serviks.
usia. Hasil crosstabs dapat terlihat
Penelitian ini telah dilakukan
di
Universitas
pada Tabel 2 berikut:
Muhammadiyah
Tabel 2. Karakteristik responden kanker serviks berdasarkan usia
Rentang Usia
< 60
≥60
Total
Diferensiasi
Frekuensi
(n)
24
0
24
Sedang
Persentase (%)
100%
0%
100%
4
Diferensiasi
Frekuensi
(n)
9
6
15
Buruk
Persentase (%)
60%
40%
100%
Berdasarkan Tabel 2 dapat
sedang pada rentang usia < 60
dilihat, persentase pasien kanker
berjumlah 9 orang, sedangkan pada
serviks
sedang
usia ≥60 berjumlah 6 orang. Hal
berdasarkan rentang usia, dari 24
tersebut menunjukkan bahwa pasein
pasien
kanker serviks diferensiasi buruk
diferensiasi
yang
diteliti,
didapatkan
pasien kanker serviks differensiasi
banyak terjadi pada usia < 60 tahun.
sedang pada rentang usia < 60
2. Analisis Bivariat
berjumlah 24 orang, sedangkan pada
a. Hubungan antara Nekrosis
usia ≥60 berjumlah 0 orang. Hal
dengan Limfosit.
tersebut menunjukkan bahwa pasein
Hubungan
kanker serviks diferensiasi sedang
serviks
pasien
diferensiasi
nekrosis
dengan limfosit yang terjadi
banyak terjadi pada usia < 60 tahun.
Persentase
antara
pada kanker serviks telah
kanker
dianalisis menggunakan uji
buruk
Pearson.
Hasil
dari
uji
berdasarkan rentang usia, dari 15
Pearson dapat dilihat pada
pasien
Tabel 3 berikut :
yang
diteliti,
didapatkan
pasien kanker serviks differensiasi
Tabel 3. Nilai hubungan antara nekrosis dengan limfosit pada kanker serviks jenis SCC
Mean + SD
Nekrosis
9,4 ± 3,44
Limfosit
37,69 ± 12, 15
SD = Standar deviasi. Perhitungan diuji dengan Pearson.
P
0,095
Pada Tabel 3, p = Nilai
perbedaan yang signifikan dan
signifikasi dimana jika nilai p >
nilai p < 0,05 berarti memiliki
0,05
nilai perbedaan yang signifikan
berarti
tidak
memiliki
5
didapatkan rata-rata pada pada
b. Hubungan antara Nekrosis
nekrosis adalah 9,4 ± 3,44 dan
dengan Vaskularisasi.
nilai rata –rata limfosit adalah
Hubungan
37,69 ± 12, 15. Selain itu
dengan limfosit yang terjadi
didapatkan nilai p pada limfosit
pada kanker serviks telah
adalah p = 0,095 (p > 0,05)
dianalisis menggunakan uji
menunjukkan
tidak
Pearson.
yang
Pearson dapat dilihat pada
terdapat
bahwa
hubungan
signifikan
antara
nekrosis
antara
Hasil
nekrosis
dari
uji
Tabel 4 berikut :
dengan limfosit.
Tabel 4. Hubungan antara nekrosi dengan vaskularisasi pada kanker serviks jenis SCC
Mean + SD
9,37 ± 3,44
1230 ± 955,59
Nekrosis
Vaskularisasi
P
0,003
Correlation
0,461
SD = Standar deviasi. Diuji dengan Pearson.
Pada Tabel 4, p = Nilai
nilai rata –rata vaskularisasi
signifikasi dimana jika nilai p >
adalah 1230 ± 955,59. Selain itu
0,05
didapatkan
berarti
tidak
memiliki
nilai
p
pada
perbedaan yang signifikan dan
vaskularisasi adalah p = 0,003 (p
niali p < 0,05 berarti memiliki
< 0,05) menunjukkan bahwa
nilai perbedaan yang signifikan
terdapat
didapatkan rata-rata pada pada
signifikan antara vaskularisasi
nekrosis adalah 9,37 ± 3,44 dan
dan
6
hubungan
nekrosis.
