Berat Badan Lahir Rendah pada Bayi Wanita Terinfeksi

TINJAUAN PUSTAKA
Berat Badan Lahir Rendah pada Bayi Wanita
Terinfeksi Plasmodium falciparum Saat Hamil
Machrumnizar
Departemen Parasitologi Fakultas Kedokteran Universitas Trisakti, Jakarta, Indonesia
ABSTRAK
Plasmodium falciparum dapat memodifikasi permukaan eritrosit terinfeksi dengan membentuk knobs oleh protein yang dikenal sebagai
Plasmodium falciparum Erythrocyte Membrane Protein-1 (PfEMP-1) dan dikode oleh famili gen var. Pembentukan knobs menyebabkan sel
darah merah mudah melekat dan menggumpal di sel endotelial, sehingga mengganggu mikrosirkulasi organ, termasuk plasenta. Gangguan
invasi dari trofoblas menyebabkan penyumbatan mekanik, sehingga terjadi insufisiensi plasenta dan fetal growth retardation (FGR). Antigen
parasit malaria juga mampu menginduksi imunitas seluler oleh limfosit T dan imunitas humoral oleh limfosit B. TNF-alpha mempunyai
peran dalam patologi malaria, karena meningkatkan perlengketan molekul di kapiler sel endotelial. Infeksi Plasmodium falciparum pada
wanita hamil berhubungan dengan respons imun yang dapat meningkatkan cycloadherence dari sel darah merah yang terinfeksi. Mekanisme
ini mengakibatkan gangguan aliran darah plasenta dan menyebabkan gangguan nutrisi pada janin, sehingga mengakibatkan retardasi
pertumbuhan janin dan berat badan lahir rendah.
Kata kunci: Plasmodium falciparum, malaria plasenta, PfEMP-1, berat badan bayi lahir rendah (BBLR)
ABSTRACT
Plasmodium falciparum can modify the surface of infected erythrocytes with knobs formed by proteins known as Plasmodium falciparum
erythrocyte membrane protein-1 (PfEMP-1) and encoded by var gene family. Formation of knobs causes red blood cells clump and attach
to endothelial cells, affecting microcirculation in organs including placenta. Invasion of trophoblast causes mechanical obstruction resulting
in placental insufficiency and fetal growth retardation (FGR). Malaria parasite antigens are also able to induce cellular immunity by T
lymphocytes and humoral immunity by B lymphocytes. TNF-alpha has a suspected role in the pathology of malaria, because it increases
molecule adhesion in capillary endothelial cells. Plasmodium falciparum infection in pregnant women is associated with disruption of
placenta microcirculation and trophoblast parasites invasion, as well as immune response that may increase cytoadherence of infected red
blood cells. These mechanisms lead to placental blood flow disruption and may ultimately cause fetal nutritional disorders resulting in fetal
growth retardation and low birth weight. Machrumnizar. Low-birth-weight Babies Caused by Plasmodium falciparum Infection during
Pregnancy.
Keywords: Plasmodium falciparum, placental malaria, PfEMP-1, low birth weight (LBW)
PENDAHULUAN
Sampai saat ini malaria masih menjadi
masalah kesehatan bagi masyarakat di
negara-negara seluruh dunia, baik di daerah
tropis maupun subtropis, terutama di negara
berkembang termasuk Indonesia.1 Penyakit
malaria disebabkan oleh parasit protozoa
dari genus Plasmodium. Empat spesies yang
ditemukan pada manusia adalah Plasmodium
vivax, Plasmodium ovale, Plasmodium malariae,
dan Plasmodium falciparum.
