Hipoksia Berpeluang Mencegah Kerusakan Sel ß

TINJAUAN PUSTAKA
Hipoksia Berpeluang Mencegah Kerusakan Sel ß
Pankreas pada Pasien Diabetes Melitus Tipe 2:
Tinjauan Biologi Molekular
Firda Annisa, Cynthia Viryawan, Fabianto Santoso
Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia
ABSTRAK
Diabetes melitus (DM) tipe 2 adalah sindrom terganggunya metabolisme karbohidrat, lemak, dan protein akibat berkurangnya sekresi insulin
atau penurunan sensitivitas jaringan terhadap insulin. Umumnya, DM tipe 2 diawali dengan hiperglikemi berkelanjutan menyebabkan
resistensi insulin. Hiperglikemi ini juga akan meningkatkan ROS (Reactive Oxygen Species), khususnya pada sel β pankreas dan akhirnya memicu
kerusakan sel, selanjutnya mengurangi sekresi insulin sehingga dapat memperparah DM tipe 2. Hipoksia adalah kondisi kekurangan oksigen
dalam sel. Kondisi ini telah diteliti dapat meningkatkan transporter glukosa sel dengan aktivasi faktor transkripsi HIF-1α (Hypoxia Inducible Factor
1α) sehingga dapat mengurangi hiperglikemia, kerusakan sel β pankreas pada pasien DM dan dapat mencegah resistensi insulin. Hipoksia
juga menurunkan O2 sel yang merupakan sumber ROS, sehingga akan menurunkan risiko kerusakan sel β pankreas pada DM tipe 2. Hipoksia
berpeluang mencegah kerusakan sel β pankreas lebih lanjut pada DM tipe 2.
Kata kunci: Diabetes melitus tipe 2, hipoksia, sel β pankreas
ABSTRACT
Type 2 diabetes mellitus (DM) is a syndrome of impaired metabolism caused by reduced insulin secretion or decreased tissue sensitivity to
insulin. Type 2 DM begins with sustained hyperglycemia causing insulin resistance. Hyperglycemia also causes ROS (Reactive Oxygen Species)
increase, especially in pancreatic β cells, eventually lead to cell damage and more severe type 2 DM. Hypoxia has been observed can increase
cell glucose transporter through activation of transcription factor HIF-1α (Hypoxia Inducible Factor 1α), reducing hyperglycemia and preventing
destruction of pancreatic β cells in diabetic patients with insulin resistance. Hypoxia also lowers oxygen in cells as a source of ROS. ROS decrease
will reduce risk of pancreatic β cells damage in type 2 DM. Hypoxia likely prevents further damage in type 2 DM by preventing pancreatic β
cells destruction. Firda Annisa, Cynthia Viryawan, Fabianto Santoso. Role of Hypoxia in Preventing Pancreatic β-cell Damage in Type 2
Diabetes Mellitus: Molecular Biology Review.