Arah
yang
dari
correlation
positif
diekspresikan
searah,
pada manusia sebagai akibat dari
semakin besar nilai nekrosis
keadaan hipoksia intratumoral
maka semakin besar pula nilai
serta sebagai perubahan genetik,
vaskularisasi.
seperti mutasi fungsi onkogen
(0,461)
bernilai
yang berarti
(misalnya,
Pembahasan
dalam
kanker
ERBB2)
dan
kerugian fungsi mutasi pada gen
Penelitian ini bertujuan
untuk
mengetahui
supresor tumor (misalnya, VHL
biological
dan PTEN)12. Dengan adanya
behavior sel-sel kanker serviks
terbentuknya
jenis Squamous Cell Carcinoma
ini menunjukkan banyaknya sel
berkaitan dengan cell death,
vaskularisasi,
dan
neovaskularisasi
yang mengalami hipoksia dan ini
reaksi
salah
limfosit.
satu
penyebab
dari
terjadinya kematian sel. Dalam
ini
keadaan hipoksia, HIF 1- α akan
hipotesis
masuk dan terakumulasi dalam
bahwa terdapat hubungan antara
nukleus, dimana HIF 1- α ini
cell death dengan vaskularisasi
merupakan tranduksi ekspresi
pada kanker serviks jenis SCC.
sinyal dari gen beberapa protein,
Terbentuknya
neovaskularisasi
di antaranya adalah beberapa
pada tumor diakibatkan karena
protein penting bagi sel kanker
adanya
dalam menginduksi
Pada
peneliti
penelitian
memiliki
Hypoxia
Inducible
peristiwa
angiogenensis sel endotel9.
Factor 1-α (HIF 1-α) yang
7
Faktor yang menginduksi
angiogenesis
adalah
pertumbuhan
dasar
HIF-1α telah dianggap
faktor
sebagai
penanda
endogen
fibroblas
hipoksia. Tingginya nilai HIF-
(bFGF) dan faktor pertumbuhan
1α memiliki arti yang sangat
endotel
penting
vaskular
(VEGF).
terhadap
prognosis
Meskipun faktor angiogenesis
kanker serviks. Selain itu HIF-
diproduksi oleh berbagai jenis
1α
sel, tapi hanya terbatas pada
prakanker serviks, endometrium,
pada sel endotel saja. Dari
payudara, dan prostat7.
beberapa
penelitian
faktor
mempengaruhi
bcl
yang
pembentukan
menghasilkan
angiogenik,
tetapi
menginduksi
pada
lesi
–
2
mampu
untuk
mengaktifasi protein HIF 1-α
dan
kapiler baru. Sel tumor tidak
hanya
terlihat
Adanya reaksi transkripsi
menyebutkan bahwa tumor juga
mengandung
juga
VEGF
memediasi
faktor
sehingga
juga
yang
dapat
neovaskularisassi,
berdampak
pada
pertumbuhan tumor yang lebih
molekul
agresif17.
antiangiogenesis. Hipoksia sel
tumor
akan
Hypoxia-inducible
(HIF-1α)
mengendalikan
Pada
membebaskan
yang
keadaan
normal
pergantian dan pembaruan sel
factor-1α
terjadi sesuai dengan kebutuhan
akan
melalui
transkripsi
proliferasi
sel
dan
apoptosis di bawah pengaruh
VEGF11.
proto-onkogen dan gen supresor
8
tumor13. Bila terjadi gangguan
angiogenik
oleh bahan karsinogen yang
menghambat
menyebabkan
angiogenesis (Takahashi et al.,
proto-onkogen
berubah menjadi onkogen, maka
akan
terjadi
proliferasi
dan
faktor
yang
proses
2003).
sel
HIF
abnormal yang tidak diimbangi
merupakan
1-α
faktor transkripsi yang secara
16
dengan terjadinya apotosis sel .
Proliferasi
yang
langsung
berperan
sebagai
tidak
transactivates gen penting untuk
terkendali menyebabkan ukuran
pertumbuhan dan metabolisme
suatu neoplasma atau tumor
tumor6.