Malaria merupakan penyakit yang mengancam kehidupan, pada tahun 2010
Alamat korespondensi
Gambar 1. Distribusi malaria Plasmodium falciparum pada tahun 2010
Sumber: http://www.malariajournal.com/content/10/1/378
email: [email protected]
CDK-229/ vol. 42 no. 6, th. 2015
431
TINJAUAN PUSTAKA
Tabel. Perbandingan komplikasi antara daerah hiperendemik dan transmisi rendah7
Complication
Hyperendemic Areas
Low Transmission
Hypoglycemia
–
++
Severe Anemia
+++
+++
Pulmonary oedema
–
++
ARF (acute renal failure)
–
++
Hyperpyrexia
+
+++
Placental malaria
+++
+++
LBW babies
+++
+++
Abortions
–
+++
Congenital malaria
–
+++
telah menewaskan lebih dari 600.000 orang,
terutama anak di bawah usia 5 tahun dan
wanita hamil. Malaria pada kehamilan
dapat disebabkan oleh keempat spesies
plasmodium,
Plasmodium
falciparum
merupakan penyebab dominan dan memiliki dampak paling berat karena dapat
menimbulkan komplikasi multiorgan.2
Di daerah endemik malaria, wanita hamil
lebih mudah terinfeksi parasit malaria dibandingkan wanita yang tidak hamil dan
menjadi lebih berat pada primigravida
daripada multigravida, karena menurunnya
sistem kekebalan tubuh selama kehamilan.
Manifestasi klinis infeksi berat malaria tropika
pada wanita hamil di daerah non-endemik
dapat berupa abortus, kematian janin dalam
kandungan, kelahiran prematur, dan berat
badan bayi lahir rendah (BBLR), sedangkan
pada daerah endemik berupa anemia pada
ibu dan BBLR.3,4
Banyak penelitian mencoba menjelaskan
dampak infeksi malaria pada wanita
hamil terhadap perkembangan plasenta
dan hubungannya dengan fetal growth
retardation, yaitu bayi lahir dengan berat
badan kurang dari 2500 gram (Berat Badan
Lahir Rendah / BBLR).3,4,5 Penelitian Steketee,
dkk. (1985-2000) tentang pengaruh malaria
pada kehamilan di daerah endemis malaria
(sub-sahara Afrika) mendapatkan peningkatan
risiko anemia sebesar 3-15%, berat badan lahir
rendah 13-70%, dan kematian neonatal 3-8%.6
Selain berhubungan dengan anemia ibu dan
stillbirth (kematian janin), infeksi malaria pada
ibu hamil juga berkaitan dengan bayi berat
badan lahir rendah/BBLR (berat lahir kurang
dari 2500 gram). Pada daerah transmisi malaria
stabil (daerah endemis), rata-rata prevalensi
malaria selama kehamilan adalah 10% - 65%,
dan 30% dari kasus tersebut melahirkan bayi
BBLR.
432
MALARIA PLASENTA3,4,13,15
Malaria plasenta merupakan komplikasi
umum yang terjadi pada malaria dalam
kehamilan, terutama di daerah dengan
transmisi stabil, yaitu daerah endemik tinggi
dengan frekuensi dan tingkat keparahan
tinggi pada primigravida.2,3 Malaria plasenta
dapat menimbulkan kerusakan sistemik atau
lokal akibat respons kekebalan terhadap
malaria, diduga akibat kemampuan replikasi
parasit di dalam plasenta. Hal tersebut didukung dengan penelitian yang fokus pada
subpopulasi Plasmodium falciparum yang
dapat melekat dan secara masif menyerap
ke dalam plasenta.
Gambaran histologis malaria plasenta berupa
parasit dan leukosit dalam ruang intervillous,
pigmen di dalam makrofag, deposit fibrin
dan trofoblas, proliferasi sel sitotrofoblas dan
penebalan trofoblastik membran basement.
Pemeriksaan darah perifer tidak cukup sensitif
untuk mendeteksi infeksi karena parasit
terkonsentrasi di dalam plasenta. Wanita
hamil lebih rentan terhadap malaria dan
frekuensi infeksi terhadap plasentanya tinggi,
sehingga dapat dikatakan bahwa kehamilan
dapat memperburuk infeksi malaria melalui
suatu depresi sistem kekebalan tubuh yang
non-specific, hormone-dependent.