Key words: Type 2 diabetes melitus, hypoxia, pancreatic β cells
PENDAHULUAN
Prevalensi diabetes melitus (DM), khususnya
DM tipe 2, di dunia cukup besar dan diprediksi
akan terus meningkat. Data International
Diabetes Federation (IDF) pada tahun 2010
menunjukkan jumlah pasien DM dunia
mencapai 284,8 juta jiwa.1 Peningkatan
prevalensi telah dibuktikan oleh data WHO
pada September 2012 yang menunjukkan
pasien DM dunia mencapai angka 347 juta
jiwa2 dan diprediksi sebesar 366 juta jiwa
pada tahun 2030.3 Indonesia menjadi salah
satu penyumbang terbesar, yaitu 2,8 juta
jiwa pada tahun 2007 dan 6,9 juta jiwa pada
tahun 2010.1,4 Pada tahun 2009, Indonesia
menempati peringkat ke-9 dunia dengan
jumlah pasien DM sekitar 7 juta jiwa. Pada
tahun 2030, Indonesia diprediksi akan naik
peringkat ke posisi 6 dunia dengan jumlah
pasien DM sekitar 12 juta jiwa.1
Beberapa
penelitian
terakhir
selalu
menghubungkan DM2 dengan radikal bebas
(stres oksidatif ). Keadaan hiperglikemia
memicu terjadinya keadaan stres oksidatif di
dalam sel. Penelitian lain menunjukkan bahwa
keadaan ini menyebabkan disfungsi sel β
pankreas sehingga tidak dapat memproduksi
insulin secara maksimal.5,6 Studi lain
mengungkap bahwa keadaan hipoksia dapat
merangsang ekspresi protein transporter
GLUT. Adanya GLUT yang cukup banyak di
membran sel akan meningkatkan glukosa
yang masuk dan dimetabolisme di dalam
sel; dengan demikian, keadaan hiperglikemia
dapat ditekan.7,8
DIABETES MELITUS
Diabetes melitus (DM) merupakan sindrom
gangguan
metabolisme
karbohidrat,
lemak, dan protein yang disebabkan oleh
berkurangnya sekresi insulin atau penurunan
sensitivitas jaringan terhadap insulin.9 DM
dapat diklasifikasikan menjadi dua tipe, yaitu
tipe 1 dan tipe 2. Diabetes melitus tipe 2 juga
*)Catatan kaki: Dipresentasikan pada 3rd Annual Meeting of Hypoxia and Oxidative Stress Studies, Jakarta, June 15th, 2013.
Alamat korespondensi
198
email: [email protected]
CDK-214/ vol. 41 no. 3, th. 2014
TINJAUAN PUSTAKA
disebut diabetes melitus tidak bergantung
insulin (noninsulin-dependent diabetes mellitus,
NIDDM), yang disebabkan oleh penurunan
sensitivitas jaringan target terhadap efek
metabolik insulin. Diabetes melitus tipe 2
lebih sering dijumpai pada kira-kira 90% dari
seluruh kasus diabetes.
Pada kedua jenis DM, metabolisme semua
nutrien utama terganggu. Resistensi atau
tidak adanya insulin akan mengurangi efisiensi
penggunaan dan pengambilan glukosa oleh
sebagian besar sel tubuh, kecuali sel otak.9
Gejala khas DM terdiri dari poliuria, polidipsia,
polifagia, dan berat badan menurun tanpa
sebab yang jelas. Gejala tidak khas DM di
antaranya lemas, kesemutan, luka yang sulit
sembuh, gatal, mata kabur, disfungsi ereksi
pada pria, dan pruritus vulva pada wanita.
HUBUNGAN DIABETES MELITUS
DENGAN KERUSAKAN SEL Β PANKREAS
Diabetes melitus tipe 2 merupakan suatu
penyakit yang ditandai dengan penurunan
progresif fungsi sel β dan resistensi insulin
kronis. Pada pulau Langerhans pankreas
pasien DM tipe 2, ditemukan deposit amiloid
yang berasal dari islet amyloid peptide protein
(IAPP), disebut juga amilin. Peptida tersebut
menyebabkan terjadinya apoptosis pada sel
β, terutama jika dalam bentuk IAPP oligomer
kecil. Oligomer IAPP dalam bentuk besar
bersifat inert.10
makin parah. Kerusakan sel β berujung pada
terjadinya ketosis.11
PERAN HIPOKSIA DAN HUBUNGANNYA
DENGAN GLUT
Hipoksia merupakan kondisi sel-sel tubuh
kekurangan suplai oksigen.Keadaan ini dapat
akibat berbagai hal, seperti saat tekanan
udara rendah, paru tidak adekuat menghirup
oksigen, penyakit kronis paru, anemia,
penyempitan pembuluh darah, gangguan
fungsi jantung, maupun saat berolahraga.12,13
Respons seluler terhadap ketersediaan
oksigen ini penting bagi makhluk hidup yang
aerob, termasuk manusia dan hewan. Karena
itu, pada kondisi hipoksia, tubuh mempunyai
mekanisme adaptasi yang bertujuan untuk
reoksigenasi. Respons adaptasi ini dimediasi
oleh protein yang disebut HIF (Hypoxia
Induced Factor). Salah satu jenis HIF yang
paling banyak dikenal sebagai mediator
hipoksia adalah HIF-1.