mencapai ukuran yang lebih
besar,
sehingga
pembentukan
Pada penelitian akhir-
diperlukan
akhir ini, telah banyak diteliti
neovaskularisasi
bahwa angiogenesis adalah salah
guna mendukung nutrisi jaringan
tumor
baru,
yaitu
satu
dengan
menyediakan
seperti IGF (Insulin like Growth
PDGF,
(GM-CSF)
granulosit
dan
dikontrol
keseimbangan
antara
yang
tumor, terjadi karena ketidak
seimbangan
IL-1
antiangiogenesis
(Robbins, 2005). Pertumbuhan
tumor
tempat
kondusif untuk perkembangan
macrophage colony stimulating
factor
penyebab
kanker serviks. Angiogenesis
menstimulasi sekresi polipeptida
Factor),
mekanisme
antara
dan
faktor
proangiogenesis jaringan. VEGF
oleh
telah
faktor
diidentifikasi
sebagau
pemicu yang paling penting
9
pada
angiogenesis
dengan
status redoks dari sel. Melalui O2
permebialitas
dan H2O2, MnSOD memiliki
pembuluh darah dan mitogen
peran biphasic terhadap regulasi
yang memiliki efek pada sel
ekpresi gen HIF 1-α, sehingga
endotel.
dapat menekan dampak hipoksia
meningkatkan
Dari
studi
menunjukkan
digunakan
terbaru
CD105
sebagai
pada jaringan19.
dapat
penanda
Hipotesis
spesifik pada pembuluh serviks
yang
baru
terbentuk,
yang
dengan
invasi
berhubungan
yang
dibuat
oleh penulis adalah terdapat
hubungan
antara
cell
death
dengan vaskularisasi dan cell
14
tumor .
death dengan limfosit. Sesuai
Pada saat ini HIF 1-α
juga
telah
dengan penelitian sebelumnya
dikembangkan
yang
telah
sebagai terapi adjuvant pada
Ujianto
terapi
tumor.
dilakukan
(2010)
oleh
melaporkan
Pada
keadaan
bahwa terdapat hubungan antara
1-α
berperan
jumlah limfosit dengan jaringan
pengendalian
tumor, semakin besar tumor
respon selular. Enzim MnSOD
maka semakin sedikit jumlah
merupakan enzim antitoksidan
limfositnya8.
hipoksia,
penting
HIF
dalam
endogen yang berperan sebagai
Sebukan
scavenger O2 yang menghasilkan
disekitar
H2O2 dan O2 sehingga aktivitas
MnSOD akan
histologik
mempengarugi
prognosis
10
sel
sel
limfosit
kanker
secara
memiliki
nilai
yang
baik
karena
kecepatan
kanker
pertumbuhan
yang
akan
sel
menjadi bagian sel ini dan
menurun
sitokin
yang
berbeda
dapat
secara in vitro, beberapa sel
memediasi respon imun. Sebagi
imun di sekitar sel kanker
contoh, adanya induksi dari IL-
terbukti dapata membunuh sel
12 dan interferon-γ (IFN-γ), sel
kanker
(Banu,
T CD4+ bisa berdidiferensiasi
Hubungan
antara
menjadi
limfosit
yang
disekitarnya
2011).
banyaknya
sel
memproduksi
Th1
dan
IFN-γ. Dengan
ditemukan di antara kelompok
adanya induksi dari IL-4, sel T
sel kanker secara histologik akan
CD4+
berhubungan dengan prognosis
menjadi menjadi sel Th-2 dan
pada kanker serviks2.
sekret IL-4, IL-5, dan IL-133.
Sel imunitas dan sitokin
pada
kanker
berdiferensiasi
Sel yang berasal dari
bisa
thimus atau sel T berjumlah 60-
penegak
70% dalam sirkulasi darah. Sel
diagnosis. Di antaranya adalah
T berhubungan dengan sistem
sel TCD4+termasuk didalamnya
imunitas
sel T helper tipe 1 (Th1), sel T
muncul ketika sel
helper tipe 2 (Th2), CD4+
mampu bekerja sendiri. Pada sel
CD25+regulatory sel T (Treg)
T terdapat T cell receptor (TCR)
dan sel T helper 17 (Th17).
yang merupakan heterodimer
Dalam situasi yang berbeda sel
protein yang tersusun atas rantai
digunakan
T
serviks
bisa
sebagai
CD4+bisa
seluler
tubuh
B
dan
tidak
α dan β yang diikat disulfida.
berdiferensiasi
11
TCR berguna untuk membantu
8 menunjukkan bahwa terdapat
sel T mengenali suatu fragmen
peradangan.
protein. Selain TCR α β terdapat
dibanyak jenis sel, diantaranya
juga
monosit,
TCR
δγ
yang
dapat
sel
IL-8
diproduksi
mesotelial,
sel
mengenali molekul nonprotein
endometrial, dan sel kanker
dan berperan penting dalam
serviks.
mempertahankan imunitas atas
mengaktifkan
serangan yang terus menerus
sinyal yang akan menuju ke
oleh patogen ekstrasel. Sel T
reseptor permukaan sel (IL-1
juga
mengeluarkan
dan IL-2). Telah diketahui IL-8
sejumlah molekul lain, seperti
yang menyebabkan migrasi dan
CD4
metastasis sel kanker dengan
akan
dan
CD5.