Mekanisme efektor non-spesifik berperan
penting membatasi replikasi P. falciparum
pada individu yang tidak kebal, dengan
cara mengaktifkan respons sitokin tipe-1
{interferon (IFN)-γ, interleukin (IL) 2 dan 12,
dan tumor necrosis factor (TNF)}. Namun,
akuisisi specific protective immunity di daerah
endemis malaria tinggi berhubungan
dengan pengaktifan respons sitokin tipe-2.
Pada kehamilan, sistem kekebalan tubuh
yang teraktivasi adalah respons sitokin tipe-2,
terutama di daerah dengan endemisitas
yang tinggi. Sistem kekebalan tubuh wanita
hamil cenderung ke arah sistem kekebalan
humoral tipe-2 dan menjauh dari respons
seluler tipe-1, karena respons seluler tipe-1
akan membahayakan kelangsungan hidup
janin dan plasenta (Smith,1996; Deloron
dan Maubert, 1995). Oleh sebab itu, wanita
hamil akan menjadi lebih rentan terhadap
malaria karena adanya hambatan respons
sitokin tipe-1, dan efek malaria pada ibu dan
janin lebih berat di daerah transmisi malaria
tidak stabil dibandingkan di daerah dengan
transmisi stabil.
RESPONS IMUN
Respons Imun Terhadap Malaria
Plasenta6,8-10
Respons imun spesifik terdiri dari imunitas
seluler oleh limfosit T dan imunitas humoral
oleh limfosit B. Limfosit T dibedakan menjadi
limfosit T helper (CD4) dan sitotoksik (CD8+),
sedangkan berdasarkan sitokin yang dihasilkan, dibedakan menjadi subset Th-1
(menghasilkan IFN-α, TNF-alfa) dan subset
Th-2 (menghasilkan IL-4, IL-5, IL-6, IL-10). Sitokin
tersebut berperan dalam menghasilkan
imunitas humoral. CD-4 berfungsi sebagai
regulator dengan membantu produksi
antibodi dan aktivasi fagosit lain, sedangkan
CD8 berperan sebagai efektor langsung
untuk fagositosis parasit dan menghambat
perkembangan parasit dengan menghasilkan IFN–α.
Epitop-epitop antigen parasit akan berikatan dengan reseptor limfosit B yang
berperan sebagai sel penyaji antigen
kepada sel limfosit T, dalam hal ini adalah
CD4+. Selanjutnya, sel T akan berdiferensiasi
menjadi sel Th-1 dan Th-2, sel Th-2 akan
menghasilkan IL-4 dan IL-5 yang memacu
pembentukan imunoglobulin oleh limfosit B.
Ig tersebut juga meningkatkan kemampuan
fagositosis makrofag. Sel Th-1 menghasilkan IFN-α dan TNF-alfa yang mengaktifkan
komponen imunitas seluler seperti makrofag
dan monosit, serta sel NK.
Wanita hamil berisiko terserang malaria
falciparum lebih sering dan lebih berat.
Eritrosit yang terinfeksi parasit banyak ditemukan di plasenta. Supresi sistem imun
selama kehamilan berhubungan dengan
keadaan hormonal. Konsentrasi hormon
progresteron yang meningkat selama
kehamilan berefek menghambat aktivasi
limfosit T terhadap stimulasi antigen. Selain
CDK-229/ vol. 42 no. 6, th. 2015
TINJAUAN PUSTAKA
itu, efek imunosupresi kortisol juga berperan menghambat respons imun.