Oligomer IAPP menyebabkan apoptosis sel β
melalui kebocoran kanal ion non-selektif pada
membran sel. Peningkatan apoptosis pada
penderita DM tipe 2 juga dapat disebabkan
oleh
hiperglikemia.
Pajanan
glukosa
konsentrasi tinggi menyebabkan peningkatan
apoptosis sel Pulau Langerhans pankreas.10
Pada keadaan hipoksia, sel mengubah
metabolisme glukosa dari keadaan oxygendependent TCA (tricarboxylic acid) menjadi
keadaan oxygen-independent glycolysis. Hal ini
berpengaruh pada ambilan glukosa ke dalam
sel. Sel yang tadinya dengan 1 molekul glukosa
dapat menghasilkan 38 ATP menjadi hanya
menghasilkan 2 ATP saja. Hal ini membuat
sel harus beradaptasi dengan mengambil
19 molekul glukosa dalam satu waktu untuk
menghasilkan 38 ATP seperti semula. Hipoksia
dan HIF-1 berperan dalam meningkatkan
transporter glukosa, yakni GLUT1 dan GLUT3.
Penemuan terbaru juga melaporkan bahwa
hasil glikolisis, yaitu asam laktat dan asam
piruvat, juga membantu akumulasi HIF-1α
pada keadaan normoksia akibat potensi
feedback positif yang dimilikinya.13,14
Dalam perkembangan penyakit DM tipe 2,
terdapat lima tahapan kerusakan sel β. Tahap
pertama merupakan tahap kompensasi,
terjadi peningkatan sekresi insulin untuk
mempertahankan kadar gula darah normal.
Tahap kedua merupakan tahap mulai terjadi
kenaikan glukosa yang ditandai dengan
kehilangan sel β dan kerusakan fungsi. Tahap
ketiga merupakan tahap tidak stabil, kadar
glukosa meningkat pesat. Tahap keempat
merupakan tahap dekompensasi stabil
dengan kerusakan sel β makin parah. Pada
tahap kelima, terjadi dekompensasi yang
HUBUNGAN HIPERGLIKEMIA DENGAN
KERUSAKAN SEL Β PANKREAS
Peningkatan glukosa menghasilkan akumulasi
ROS pada sel β pankreas. Akumulasi ROS ini
akan merusak sel tempatnya berada. Pada
diabetes tipe 2, ROS menurunkan sintesis
insulin dan mengaktifkan jaras apoptosis sel
β.15 ROS yang terdapat pada sel β pankreas
dapat berasal dari kerja mitokondria, NOX
(NADPH oksidase), sitokin, dan sel fagositik.
Seperti yang terjadi pada sel lain, molekul
oksigen yang melewati kompleks I dan III
membran mitokondria saat transpor elektron
CDK-214/ vol. 41 no. 3, th. 2014
dapat kehilangan satu elektronnya, sehingga
terbentuk molekul anion superoksida atau
yang dikenal dengan ROS. Secara normal,
ROS ini akan diubah oleh SOD (superoksida
dismutase) menjadi H2O2. Kemudian H2O2
akan diubah menjadi tidak toksik oleh CAT
(katalase) dan GPxs (Glutation Peroksidase).