Selama
Sitoksin
ini
akan
beberapa
jalur
berlangsung pengenalan antigen
mengatur
oleh sel T, CD4 akan berikatan
metalloproteinases MMP2 dan
dengan Major histocompatibility
MMP97.
complex (MHC) kelas II dan
sekresi
matrix
Persentase sel T dan sel
saat yang bersamaan CD8 akan
T
berikatan dengan MHC kelsa I11.
subsets
di
darah
mengindikasikan
tepi
status
Selain sel-sel imunitas
fungsional dari sistem imun.
yang telah disebutkan diatas,
Dianalisis dengan cara melihat
tubuh juga memiliki sel sitokin
levels dari CD3+ sel T, CD4+ sel
salah satunya adalah Interleukin
T, CD8+ sel T, dan ratio
8 (IL-8), adanya peningkatan IL-
CD4+/CD8+.
12
Persentase
sel
Th17 dan sel Treg meningkat
tidak terdapat hubungan antara
pada
Pada
cell death dengan vaskularisasi
perkembangan kanker serviks
dan reaksi limfosit. Hal ini tidak
sel
berkolerasi
kanker
Treg
serviks.
memiliki
peranan
dengan
penelitian
penting. Pada pasien kanker
serta teori-teori yang telah ada.
serviks immune toleranec akan
Adapun faktor penyebab yang
berkaitan
mengakibatkan nilai signifikasi
erat
dengan
pertumbuhan tumor, dan secara
tidak
langsung
menjadi tidak bermakna yaitu :
menyebabkan
1.
Jumlah sampel penelitian
3
tumorigenesi .
Pada
yang terbatas, yaitu hanya
penelitian
ini
terdapat 39 sampel kanker
peneliti memiliki hipotesis yaitu
serviks jenis SCC. Hal ini
“Terdapat hubungan antara cell
akan mempengaruhi hasil
death dengan vaskularisasi” dari
dari penelitian yang tidak
hipotesis
valid.
ini
memiliki
nilai
signifikan p = < 0,05 yang
2.
berarti terdapat hubungan antara
masih tidak teliti karena
cell death dengan vaskulariasi
dan
hipotesis
yang
perhitungan
lain
tidak menggunakan image
death degan reaksi limfosit” dari
ini
memiliki
masih
menggunakan cara manual
“Terdapat hubungan antara cell
hipotesis
Perhitungan sampel yang
7.
nilai
signifikan p= > 0,05 yang berarti
13
3.
Kesalahan
dalam
2. Tidak terdapat hubungan
perhitungan luas, baik itu
yang signifikan antara cell
luas
luas
death dengan reaksi limfosit
jumlah
pada kanker serviks jenis
tumor,
vaskularisasi,
limfosit dan nekrosis pada
SCC
preparat.
Saran
Kesimpulan
1. Perlu diadakan penelitian
Penelitian
ini
untuk
dengan jumlah sampel yang
mengetahui hubungan antara cell
lebih banyak dan mencakup
death dengan vaskularisasi dan
populasi yang luas, sehingga
hubungan
memberikan
antara
dengan reaksi
cell
death
limfosit
pada
jenis
SCC,
kanker
serviks
setelah
dilakukan
hasil
yang
bermakna.
2. Perlu dilakukan penelitian
pembacaan
lebih
preparat secara mikroskopis dan
lanjut
mengenai
Biological Behaviour dari
dianalisis menggunakan program
jenis
SPSS dapat disimpulkan bahwa:
tumor
untuk
mengetahui tentang reaksi
1. Terdapat hubungan yang
limfosit, vaskularisasi dan
signifikan antara cell death
cell death. Terutama pada
dengan vaskularisasi pada
HIF 1α, Pada saat ini HIF
kanker serviks jenis SCC
1α
sudah
dikembangkan
14
mulai
sebagai
terapi
adjuvant
untuk
kanker.
Daftar Pustaka
1.
2.
3.
4.
5.
6.
10. Mitchell, R. N., & Cotran, R.S. (2007).Jejas,
adaptasi, dan kematian sel. In Kumar,.
