15

6/11/18
LECTURE 15 – BRONCHODILATORS & OTHER DRUGS USED IN ASTHMA. Prof Aman
• Akan membahas bronchodilator dan obat lain yang akan digunakan untuk pengobatan
asthma bronchiale.
Learning objective
• Describe the effect of ANS and other agents to bronchus smooth muscle, and able to describe
the mechanism of action and the side effects of drugs used as bronchodilator
• Agar dapat mengetahui bahwa obat bronkus, itu dipengaruhi oleh sistem saraf CNS{?},
kemudian akan memahami cara kerja obat dan efek samping dari pemakaian obat
bronchodilator dan asthma bronchiale.
Role of ANS on bronchiolar smooth muscle
• Sympathetic division
- bronchodilatation (ß2 receptor)
• Parasympathetic division
- vagus nerve:
• Bronchoconstriction (M receptor)
• Secretion of mucus
In asthma bronchiale there is hyperactivity of the parasympathetic division and may contibute to the
hyperreactivity.
• Jadi, pada otot polos bronkus dipengaruhi oleh sistem saraf otonom.
• Ada sympathetic division à ini seperti adrenalin . kalau itu distimulasi, maka dia akan
menstimulasi reseptor α yang ada di pembuluh darah. Akibatnya adalah terjadi vaso
konstriksi, akhirnya tekanan darah naik.
• Disamping itu, dia juga memiliki β1 agonist , jadi menstimulasi reseptor β1 yang ada di
jantung. Jantungnya akan kontraksi lebih kuat , ritme nya juga tambah cepat, kita sebut
hypertropic thrombotic positif {?}.
• Yang berfungsi pada bronkus itu adalah β2, disana ada reseptor β2. Kalau itu distimulasi,
terjadilah dilatasi otot polos bronkus.
• Kalau misalnya dokternya memberikan adrenalin pada pasien asthma bronchiale , maka
sembuh pasiennya, dan bisa bronkoilatasi. Tapi efek sampingnya kelihatan, jantungnya
berdebar debar lebih cepat, kemudian tekanan darahnya akan naik.
•
•
Yang kedua, ada parasympathetic division.
Efeknya ini berlawanan dari sebelumnya. Dia akan menyebabkan bronchoconstriksi dan
meningkatkan secret. Hal ini yang terjadi pada orang asthma.
•
Namun pada orang normal, divisi simpatik danparasimpatic ini seimbang. Jadi tidak ada
bronkokonstriksi dan bronkodilatasi yang dominan.
Pada pasien yang cenderung asthma bronchiale , maka yang hiperaktif adalah
parasymphateticnya, jadi cenderung menimbulkan bronkokonstriksi dan sekret yang
meningkat.
•
Effect of other agents to bronchial smooth muscle
1
~Gayatri
6/11/18
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Ini diibaratkan 1 sel otot polos di bronkus.
Ada macam macam reseptor. Reseptor Liokodrin{?}, β2, α, Muscarinic, Histamin1.
Apabila reseptornya terstimulasi, maka akan terjadi peningkatan cyclic GMP, ini yang
akan membuat bronkokonstriksi nanti.
Kalau β2 yang terstimulasi, akan ada peningkatan siklik AMP , inilah yang kita perlukan
nanti untuk asthma bronchiale.
Meningkatnya siklik AMP akibatnya apa ? bronchodilatasi , jadi relakasasi otot polos
bronkus. Kemudian mediator release dari sel mast , jadi sel mast yang ada di bronkus ,
mediatornya akan turun, karena dia tidak pecah kalau terjadi penyumbatan siklik AMP.
Ini yang kita harpkan nanti pada pengobatan asthma, yaitu peningkatan siklik AMP atau
menurunkan siklik GMP.
The high level of c GMP:
• release of mast cell mediators
• bronchoconstriction
• increased secretion of mucus
• mucosal edema
• leucocyte infiltration
Apa yang terjadi kalau siklik GMP meningkat ?
• Release mast cell mediators. Jadi mediator yang dikeluarkan oleh sel mast itu yang
menyebabkan bronkokonstriksi.
• Increased secrection of mucus. Ini disebabkan karena peningkatan sikliknya itu.
• Edema mukosa
• Leucocyte infiltartion
Ini semua disebabkan karena meningkatnya siklik GMP.