Peranan Sitokin pada Malaria
Plasenta6,8,9,10
Antigen-antigen parasit malaria merupakan
pemicu pelepasan sitokin dari sel-sel pertahanan tubuh. Sitokin dihasilkan oleh
makrofag/monosit dan limfosit T, sitokin yang
Gambar 2. Respons imunitas pada infeksi malaria.6
Gambar 3. Efek biologi TNF-alfa
CDK-229/ vol. 42 no. 6, th. 2015
dihasilkan oleh makrofag adalah TNF, IL-1 dan
IL-6, sedangkan limfosit T menghasilkan TNFalfa, IFN-gamma, IL-4, IL-8, IL-10, dan IL-12.
Sitokin yang diduga banyak berperan pada
mekanisme patologi malaria adalah TNF.
TNF-alfa menginduksi perubahan pada
neutrofil berupa pelepasan enzim lisosomal,
ekspresi reseptor permukaan seperti
reseptor Fc dan integrin, agresi dan adhesi
kemotaktik. Selanjutnya, terjadi peningkatan
daya adheren sel neutrofil terhadap berbagai substrat dan sel, sehingga daya bunuh
neutrofil terhadap parasit meningkat. Selain
itu, TNF-alfa juga memacu pembentukan
sitokin lain, seperti IL-1, IL-6, IL-12, IFN-α, dan
meningkatkan sintesis prostaglandin. TNFalfa juga meningkatkan ekspresi molekul
adhesi seperti ICAM-1 dan CD36 pada selsel endotel kapiler, sehingga meningkatkan sitoadherensi eritrosit yang terinfeksi
parasit. Peningkatan sitoadherensi tersebut
meningkatkan risiko malaria serebral. IFN-α
memacu pembentukan TNF-alfa dan juga
meningkatkan daya bunuh neutrofil. IL-1
bekerja sinergis dengan TNF-alfa, sedangkan
IL-6 memacu produksi imunoglobulin oleh
sel limfosit B serta memacu proliferasi dan
diferensiasi sel limfosit T. Selain berperan
pada mekanisme patologi malaria, sitokin
juga diduga berperan menyebabkan
gangguan pada kehamilan.
Pada wanita hamil yang menderita malaria
terdapat kenaikan TNF-alfa, IL-1 dan IL-8
yang sangat nyata di jaringan plasenta dibandingkan wanita hamil yang tidak menderita malaria. Sitokin-sitokin tersebut dihasilkan oleh makrofag hemozoin yang
terdapat di plasenta. Kadar TNF-alfa yang
tinggi dapat meningkatkan sitoadherensi
eritrosit yang terinfeksi parasit terhadap
sel-sel endotel kapiler. Kadar TNF-alfa
plasenta yang tinggi akan memacu proses
penempelan eritrosit yang terinfeksi parasit
pada kapiler plasenta dan selanjutnya
akan mengganggu aliran darah plasenta
dan akhirnya mengganggu nutrisi janin.
Bila proses berlanjut dapat menyebabkan
retardasi pertumbuhan janin, sehingga bayi
lahir dengan berat badan rendah. Selain itu,
peningkatan sintesis prostaglandin seiring
dengan peningkatan TNF-alfa plasenta diduga dapat menyebabkan kelahiran prematur.
Beberapa penelitian menyebutkan bahwa
selain kenaikan TNF-alfa, IL-1, dan IL-8 selama
kehamilan, juga didapatkan peningkatan IL-2,
IL-4, dan IL-6.
BERAT BADAN LAHIR RENDAH3,4,7,13,15
Plasenta (ari-ari) merupakan organ penghubung antara ibu dan janinnya, juga berfungsi sebagai barrier terhadap bakteri,
parasit, dan virus. Apabila ibu hamil terinfeksi parasit malaria, parasit tersebut akan
ditemukan di plasenta bagian maternal.
433
TINJAUAN PUSTAKA
Jika plasenta rusak, parasit malaria dapat
menembus plasenta dan masuk ke sirkulasi
darah janin, sehingga terjadi malaria
kongenital. Hal ini diduga terjadi karena
kerusakan mekanik, kerusakan patologis oleh
parasit, fragilitas, dan permeabilitas plasenta
yang meningkat akibat demam akut dan
infeksi kronis.