Cotran,. Robbins (Eds.), Buku Ajar Patologi
Robbins (7thed.). Jakarta : EGC.
Anoname.(2014). Cervical cancer risks and
causes.Cancer Research UK. Diakses pada
tanggal, 6 April 2014 , dari
http://www.cancerresearchuk.org/cancerhelp/type/cervical-cancer/about/cervicalcancer-risks-and-causes
11. Mitchell, R. N., &Kumar, V. (2007).
Penyakit Imunitas. In Kumar., Cotran.,
Robbins (Eds.), Buku Ajar Patologi Robbins
(7thed.). Jakarta : EGC.
Anoname (2007).Neoplasma. In Kumar.,
Cotran., Robbins (Eds.), Buku Ajar Patologi
Robbins (7thed.). Jakarta : EGC.
Chen, Z., Ding, J., Pang, N., Du, R., Meng,
W., Zhu, Y., et al. (2013).The Th17/Treg
balance and the expression of related
cytokines in Uygur cervical cancer
patients.BioMed Central.
Departemen
Kesehatan
Republik
Indonesia.(2011,
Oktober).
Gerakan
Perempuan Melawan Kanker Serviks.
Kementrian Kesehatan Republik Indonesia.
Diakses
4
April
2014,
dari
http://www.depkes.go.id/index.php?vw=2&i
d=1668
12. Semenza GL. 2003. Targeting HIF-1 for
cancer therapy. Nat Rev Cancer. 3:721 – 732.
13. Silalahi J. 2006. Antioksidan dalam Diet dan
Karsiogenesis. Cermin Dunia Kedokteran.
153: 42-47.
14. Stepan, D., Simionescu, C., Stepan, A.,
Muntean, M., & Voinea, B. (2012). VEGF
and CD105 immunoexpression in squamous
cervical
carcinomas
and
associated
precancerous lesions. Romanian Journal of
Morphology & Embryology, 585-589.
15. Strasser, A., Cory, S., & Adams, J. M.
(2011).
Deciphering
the
rules
of
programmed cell death to improve therapy
of cancer and other diseases. The EMBO
Journal, 3667-3683.
Ding, W., Wu, Y.L., Wang, Y.X., Zhu, F.F.
(2014).Characterization of the MicroRNA
Expression Profile of Cervical Squamous
Cell Carcinoma Metastases .Asian Pacific
Journal of Cancer Prevention.
Kroemer, G., Galluzzi, L., Vandenabeele, P.,
Abrahams, J., Alnemri, E.S., Baehrecker,
E.H., et al. (2009). Classification of cell
death.National Institutes of Health, 3-11.
7.
Liu, L. B., Xie, F., Chang, K. K., Li, M. Q.,
Meng, Y. H., Wang, X. H., et al. (2014).
Hypoxia promotes the proliferation of
cervical carcinoma cells through stimulating
the secretion of IL-8. Int J Clin Exp Pathol,
575-583.
8.
Ujianto, Agus. (2010) Jumlah limfosit darah
tepi dan sebukan limfosit sekitar jaringan
tumor pada penderita keganasan payudara
yang mendapatkan injeksi vitamin C. Undip
Website.
9.
Maxwell, P. 2005. Hypoxia-inducible Factor
As a Physiological Regulator. Experimental
and Physiology. 90: 791 – 792. Diakses pada
tanggal
13
Juli
2014
dari
http://ep.physoc.org/content/90/6/791.full
16. Tjandra, L. 2010. Protoonkogen. FK Wijaya
Kusuma Surabaya.
17. Trisciuoglio D, Gabellini C, Desideri M,
Ziparo E, Zupi G, Del Bufalo D. 2010. Bcl-2
Regulates HIF-1a Protein Stabilization in
Hypoxic Melanoma Cells via the Molecular
Chaperone HSP90. Plos One; 5(7): e11772.
18. World
Health
Organization
(2013,
September).Human papillomavirus (HPV)
and cervical cancer. Diakses 8 April 2014,
dari
http://www.who.int/mediacentre/factsheets/f
s380/en/
19. Zainuri, M., Lutfah, R. (2013). Kajian peran
manganes-containing super oxide dismutase
(MINSOD) dalam regulasi ekpresi hypoxia
inducible factor- 1α (HIF 1-α) pada keadaan
hipoksia [Abstrak]. Media penelitian dan
pengembangan kesehatan.
15