•
ini bagan cell mast yang berada pada bronkus.
•
Apabila dia mengalami degranulasi, keluarlah histamin,
prostaglandin, leusinofilik, seurostin substance leukotrine, sytokin.
•
Ini menyangkut paut dengan inflamasi.
•
Ini semua menyebabkan bronkokonstriksi dan secreat
meningkat.
2
~Gayatri
6/11/18
Sign and symptom of bronchial asthma
- Bronchoconstriction
- Mucosal edema
- Inflamation
- Mucus secretion
• Apa yang terjadi pada asthma , sign and symptoms nya apa?
1. Bronchoconstriction à brokus nya konstriksi
2. Edema mucosal à karena oembuluh darahnya melebar saat itu, sehingga terjadi pula
edema.
3. Inflamasi à yang ditandai dengan cytokin tadi.
4. Mucus secretion
• Salah satu aja udh sesek napasnya, sudah bronkokontrikso ditabah sekresi mukus yang
meningkat dsb.
• Inilah yang akan kita lawan dengan obat obat anti asthma / bronkodilator
•
•
• cAMP ini akan menyebabkan
bronchodilatasi kalau ke atas, dan
menyebabkan
bronchocnstriksi
kalau ke bawah.
• Apa
yang
menyebabkan
bronkodilatasi?
Kalau prof memberikan β2 agonist
, kemudian β2 agonist akan
mengakifkan {enzim ini} adenile
siklase {Ach}. Kalau ini sudah aktif,
maka perubahan ATP menjadi
siklik AMP akan meningkat.
Sehingga apa jadinya? Siklik AMP
akan meningkat.
• Namun dalam keadaan normal
siklik AMP akan digranulasi oleh posphogliserase menjadi 5 AMP. Ini tidak aktif. Ini terus
terjadi dalam keadaan normal. Terbentuk cAMP kemudian terdegenerasi, kemudian lagi
terbentu, dst begitu.
Dalam keadaan asthma, kita ingin meningkatkan ini, sehingga kita membeikan β2
agonists.
Kemudian utk meningkatkan berikutnya , enzim ini dihambat, kalau dia dihambat, berart
siklik AMP akan meningkat, karena tidak diubah menjadi 5 AMP.
•
Jadi mereka bekerjasama β2 agonists dengan theophylline. Jadi kalau kita berikan
bersamaan maka akan timbul efek sinergis, saling menguatkan. Karena satu
meningkatkan produksi dan yang kedua adalah menghambat kerusakannya.
•
Yang berperan dalam meningkatan bronchokonstriksi adalah asetykolin, kalau distimulasi
jadi muskarinik reseptornya, maka terjadi bronkokonstriksi. Ini bisa dilawan dengan
muskarinik antagonis, karena reseptornya muskarinik.
3
~Gayatri
6/11/18
•
Selain itu juga adenosin, ini menyebabkan bronkokonstriksi, lawannya adalah theophylin,
yang bekerjasama memblok reseptor adenosin di sentral. Jadi kelihatannya theophylin
berfungsi 2 , satu memblok reseptor adenosin, yang kedua menghambat enzim
phospoesterase {?}
• ini bagain kejadian
asma. Jadi pertama kali
pasti ada kontak dengan
antigen. Kalau itu bisa
dihindari, orangnya tidak
akan kumat – tidak akan
menderita bronkial nya.
• Namun jika itu tidak bisa
dihindari, terjadilah antigenantibodi reaksi. Kalau ini
bisa dicegah, maka tidak
terjadi pelepasan. Nanti ada
obat obat yang bisa
mencegah,
artinya
mencegah agar mast cell
nya tidak pecah.
• Kalau sudah pecah,
keluarlah
mediator,
histamin, dll seperti tadi. Kemudian timbul lah serangan, yaitu ada serangan akut/ early
response/ acute attack- bronkokonstriksi, dan ada late response- inflamation.
• Yag early respon ini terjadi segera setelah pecahnya sel mast.
• Sedangkan, late response, terjadi setelah 1 minggu sampai 1O hari {artinya setelah early
response itu sembuh, jadi setelah sembuh – malah dia kumat lagi, padahal kontak tidak
ada }. Late response ini berkaitan dengan inflamasi. Jadi tanpa kontak pun dia bisa
kembali kumat, tapi saat itu terjadi kita tidak mengatakan sebagai early attack tapi late
respons- karena responnya lambat.