NADPH yang teroksidasi oleh NOX juga
menghasilkan ROS dan beberapa anggota
NOX yang berpotensi merusak ini telah
dideteksi ada di sel β. Pada penyakit autoimun
kronik, fagosit sel juga memproduksi ROS dan
sitokin yang memperberat kerusakan oksidatif
sel β.16
Jaras I: Pencegahan Kerusakan Sel β
Pankreas melalui Penurunan Kadar Gula
Darah dalam Keadaan Hipoksia
DM tipe 2 merupakan sindrom kelainan
metabolisme karbohidrat, lemak, dan protein
yang disebabkan oleh berkurangnya sekresi
insulin atau berkurangnya sensitivitas jaringan
terhadap insulin. Berkurangnya sensitivitas
jaringan terhadap insulin ini merupakan
ketidakmampuan reseptor insulin sel untuk
menyediakan transporter glukosa. Hal ini
membuat glukosa darah tidak dapat masuk
ke sel sehingga terjadi peningkatan kadar
glukosa darah yang dikenal dengan istilah
hiperglikemia.
Keadaan hiperglikemia pada pasien DM
menyebabkan peningkatan glukosa di luar
sel. Peningkatan tersebut bersifat sitotoksik
pada beberapa sel, termasuk sel β pankreas.
Keadaan ini akan mengganggu pengaturan
keseimbangan glukosa antara di luar dan di
dalam sel. Akibatnya, glukosa yang masuk
ke dalam sel akan meningkat. Glukosa yang
telah masuk ke dalam sel akan langsung
dimetabolisme melalui mekanisme glikolisis
menjadi asam piruvat. Karena glukosa
yang masuk ke dalam sel meningkat, asam
piruvat yang dihasilkan pun juga meningkat.
Kemudian, asam piruvat akan masuk ke dalam
mitokondria untuk dimetabolisme lebih
lanjut melalui siklus asam trikarboksilat (TCA).
Siklus ini menyebabkan terbentuknya donor
elektron. Donor elektron utama adalah NADH
yang mendonorkan elektron pada kompleks I,
dan FADH2 yang mendonorkan elektron pada
kompleks III.
Sistem di atas dapat menyebabkan elektron
keluar atau bocor dari rantai respirasi.
Elektron yang keluar akan berinteraksi
199
TINJAUAN PUSTAKA
Peningkatan
glukosa
Glikolisis
Rantai
kompleks
I dan III
TCA
Peningkatan
piruvat
O2
Peningkatan ROS
Gambar 1 Jaras Hiperglikemia pada Jaras I
Hipoksia
O2↓
HIF1β
HIF1α
dapat
terakumulasi
di nukleus
HIF1
(heterodimer)
tersebut bertujuan untuk beradaptasi dalam
kondisi hipoksia dan mengembalikan sel ke
kondisi normoksia. HIF1α yang terakumulasi
di nukleus akan bergabung dengan HIF1β
menjadi HIF1 heterodimer. HIF1 heterodimer
akan mengikat HRE sehingga mengaktifkan
transkripsi gen target, termasuk GLUT. GLUT
merupakan protein transporter glukosa yang
memfasilitasi masuknya glukosa ke dalam sel.
Peningkatan ekspresi GLUT pada sel inilah
yang akan meningkatkan pemasukan glukosa
ke dalam sel. Selain itu, keadaan hipoksia juga
memaksa sel menghasilkan energi dengan
glikolisis, sehingga untuk menghasilkan energi
dalam jumlah yang sama, sel harus menyerap
glukosa lebih banyak. Kondisi ini membuat
kadar glukosa darah menurun karena diserap
oleh sel tubuh kita. Secara singkat, jaras
tersebut digambarkan oleh jaras di bawah ini
(Gambar 2).
Jaras II: Pencegahan Kerusakan Sel β
Pankreas melalui Penurunan ROS dalam
Keadaan Hipoksia
Pada Jaras II, penanggulangan kerusakan sel
β pankreas terjadi melalui penurunan jumlah
oksigen pada jaras hiperglikemia. Keadaan
hipoksia adalah keadaan oksigen dalam tubuh
turun drastis. Penurunan jumlah oksigen
ini akan berdampak pula pada penurunan
sumber ROS. Dalam pembentukan ROS,
oksigen akan berikatan dengan elektron
bebas yang keluar karena bocornya rantai
elektron. Reaksi antara oksigen dan elektron
bebas inilah yang menghasilkan ROS dalam
mitokondria.