Di daerah endemik, infeksi malaria
falciparum selama kehamilan merupakan
faktor utama penyebab berat badan bayi
lahir rendah dan kematian neonatal, terutama
akibat fetal growth restriction (FGR). Namun,
mekanisme hubungan patologi infeksi
malaria dengan FGR masih belum jelas,
ada kemungkinan disebabkan insufisiensi
plasenta, sehingga perkembangan plasenta
menjadi buruk.15
Infeksi malaria biasanya timbul pada
kehamilan 13 – 18 minggu, di mana pada
periode ini sudah terdapat sirkulasi plasenta,
sel plasenta, dan trofoblast ekstravilous
yang menginvasi dan bermigrasi melalui
desidua dan mengubah arteri spiralis ibu
untuk meningkatkan suplai darah plasenta.
Invasi trofoblas yang adekuat menentukan
fungsi plasenta yang baik dan keberhasilan
dalam perkembangan fetus; gangguan
invasi trofoblas dapat menyebabkan
penyumbatan mekanik akibat penebalan
membran basal trofoblas, sehingga terjadi
insufisiensi plasenta dan FGR. Ditambah
dengan penggunaan nutrisi untuk replikasi
parasit, transfer oksigen, dan glukosa pada
sel darah merah yang terinfeksi menjadi
buruk di dalam plasenta, semuanya mengurangi transfer makanan dan oksigen dari
ibu ke janin.
Regulasi invasi trofoblas tersebut melibatkan sitokin, kemokin, hormon, dan interaksi
seluler antara jaringan plasenta dan respons
imun ibu yang terdapat pada desidua dan
endotel pembuluh arteri spiralis. Umumnya
infeksi plasenta lebih berat daripada di darah
tepi. Kortmann (1972) melaporkan bahwa
plasenta dapat mengandung banyak
eritrosit terinfeksi (sampai 65%), meskipun
di darah tepi tidak ditemukan adanya
parasit. Sebaliknya, pada wanita tidak kebal
dari daerah non-endemi, lebih sering terdapat
parasit di darah tepi yang jumlahnya tinggi
tanpa adanya infeksi parasit yang berat pada
plasenta. Dari 750 wanita hamil di Kampala
Uganda, sebanyak 5,6% mengandung parasit
malaria dalam darah tepinya, tetapi pada
pemeriksaan plasenta infeksinya mencapai
6,1%. Hal ini mungkin karena plasenta merupakan tempat parasit berkembang biak,
seperti halnya pada kapiler alat dalam lainnya. Dapat disimpulkan tidak ada hubungan
antara kepadatan parasit di darah tepi dan di
plasenta.
SIMPULAN
Malaria tropika atau malaria tersiana maligna
yang disebabkan parasit Plasmodium
falciparum merupakan penyakit di daerah
tropik dan sub-tropik di seluruh dunia, dapat
menyebabkan
komplikasi
multi-organ
yang berat dibandingkan dengan spesies
Plasmodium lain. Salah satu komplikasi pada
ibu hamil adalah malaria plasenta.
Plasmodium falciparum yang sebagian besar
tersebar dan berkembang biak di alat-alat
dalam, termasuk plasenta, mampu menginfeksi semua sel darah merah (muda dan tua),
memodifikasi permukaan sel darah merah
yang terinfeksi dengan membentuk “knob”,
yaitu protein (PfEMP-1) yang diekspresikan
di permukaan sel, menyebabkan sel darah
merah yang terinfeksi melekat di endotel
pembuluh darah dan dapat mengganggu
mikrosirkulasi. Gangguan di pembuluh
darah plasenta akan mengganggu transfer
nutrisi dan oksigen dari ibu ke janin. Antigen
parasit malaria juga mampu menginduksi
respons imun hospes, di mana regulasi
invasi trofoblas tersebut melibatkan sitokin,
kemokin, hormon, dan interaksi seluler antara
jaringan plasenta dan respons imun ibu yang
terdapat di desidua dan endotel pembuluh
arteri spiralis. Gangguan invasi trofoblas dan
perubahan endotel pembuluh darah plasenta
tersebut mengakibatkan insufisiensi plasenta
dan retardasi perkembangan janin, sehingga
bayi lahir dengan berat badan lahir rendah,
terutama dari ibu primigravida di daerah
endemik malaria.