Drug used in the treatment of asthma
• Reliever ( bronchodilator)
• Preventer ( controler)
. Corticosteroid
. Leucotriene antagonist
. DSCG (cromolyn)
• Reiliever, ada buku yang menyebutkan nama obat ini, ini sama dengan bronkodilator.
• Kemudian ada preventer/ pencegahan è kortikosteroid, leucotriene antagonist, Disodium
cromoglycate (DSCG) atau disebut cromolyn.
Bronchodilator
Short –acting β2 agonist
Long acting B2 agonist (LABA)
Muscarinic antagonist ( anticholinergic)
Methylxantine
4
~Gayatri
6/11/18
Kita lihat, apa yang termasuk bronkodilator.
Ada short acting β2 agonist. èJadi cepat dia bekerja, tapi duration off nya juga pendek.
Long acting B2 agonist (LABA). è Jadi mulai kerjanya lambat, tapi effeknya/ durasinya lama.
Muscarinic antagonist ( anticholinergic) è seperti bronkodium {?}
Methylxantine è termasuk amniphylin {?} tadi , theophylin, amilophylin{?}.
β agonist
Non selective
Epinephrine
Ephedrine
Isoprotrenol
Selective β2
Terbutalin
Salbutamol (albuterol)
Salmeterol
Clenbuterol
Beta agonist ini ada yang non selektif dan selektif.
Yang dimaksud non selektif itu contohnya adrenalin, karena dia kerjanya menstimulasi lebih
dari 1 reseptor, alfa distimulasi, beta 1, dan beta 2. Jadi dia non selektif, karena dia
menimbulkan efek samping yang banyak nanti.
Ephedrine juga non selektif, dia juga mempengaruhi alfa, beta 1 agonist, beta 2 agonist. Tapi
ini bisa diberikan oral, sedangkan ephinephrine/ adrenalin ini tidak.
Adrenalin, jangan diberikan oral, karena dirusak di lambung, jadi tidak akan bisa diabsorpsi
dan tidak akan menimbulkan efek apa apa.
Sedangkan isoprotrenol, dia sudah tidak ada berkaitan dengan alfa / alfanya sudah hilang,
dia tidak punya lafa agonist , namun masih punya beta 1 agonist serta beta 2 agonist. Berarti
masih ada efek samping ke jantung .
Selanjutnya ada selektif beta 2. Artinya obat ini hanya menstimulasi beta 2. Jadi kalau
diberikan obat ini, secara teoritis, pasiennya sembuh dan tidak menimbulkan efek samping,
karena dia gak punya alfa 1 dan beta 1 agonist.
Contoh obatnta, terbutalin, salbutamiol/ albuterol, almeterol, clenbuterol. Ini semuanya
termasuk selektif beta 2 atau beta 2 agonist.
Short acting B2 agonist
• Salbutamol, Terbutalin
• Increase cAMP ( relaxation smooth muscle)
• For acute symptom
• Side effect:
. Tachycardia
. Tremor
. Nervous
. Tolerance
• Increase cAMP ( relaxation smooth muscle), dia akan meningkatkan aktfitas adenililskilase
{?}. inilah yang kita pakai sebagai drug of chioce. Kalau ada asma yang akut/ akut attack, ini
pilihan utamanya- beta 2 agonist short acting, karena kerjanya cepat.
5
~Gayatri
6/11/18
•
•
•
•
•
Efek samping tetap ada, terutama pada pasien yang sensitif atau pada dosis yang ditinggikan
– misal yang biasanya 4 ml, diberikannya malah 6 ml.
Misal dia mengalami tachycardi. Jadi sifat selektifnya dia akan hilang, ikut dia menjadi beta
1 agonist sehingga jantungnya dipengaruhi.
Tremor ini terjadi di otot otot kecil di jari jari itu, ada reseptor beta 2, kalau itu di stimulasi
maka bisa kontraksi dia sehingga menyebabkan tremor.
Nervous, karena dia bisa masuk ke Central Nervous system. Sehingga orangnya menjadi
sulit tidur, begitu juga nervous dia.