transkripsi
HRE
gen target: GLUT
translasi
protein transporter
GLUT 1
uptake glukosa↑O2
Gambar 2 Jaras Hipoksia dalam Jaras I
dengan O2 membentuk anion superoksida
yang merupakan prekursor ROS. Dengan
demikian, donor elektron yang meningkat
akan menghasilkan kebocoran elektron yang
besar pula sehingga meningkatkan ROS. ROS
yang tinggi akan menghasilkan keadaan stres
oksidatif di dalam mitokondria sel β pankreas.
Stres oksidatif akan mengakibatkan kerusakan
mitokondria. Keadaan ini dapat memperparah
kondisi pasien DM tipe 2 dengan berkurang
atau tidak adanya suplai insulin yang cukup
untuk memetabolisme glukosa yang masuk ke
dalam tubuh. Secara singkat, jaras hiperglikemia
dalam jaras I ini dapat dilihat pada gambar 1.
Pada kondisi hipoksia, keadaan tubuh hanya
tersuplai sedikit oksigen, respons tubuh
untuk menyerap glukosa akan meningkat.
Keadaan hipoksia menyebabkan respons
akumulasi HIF1α yang berperan sebagai
faktor transkripsi beberapa gen, seperti VEGF,
LDHL, GLUT, Epo, dan NOS. Ekspresi gen
200
Gambar 3 Jaras I
Gambar 4 Jaras II
CDK-214/ vol. 41 no. 3, th. 2014
TINJAUAN PUSTAKA
Ketika ROS telah dihambat, tubuh tidak lagi
mengalami stres oksidatif yang merusak
mitokondria sel β pankreas. Dengan demikian
komplikasi lanjut DM tipe 2 berupa kerusakan
sel β pankreas juga tidak terjadi. Jaras ini dapat
digambarkan sebagai berikut:
Gabungan Jaras I dan II dalam
Pencegahan Kerusakan Sel β Pankreas
Jaras I dan Jaras II yang telah dijelaskan di atas
memiliki mekanisme berbeda walaupun tujuan
akhirnya sama, yaitu mencegah kerusakan
sel β pankreas. Jaras I memiliki kelebihan
bukan hanya untuk prevensi kerusakan sel
β pankreas tetapi juga mengatasi masalah
utama yaitu DM2. Dengan makin banyaknya
transpor glukosa ke dalam sel, kadar glukosa
dalam darah akan berkurang. Hal ini akan
mengatasi masalah utama DM tipe 2, yaitu
hiperglikemia. Jaras II memiliki kelebihan
pada keefektifan mencegah kerusakan sel
β pankreas. Jika sumber oksigen tidak ada,
ROS tidak akan terbentuk di mitokondria sel
β pankreas. Dengan demikian, kerusakan sel β
pankreas akan dapat dicegah.
Jaras I dan Jaras II dapat digabung menjadi satu
jaras yang mungkin dapat bekerja bersama.
Gabungan kedua jaras ini akan menghasilkan
Gambar 5 Gabungan Jaras I dan Jaras II
jaras baru seperti di bawah ini (Gambar 5).
Akan tetapi, kerja gabungan jaras ini masih
belum diketahui pasti. Kedua jaras ini dapat
bekerja secara sinergis maupun antagonis.
SIMPULAN
Hipoksia diduga dapat berperan dalam
mekanisme preventif kerusakan sel β
pankreas pada pasien DM tipe 2. Komplikasi
DM tipe 2 berupa kerusakan sel β pankreas
diduga dapat dicegah dengan aktivasi jaras
hipoksia yang meningkatkan ambilan glukosa
sehingga menghambat pembentukan ROS
dan me-nurunkan sumber ROS itu sendiri.
Dengan demikian, pasien DM tipe 2 dapat
diberi terapi yang dapat menyebabkan
tubuh mengalami kondisi hipoksia, seperti
berolahraga anaerobik.
