Uploaded by retno_arienta

patofis

advertisement
2.1 Patofisiologi Kardiomiopati Diabetikum
Perubahan struktural dan fungsional berkontribusi terhadap terbentuknya kardiomiopati pada
pasien diabetes. Terdapat beberapa mekanisme yang mungkin dapat menjelaskan proses dari
kardiomiopati diabetikum walaupun patofisiologinya masih belum jelas. Mekanisme tersebut
antara lain hiperglikemia, resistensi insulin, stress oksidatif, lipotoksisitas miokardium,
neuropati autonomy jantung, disfungsi mitokondria, aktivasi sistem renin angiotensin
aldosteron (RAA), dan fibrosis miokardium.
2.1.1 Hiperglikemia
Hiperglikemia merupakan faktor penting yang dapat mencetuskan berbagai mekanisme
yang berujung pada kardiomiopati diabetik.hiperglikemia dapat menyebabkan
gangguan langsung terhadap makro dan mikrovaskular (Maisch, 2011). Hiperglikemia
dapat mengakibatkan perubahan seluler kardiomiosit menjadi fibroblast yang berujung
sebagai fibrosis. Selain itu hiperglikemia dapat mengakibatkan neuropati pada saraf
autonom jantung (Voulgari, 2010).
2.1.2 Resistensi insulin
Studi terbaru menunjukan bahwa adanya peran resistensi insulin dalam perkembangan
kardiomiopati diabetic (Kovacic, 2014). Banyak studi yang dilaporkan bahwa insulin
berperan dalam proses hipertrofi kardiak, peningkatan stress oksidatif, toksisitas
eeramide, gangguan sintesis protein,
serta gangguan metabolisme energi seperti
glikolisis dan gangguan metabolisme lipid. Beberapa studi juga menunjukan bahwa
resistensi insulin berhubungan dengan disfungsi mitokondria (Westermeier, 2016).
2.1.3 Stress Oksidatif
Berbagai studi menunjukan peningkatan stress oksidatif pada jantung penderita
diabetes. Studi tersebut menunjukan adanya kerusakan sel endothelial dan sel otot polos
vaskular akibat stress oksidatif yang dihasilkan dari berbagai mekansime yang
menyebabkan gangguan metabolisme lipid, protein, dan asam nukleat. Kerusakan ini
menyebabkan gangguan fungsi endothel yang ditandai dengan berkurangnya
bioavailibilitas nitric oksida endothelium (eNOS). Pembuluh darah pasien diabetes
memproduksi radikal oksigen bebas dari berbagai sumber seperti gangguan pada
transport rantai elektron di mitokondria, NADPH oksidase, xanthine oksidase, dan
nitrikoksida inflamasi (iNOS). Brownlee dkk membuktikan bahwa hiperglikemia
meningkatkan produksi superoksida pada sistem transport rantai elektron di
mitokondria. Beberapa studi lainnya juga menunjukan bahwa hiperglikemia
menyebabkan kerusakan sel miokardium dan vascular melalui pembentukan advanced
glycation end-products (AGE) yang lebih lanjut meningkatkan produksi reaktif oksigen
bebas. Lebih lanjut lagi, diabetes berhubungan dengan kematian sel miokardium.
Namun, belum diketahui secara pasti apakah mekanisme kematian sel ini merupakan
efek toksik langsung dari kadar glukosa yang tinggi atau aktivasi jalurlain yang
menyebabkan apoptosis ataupun nekrosis (Schaffer, 2012).
2.1.4 Lipotoksisitas miokardium
Pada orang sehat, jantung dewasa menggunakan metabolisme asam lemak (60%-90%)
dan glukosa (10%-40%) sebagai sumber energi. Pasien DM tipe 2 yang ditandai oleh
keadaan hiperglikemia, jantung tidak dapat menggunakan glukosa akibat resistensi
insulin dan penurunan transport ambilan glukosa. Oleh karena itu, jantung menjadi
ketergantungan terhadap asam lemak sebagai sumber energi. Namun, keadaan
hiperglikemia dapat menyebabkan kerusakan mitokondria yang berujung pada
gangguan β-oksidasi asam lemak. Tingginya ambilan asam lemak tanpa disertai
kemampuan β-oksidasi akan menyebabkan akumulasi asam lemak di sitosol berujung
pada lipotoksisitas jantung.9Kadar asam lemak yang berlebih akan menyebabkan
kerusakan jantung melalui beberapa mekanisme. Gangguan metabolisme β-oksidasi
asam lemak akan mengurangi aktivitas kanal kalsium jenis ATPase yang berakibat pada
gangguan regulasi kalsium (Liu, 2014).
Tertahannya kalsium di sitosol berujung pada gangguan relaksasi. Selain itu, asam
lemak dapat menghambat aktivitas enzim piruvat dehydrogenase (PDH). Enzim PDH
berperan penting dalam proses oksidasi glukosa. Inhibisi enzim PDH menyebabkan
akumulasi produk glikolisis seperti asam laktat dan ceramide yang dapat menyebabkan
asidosis dan apoptosis. Berbagai studi telah membuktikan bahwa kadar asam lemak
yang tinggi makin meningkatkan resistensi insulin. Pada studi pasien dengan
kardiomiopati dilatasi, ditemukan hubungan terbalik antara tingkat ambilan asam lemak
di jantung dengan fungsi kontraktilitas jantung (Liu, 2014).