Tolerance, ini terjadi kalau kita memberikan terus menerus. Misal diberikan dalam 1 minggu,
efeknya berkurang/ menurun/ bahkan menghilang. Oleh karena itu diberika libur, mungkin 5
hari diberikan obatnya, 2 hari libur{ di skip minum obatnya} , untuk mengembalikan
maksudnya- sehingga bisa dilanjutkan obatnya.
Long acting B2 agonist (LABA)
• Salmeterol, Formeterolà ini yang ada/ diperdagangkan di indonesia
• Effect up to 12 jam
• Better for preventer
• Combination inhaler;
.Salmeterol + fluticasone à fluticasone ini kortikosteroid yg diberika per inhalasi.
.Formeterol + budesonide
Ini yang long acting, efeknya sampai 12 jam.
Bagus untuk pencegahan. Misalnya ada pasien yang sering kumatnya jam 3 pagi – jadi dia
harus bangun dari tidurnya dan minum beta 2 agonist. Begitu seringnya dia terbangun karena
susah napas, jadi diberikanlah ini sebelum tidur – efeknya masih sampai dia pagi. Jadi dia
tidak usah terbangun lagi jam 3 pagi utk minum obat.
Penggunaannya biasanya dikombinasi dan digunakan sebagai inhaler.
Muscarinic antagonist
Non selective ( atropin )
( M1, M2, M3 )
Selective ( ipratropium )
( M3 )
Asetilkolin juga termasuk yg non selektif karena dia ada muscarinic M1, muscarinic M2, dan
muscarinic M3. èYang ada di bronkus itu ya M3. Kalau yang lainnya ikut distimulasi maka
secretnya keluar – ya efeknya yang tadi itu.
Ø Ipratropium, Oxitropium
• Antagonizing M receptor on bronchial smooth muscle (reduction of bronchocon striction)
• Antagonizing M receptor on Goblet cell (reduction of mucous secretion)
• Poorly absorbed orally
• The main used is in COPD
• Side effect: Dry mouth, Urinary retention, constipation, blurred of vision
• Yang selektif itu ada ipratropium, oxsitropium. Ada 2 obat, ipatropium ini yang paling sering
kita gunakan di indonesia
• Jadi khsus dia pada M3.
• reduction of bronchocon striction à jadi menyebabkan bronkodilatasi.
6
~Gayatri
6/11/18
Antagonizing M receptor on Goblet cellà kan ini yang memproduksi sekret, jadi sekretnya
dikurangi/ diturunkan.
• Karena dia poorly absorb , jadi pemberiannya inhalasi, oleh karena dia sulit di absorbsi.
• Penggunaan utamanya sebenarnya pada COPD {chronic obstructive pulmonary disease}.
Karena penderita COPD itu biasanya sudah ada kelainan jantung, oleh karena itu dia tidak
cocok diberikan beta 2 agonist – karena ada efek samping ke jantung. Jadi kalau ada kelaian
jantung efeknya kurang selektif dia, oleh karena itu diberikan intratropium, dimaksudkan agar
tdk menggangu jantungnya itu.
• Kalau ada pasein yang sensitif , atau dosisnya agak lebih, maka akan timbul side effect. Side
effect ini yang kita sebut Atropin like effect – kata kata ini kita sering temukan pada jurnal.
• Side effectnya seperti = mulut kering, terjadi konstipasi, retensi urin, dan penglihatannya
kabur karena midriasis dia.
Methylxanthine
Caffeineè ini juga efeknya kecil.
Theobromineè ini ada efeknya tapi kecil
Theophylline ( aminophylline ) èIni yang kalau kita pakai akan menunjukkan efek yang
sangat signifikan.
Efek yang sedikit/ kecil itu memiliki efek bronkodilator namun kecil. Sering kali kalau pasein
kumatnya ringan, dia minum secangkir kopi, dia bisa sembuh. Karena kopi ini memiliki efek
bronkodilator. Therbromine juga begitu.
Tapi yang paling masuk adalah theophyline.
Ø Theophylline
• Preventing the breakdown of PDE {phosphodesterase{?}}
• For severe acute attack that do not respond to B2 agonist
• Clearance increased by enzyme inducer (nicotine, rifampicin) and childhood
• Clearance decreased by enzyme inhibitor (cimetidine, clarithromycin) and old age
• Side effect: diuresis
• Satu lagi yang tidak disebutkan di ppt ini, dia akan memblok reseptor adenosin secara
kompetitif, artinya adenosin digeser kemudian diduduki oleh theophyline.