DAFTAR PUSTAKA
1.
Shaw JE, Sicree RA, Zimmet PZ. Globale estimates of the prevalence of diabetes for 2010 and 2030. Diabetes Res. and Clin. Practice.2010;87:4-14.
2.
WHO. Diabetes[intenet]. 2012[update 2012 September; sitasi 2012 November 16]. Tersedia di: http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs312/en/index.html
3.
WHO. Country and regional data on diabetes[internet].2012 [sitasi 2012 November 17]. Tersedia di: http://www.who.int/diabetes/facts/world_figures/en/
4.
Chan JCN, Malik V, Jia W, Kadowaki T, Yajnik CS, Yoon KH, et al. Diabetes in Asia epidemiologi, risk factors, and pathophysiology. JAMA.2009;301:2129-41.
5.
Naudi A, Jove M, Ayala V, Cassanye A, Serrano J, Gonzalo H, et al. Cellular dysfunction in diabetes as maladaptative response to mitochondrial oxidative stres. Exp Diabetes Res.2012;2012:114.
6.
Favier IH. Oxidative Stres and Diabetes. Dalam: Dwipoerwantoro PG, Soebadi A. The 1st Indonesia-France Seminar in Medicine & Public Health.Edisi ke 1. Jakarta: Badan Penerbit Ikatan
Dokter Anak Indonesia (IDAI);2012. Hlm 6-8.
7.
Wood S, Wang B, Cebrian SL, Trayhurn P. Hypoxia increases expression of selective facilitative glucose transporters (GLUT) and 2-deoxy-D-glucose uptake in human adipocytes. Biochem
and Biophys Res Comm. 2007;361: 468-73.
8.
Pitocco D, Zaccardi F, Di Stasio E, Romitelli F, Santini SA, Zuppi C, et al. Oxidative stres, nitric oxide, and diabetes. Rev Diabet Stud. 2010;7:15-25.
9.
Arthur CG, John EH. Buku Ajar Fisiologi Kedokteran. Edisi 11. Jakarta: Penerbit Buku Kedokteran; 2006.
10. Butler AE, Janson J, Bonner-Weir S, Ritzel R, Rizza RA, Butler PC. β-cell deficit and increased β-cell apoptosis in humans with type 2 diabetes. Diabetes [internet]. 2003; [disitasi 15 November
2012]. Tersedia di: http://diabetes.diabetesjournals.org/content/52/1/102.short.
11. Weir GC, Bonner-Weir S. Five stages of evolving β-cell dysfunction during progression to diabetes. Diabetes [internet]. 2004;53. [sitasi 15 November 2012]. Tersedia di: http://diabetes.
diabetesjournals.org/content/53/suppl_3/S16.short.
12. United State Geological Survey. Hypoxia. [internet]. 10 Agustus 2011. [sitasi 18 November 2012]. Tersedia di: http://toxics.usgs.gov/definitions/hypoxia.html.
13. Ke Q, Costa M. Hypoxia-Inducible Factor-1.Mol. Pharmacol.70:5:pp.1469–80; 2006.
14. Ziello JE, Jovin IS, Huang Y. Hypoxia-Inducible Factor (HIF)-1 Regulatory Pathway and its Potential for TherapeuticIntervention in Malignancy and Ischemia. Yale . Biol. . Med. 2007;80: 5160;.
15. Maechler P, Li N, Casimir M, Vetterli L, Frigerio F, Brun T. Role of Mitochondria in β-cell Function and Dysfunction. Dalam: M.S. Islam (ed.), The Islets of Langerhans, Advances in Experimental
193 Medicine and Biology volume 654. Switzerland: Springer Science+Business Media B.V. 2010.
16. Drews G, Krippeit-Drews P, Düfer M. Oxidative stres and beta-cell dysfunction.Eur J Physiol. 2010; 460:703–18.
CDK-214/ vol. 41 no. 3, th. 2014
201