2.1.5 Disfungsi mitokondria
Mitokondria merupakan salah satu pusat produksi energi dan regulasi sinyal apoptosis.
Regan dkk melaporkan adanya pleiomorfisme mitokondria jantung pada pasien DM tipe
2. Hewan coba DM tipe 1 dan 2 menunjukan adanya disfungsi mitokondria berat akibat
hiperglikemia kronis. Penelitian terbaru menunjukan bahwa disfungsi mitokondria juga
terjadi pada pasien diabetes (Aon, 2016).
2.1.6 Aktivasi sistem renin angiotensin aldosterone
Peningkatan stress oksidatif pada pasien diabetes dapat meningkatkan aktivasi sistem
renin angiotensin aldosterone (RAAS). Pasien diabetes memiliki reseptor angiotensin II
yang lebih tinggi dibandingkan dengan orang sehat. Berbagai studi telah membuktikan
bahwa aktivasi RAAS menyebabkan kerusakan langsung berbagai organ termasuk
sistem kardiovaskular. Aktivasi RAAS berhubungan dengan makin meningkatnya stress
oksidatif, kematian sel endothelium dan miokardium, serta fibrosis interstitial
miokardium. Beberapa studi menunjukan perbaikan parameter fungsi diastolik pasca
pemberian terapi inhibisi RAAS pada pasien kardiomiopati diabetikum (Peterdi, 2008).
2.1.7 Neuropati saraf autonom jantung
Pada keadaan normal, terdapat keseimbangan homeostasis antara aktivitas saraf
simpatis dan parasimpatis di jantung. Efek kronik hiperglikemia dapat menyebabkan
neuropati saraf autonom jantung yangditandai dengan penurunan aktivitas parasimpatis
dan peningkatan aktivitas simpatis. Fenomena ini berakibat pada meningkatnya denyut
jantung disertai hilangnya variabilitas denyut jantung. Aktivitas simpatis berlebih
mengakibatkan peningkatan beban kerja jantung, kebutuhan oksigen, penurunan waktu
pengisian ventrikel, mengurangi efisiensi kontraksi jantung (Dimitropoulos, 2014).
2.1.8 Fibrosis miokardium
Kardiomiopati diabetik ditandai oleh fibrosis miokardium.yang ditandain oleh deposisi
kolagen di interstititum dan perivascular. Fibrosis interstitial ditambah dengan hipertrofi
miokardium, gangguan mikrovaskular, serta gangguan regulasi kalsium berhubungan
dengan disfungsi diastolik pada kardiomiopati diabetikum (Dimitropoulos, 2014).
Gambar 3. Mekanisme kardiomiopati diabetikum (Karayannis, 2014).
DAFTAR PUSTAKA
Aon MA and Foster DB. Diabetic cardiomyopathy and the role of mitochondrial dysfunction:
novel insights, mechanisms, and therapeutic strategies. Antioxid Redox Signal 2015;22:1499-501.
Dimitropoulos G, Tahrani AA and Stevens MJ. Cardiac autonomic neuropathy in patients with
diabetes mellitus. World J Diabetes 2014;5:17-39
Karayannis G, Giamouzis G, Cokkinos DV, Skoularigis J and Triposkiadis F. Diabetic
cardiovascular autonomic neuropathy: clinical implications. Expert Rev Cardiovasc Ther 2014.
Kovacic JC, Castellano JM, Farkouh ME and Fuster V. The relationships between cardiovascular
disease and diabetes: focus on pathogenesis. Endocrinol Metab Clin North Am 2014;43:41-57
Liu J.E., Palmieri V., Roman M.J., Bella J.N., Fabsitz R., Howard B.V., et al. The impact of
diabetes on left ventricular filling pattern in normotensive and hypertensive adults: The strong
heart study. J Am Coll Cardiol. 2001;37:1943-49
Maisch B, Alter P and Pankuweit S. Diabetic cardiomyopathy—fact or fiction? Herz 2011;36:10215.
Peti-Peterdi J, Kang JJ and Toma I. Activation of the renal renin–angiotensin system in diabetes—
new concepts. Nephrol Dial Transplant 2008;23:3047-9
Schaffer SW, Jong CJ and Mozaffari M. Role of oxidative stress in diabetes-mediated vascular
dysfunction: unifying hypothesis of diabetes revisited. Vascul Pharmacol 2012;57:139-49
Voulgari C., Papadogiannis D., Tentolouris N. Diabetic cardiomyopathy: From the
pathophysiology of the cardiac myocytes to current diagnosis and management strategies. Vasc
Health Risk Manag. 2010;6:883-903
Westermeier F, Riquelme J, Pavez M, Garrido V, Díaz A, Verdejo HE et al. New molecular
insights of insulin in diabetic cardiomyopathy. Front Physiol 2016;7:125
Download