• Nah disini, ada perbedaan dg negara lain – mungkin karena RAS atau apa. Sistemnya
mereka CBA {Cortikosteroidà bronkodilatorà aminophyline ini yang terakhir}, ini yang di
dunia / negara lain gunakan. Kalau di Indonesi masih menggunakan ABC {aminophyline à
bronkodilator à cortikosteroid}, tapi mungkin sekarang sudah mengarah ke corticosteroid
dulu, tapi yang inhalasi, jangan yang oral.
• Sangat dipengaruhi oleh enzym inducer dan enzym inhibitor.
• Di kuliah farmako umum dul dijelaskan, enzym inducer. Contoh nya nicotine, rifampicin.
Kalau kita berikan enzym inducer maka metabolismenya lebih cepat karena enzym nya
banyak. Kalau inhibitor malah meatbolismenya lambat, karena pembentukan enzim sedikit.
Juga dipengaruhi umur, kalau anak kecil/ orang yang muda akan lebih cepat, sedangkan
pada orang tua akan lambat.
• Side effect nya diuresis dan sulit tidur. Oleh karena itu kalau memberikan aminophylin pada
pasien, diingatkan “nanti akan terjadi sering kencing, kemudian sulit tidur”. Oleh karena itu
jangan diminum malam hari, supaya dia tidak terganggu kencingnya dan tidurnya.
Preventer
• Corticosteroid
• Leucotriene receptor antagonist
•
7
~Gayatri
6/11/18
•
•
•
•
Cromolyn
Kortikosteroid ini merupakan anti inflamasi. Lalu kenapa kita menggunakan anti inflamasinya
berupa kortikosteroid, kenapa tidak NSID {non steroid anti inflamasi} saja ?nanti akan
dijelaskan oleh Prof .
Leucotriene receptor antagonist, ini mempunyai efek bronkodilator, tapi juga mempunyai
efek anti inflamasi.
Cromolyn à ini bukan bronkodilator. Jadi dia sebagai pencegahan saja. Dia akan membuat
dinding sel mast itu stabil sehingga tidak pecah, atau kalau pecah- dia tidak banyak.
Antiinflamatory
Corticosteroid
Prednisone
Prednisolone
Methylprednisolone
Inhibit release of mediator
Cromolyn
Ketotifen
Nedocromil
Leukotriene antagonist (Leucotriene modi fiers)
Antiinflamatory justru dipakai kortikosteroid. Yang diberikan secara oral itu ada prednisone,
prednisolone, methylprednisolone. Tapi tidak ada dexa, kenapa kira kira tidak ada
dexamethasone? Karena dia long acting. Kalau diberikan long acting maka penekanan
adrenal akan lama sehingga akan terganggu dia. Oleh karena itu kita berikan yang short
acting.
Cara untuk menghindari efek samping yang serius yaitu dengan alternate day terapi. Artinya
misal hari pertama diberikan 3x1 , hari kedua tidak diberikan {berarti kan tersimpan dia di
dosisnya}, hari ketiga diberikan tapi dosisnya naik {3x2 , jadi yang tadinya diberikan 1
sekarang diberikan 2- pagi 2, siang 2, malam 2}. Terus begitu selang seling. Tujuannya untuk
menghindari penekanan adrenal secara terus menerus.
Kemudian ada inhibit release mediator, ini sebagai stabilaiser, jadi menstabilkan dinding sel
mast, supaya dia tidak pecah walaupun terjadi antigen antibody reaction. Jadi ada cromolyn,
dia per oral kurang bagus diabsorbsi nya. Kalau ketotifen bisa per oral. Kalau nedocromil ini
tidak ada di indonesia. Pada ketotifen pada pencegahan, terlihatnya signifikan kalau
diberikan pada anak, tapi kalau pada orang dewasa kurang efektif. Cromolyn juga begitu,
sebagai pencegahan pada anak dia lebih efektif.
Ada leukotrin antagonist.
Corticosteroid
Kortikosteroid bekerja dengan cara ini {lihat bagan}.
Aktifasi glukokorticoid respon element, ini yang ada pada inti sel. Inti sel ini akan distimulasi,
kemudian keluarlah dia ke substance {tidak diketahui di sbustance, apa namanya. Bilang
saja substance }.inilah yang akan mencegah inflamasi.
