A. Patogenesis Dengue Hemorrhagic Fever (DHF) Beberapa hipotesis diajukan untuk menjelaskan penyebab terjadinya DHF. Penyebab DHF meliputi perubahan virulensi virus, kerentanan genetik, badai sitokin, variasi profil lipid dan peningkatan imunologi (Wang, 2020). Terdapat penelitian yang menguhubungkan tingkat keparahan dengan peningkatan ketergantungan Antibodi/Antibody Dependent Enhancement (ADE) (Gambar 1). Teori ini pertama kali dijelaskan pada tahun 1964, ketika diamati bahwa infeksi DENV dikaitkan dengan infeksi sekunder. Setelah infeksi primer dengan serotipe DENV, sistem kekebalan menghasilkan antibodi yang mengikat dan menetralkan infeksi sekunder dengan serotipe yang sama, namun infeksi heterotipik sekunder dapat meningkatkan keparahan. Antibodi yang dihasilkan dari infeksi primer memiliki kemampuan untuk mengikat virus tetapi tidak memiliki kemampuan untuk menetralkan. Antibodi reaktif silang ini membentuk kompleks antibodi virus menular yang dapat mengikat dan masuk ke dalam sel yang menampilkan reseptor Fcγ seperti, monosit, makrofag, dan sel dendritik, oleh karena itu, meningkatkan produksi virus yang mengarah ke viral load yang lebih tinggi (Ahmad, 2019 dan Wang, 2020). Gambar 1. Mekanisme peningkatan infeksi virus dengue yang bergantung antibodi (ADE). Infeksi DENV primer menginduksi antibodi pelindung umur panjang yang dapat menetralkan serotipe DNEV yang sama (atas). Pada infeksi DENV heterotipik sekunder, antibodi antiDENV sebelumnya bereaksi silang dengan DENV heterotipik dan membentuk kompleks imun. Kompleks imun antibodi virus berinteraksi dengan reseptor Fcγ, yang terutama diekspresikan pada makrofag atau fagosit. DENV heterotipik menyebar di dalam sel imun yang mengekspresikan Fcγ dan selanjutnya meningkatkan infektivitas virus (lebih rendah). (Wang, 2020). Perubahan profil lipid, seperti kolesterol total plasma, lipoprotein densitas tinggi (HDL) dan lipoprotein densitas rendah (LDL) berkorelasi dengan DBD. Kolesterol dan juga lipid rafts telah dilaporkan membutuhkan unsur-unsur untuk mendorong masuknya DENV dan memberi sinyal pada banyak sel manusia.43 Tingkat keparahan dengue dikaitkan dengan peningkatan respon inflamasi yang ditandai dengan adanya sitokin pro-inflamasi dan produk aktivasi inflammasome seperti IL-1β / IL-18. Selain itu, telah ditemukan perubahan pada tingkat lipoprotein densitas rendah (LDL) dan lipoprotein densitas tinggi (HDL). Diketahui bahwa HDL memiliki sifat imunomodulator seperti regulasi inflamasi, sehingga diharapkan dapat melawan hiperaktivasi dari inflammasi. Profil sitokin menjadi penanda penyakit infeksi DHF. Sebuah studi yang dilakukan pada sel mononuklear darah tepi (PBMC) dari pasien DHF subklinis menunjukkan perbedaan yang signifikan dalam produksi sitokin berdasarkan manifestasi klinis. Sekresi IL-15, MCP-1 dan IL-6 dari PBMC individu yang mengembangkan penyakit DENV bergejala dicatat. Namun, sekresi IL-12, IL-2R, protein inflamasi makrofag (MIP-1α), RANTES, Granulocyte-macrophage colonystimulating factor (GM-CSF), dan TNF-α ditemukan pada pasien sindroma ringan atau non-dengue (Wang, 2020). Aedes egypti yang mentransmisikan DENV menginokulasi target pertama virus di kapiler adalah sel-sel dentritik kulit. Virus memasuki sel dengan endositosis yang dimediasi reseptor [52-53], DENV terdiri dari inti padat elektron yang dari nukleokapsid dan RNA untai tunggal; inti dikelilingi oleh lipid-bilayer dari dua transmembran-glikoprotein. Perpaduan membran virus dan vesikuler melepaskan nukleo-kapsid dengan konversi protein virus di retikulum endoplasma melalui proses pelepasan 10 protein (3 struktural dan 7 non-struktural, NS) - yaitu kapsid, prM dan E struktural di samping NS1, NS2A,NS2B, NS3, NS4A, NS4B, dan NS5, nonstruktural). Protein NS menekan respon imun host, menciptakan lingkungan untuk replikasi virus, memfasilitasi aktivitas enzimatik dan merestrukturisasi membran seluler. Epitop sel CD 8+ T terutama ditemukan di NS3 dan NS5. Sebaliknya, CD4 + T limfosit-epitop ditemukan di protein struktural, amplop dan kapsid (Ahmad, 2019 dan Wang, 2020). Gambar 2. Patogenesis DHF. (A) Infeksi virus Dengue (DENV) menginduksi ekspresi dan sekresi MIF dalam sel epitel. MIF memfasilitasi replikasi virus dengue (DENV) melalui stimulasi autophagy. (B): a. Infeksi DENV meningkatkan permeabilitas vaskular dengan mengganggu distribusi protein persimpangan ketat endotelial zonula occludens-1 (ZO-1) melalui MIF-activated phosphatidylinositol-3-kinase / mitogen-activated protein kinase kinase-ekstraseluler sinyal-diatur kinase / c-Jun Jalur pensinyalan N-terminal kinase (PI3K / MEK-ERK / JNK); DENV nonstruktural protein 1 (NS1) menyebabkan gangguan pada tight junction endotel melalui autophagy yang diinduksi MIF, b. Sekresi MIF yang diinduksi DENV NS1 memicu pelepasan heparanase 1 (HPA-1) dan metaloproteinase 9 (MMP-9), meningkatkan pelepasan glikokaliks dari sel endotel. (C): a. Infeksi DENV merangsang ekspresi trombomodulin (TM) dalam monosit melalui peningkatan regulasi jalur pensinyalan MIF, yang mengganggu fungsi faktor koagulasi, b. DENV / DENV NS1 merangsang pembentukan perangkap ekstraseluler neutrofil (NET) dalam neutrofil aktif, c. MIF mengatur interaksi leukosit dan trombosit teraktivasi pada infeksi DENV, yang mendorong pelepasan lebih banyak sitokin inflamasi dan faktor peningkat permeabilitas (Lai et al, 2020). B. Patofisiologi DHF Gambar 3. Patofisiologi DHF (WHO, 2018 dan Ahmad 2019). Ahmad AMM, Arumugam S, Leong CC. 2019. The Pathogenesis and Immune-Response in Dengue Haemorrhagic Fever. Asian Journal of Research in Infectious Diseases 2(2): 1-12. Lai, YC, Chao CH, Yah TM. 2020. Roles of Macrophage Migration Inhibitory Factor in Dengue Pathogenesis: From Pathogenic Factor to Therapeutic Target. Microorganisms. 8(6) Wang, WH et al. 2020. Dengue hemorrhagic fever – A systemic literature review of current perspectives on pathogenesis, prevention and control. Journal of Microbiology, Immunology and Infection. 03(007). WHO. 2018. Dengue Control.