DAFTAR PUSTAKA
1.
Husada SG. Buku ajar parasitologi kedokteran. In: Sutanto I, Ismid IS, Sjarifuddin PK, Sungkar S, eds. 4th ed. Jakarta: Balai Penerbit FKUI; 2008. p. 211-6.
2.
Beatrice A, Corbett Y, Castelli F, Taramelli D. Pathogenesis of malaria in tissues and blood. Mediterran J Hematol Infect Dis. 2012; 4(1): e2012061. doi: 10.4084/MJHID.2012.061.
3.
Matteelli A, Caligaris S, Castelli F, Carosi G. The placenta and malaria. Ann Trop Med & Parasitol. 1997;91(7):803-10.
4.
Aribodor DN, Nwaorgu OC, Eneanya CI, Okoli I, Pukkila-Worley R, Etaga HO. Association of low birth weight and placental malaria infection in Nigeria. J Infect Dev Ctries. 2009;3(8):620-3.
5.
Rogerson SJ, Brown HC, Pollina E, Abrams ET, Tadesse E, Lema VM, et al. Placental tumor necrosis factor alpha but not gamma interferon is associated with placental malaria and low birth
weight in Malawian women. Infection and Immunity 2003:267-70.
6.
Suparman E. Malaria pada kehamilan 146th ed. Jakarta: Cermin Dunia Kedokteran; 2005;p.19-28.
7.
Wellem TE, Hayton K, Fairhust RM. The impact of malaria parasitism: From corpuscles to communities. J Clin Invest. 2009;119:2496-505.
8.
Harijanto PN. Malaria. In: Sudoyo AW, ed. Buku ajar ilmu penyakit dalam. Jakarta: FKUI; 2006. p. 1732-44.
9.
Harijanto PN. Malaria epidemiologi, patogenesis, manifestasi klinis & penanganan. Jakarta: Penerbit Buku Kedokteran EGC;1999.
10. White NJ, Breman JG. Malaria and babesiosis: Disease caused by red blood cell parasites. In: Principles of Internal Medicine. 16th ed. McGraw-Hill Med Pub Div; 2005.p.1218-32.
11. Kubata BK, Eguchi N, Urade Y, Yamashita K, Mitamura T, Tai K, et al. Plasmodium falciparum produces prostaglandins that are pyrogenic, somnogenic, and immunosuppresive substances
in human. J Exp Med. 1998;188(6).
12. Autino B, Corbett Y, Castelli F, Taramelli D. Pathogenesis of malaria in tissues and blood. Mediterranean J Hematol Infect Dis. 2012;4(1):e2012061.
13. Tako EA, Zhou A, Lohove J, Leke R, Taylor DW, Leke RFG. Risk factor for placental malaria and its effect on pregnancy outcome in Yaounde, Cameroon. Amer J Trop Med Hyg. 2005;72(3):23642.
14. Buffet PA, Safeukui I, Deplaine G, Brousse V, Prendki V, Thellier H, et al. The pathogenesis of Plasmodium falciparum malaria in human insight from splenic physiology. Blood 2011;117(2):38192.
15. Sutanto I. Malaria pada kehamilan. Jakarta: Bagian Parasitologi Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia.
434
CDK-229/ vol. 42 no. 6, th. 2015