Cara kerja yang kedua yaitu reduce activity of phospholipasi A2. Dalam tubuh normal,
phospholipid akan diubah menjadi arachidonic acid oleh phosphilipase A2. Kemudian akan
mengalami 2 jalur. Sebagian akan di metabolisme oleh lipoxygenase menjadi leukotrin – ini
faktor inflamasi , kemudian dari reseptor leukotrin akan terjadi bronko kontriksi. Sebagian lagi
8
~Gayatri
6/11/18
cyclooxygenase
mengubah
arachidonic
acid
menjadi
prostaglandin yang merangsang
reseptor prostaglandin, akhirnya
dia berfungsi sebagai anti
inflamasi.
Nah,
ini
{yang
oleh
cyclooxygenase menjadi PG}
yang dihambat oleh NSID,
terutama aspirin. Maka profnya
tidak diberikan NSID. kalau ini
dihambat maka reaksinya akn ke
sini
{ke
proses
oleh
lipoxygenase} banyak. Diubahlah
dia oleh lipoxygenase menjadi leukotrine banyak akhirnya bronkokonstriksi walaupun anti
inflamasi lainnya hilang. Oleh karena itu, tidak bisa dikombinasi dengan NSID, terutama
aspirin.
Inhaled Corticosteroid
• Beclometasone
• Budesonide
• Fluticasone
• Mometasone
• Side effect : hoarsenes, oral candidiasis
• Kenapa sediaannya dipilih menjadi inhaled? Karena kalau kita berikan dia secara inhalasi,
maka dia langsung masuk ke tempat kerja – bronkus, langsung bekerja disana
menghilangkan inflamasi atau dapat mengurangi bronkokonstriksi.
• Keungtungan lainnya, kalau dia tertelan {di hirupnya itu dengan cara disedot di mulut} atau
masuk ke sirkulasi sitemik akan cepat sekali di eliminasi , sehingga tidak sampai
menimbulkan efek sistemik. Jadi dia dapat mengurangi efek sistemik yang timbul.
• Efek sampingnya yaitu suaranya akan serak , kemudian ada candidiasis. oleh karena itu
sesudah pasiennya melakukan inhalasi , suruh pasiennya kumur kumur agar tidak ada yang
lengket di tenggorokannya, kalau ada sisa disana dia kan menurunkan daya tahan sehingga
terjadi candidiasis.
Oral Corticosteroid
• Prednisolone
• Side effect:
. Adrenal suppression àini yang terutama yang harus kita hindradi, yaitu dengan cara
menggunakan kortikosteroid yang short acting, dan memberikan alternate terapi , atau
memberikan secara inhalasi.
. Growth retardation àterjadi pada anak
. Diabetes mellitus
. Increase susceptibility to infection
9
~Gayatri
6/11/18
. Weight gainà ini salah digunakan. Kortikosteroid prednisolone sering dicampur dengan
jamu yang katanya meningkatkan napsu makan, jadinya orangnya gemuk karena
bengkak
Leucotriene receptor antagonist (leucotriene modifier)
• Antiinflammatory effect
• Bronchodilator effect
• Zileuton inhibit Lypoxygenase
• Zapirlukast block the receptor
Leucotrin memiliki efek antiinflamatory , kemudian mempunyai bronkodilator.
Ada 2 yaitu zileutonà menghambat enzim nya – lypoxygenase, dan zapirluksatà
menghambat reseptornya.
Disodium cromoglycate (DSCG)
• Stabilized Mast Cell
• Has no bronchodilator effect
• Can not be used in acute attack
• Route of administration: Inhalation
Banyak profnya melihat Orang yang terkena serangan akut diberikan ketotifen. Padahal gak
ada gunanya dia.
Jadi INGAT, asthma attack diobati oleh beta 2 agonist short duration.
DSCG ini, tidak punya bronkodilator efek. Jadi apa gunanya kalau pada asma akut.
DSCG ini berfungsi menstabilkan sel mast agar dia tidak pecah.
Caranya melalui inhalasi, karena susah diikat kalau reabsobsi {sedangkan ketotifen bisa oral}
~mohon maaf kalau banyak yg salah tulis.
***SELAMAT BELAJAR***
10
~Gayatri