2.1 Patofisiologi Kardiomiopati Diabetikum Perubahan struktural dan fungsional berkontribusi terhadap terbentuknya kardiomiopati pada pasien diabetes. Terdapat beberapa mekanisme yang mungkin dapat menjelaskan proses dari kardiomiopati diabetikum walaupun patofisiologinya masih belum jelas. Mekanisme tersebut antara lain hiperglikemia, resistensi insulin, stress oksidatif, lipotoksisitas miokardium, neuropati autonomy jantung, disfungsi mitokondria, aktivasi sistem renin angiotensin aldosteron (RAA), dan fibrosis miokardium. 2.1.1 Hiperglikemia Hiperglikemia merupakan faktor penting yang dapat mencetuskan berbagai mekanisme yang berujung pada kardiomiopati diabetik.hiperglikemia dapat menyebabkan gangguan langsung terhadap makro dan mikrovaskular (Maisch, 2011). Hiperglikemia dapat mengakibatkan perubahan seluler kardiomiosit menjadi fibroblast yang berujung sebagai fibrosis. Selain itu hiperglikemia dapat mengakibatkan neuropati pada saraf autonom jantung (Voulgari, 2010). 2.1.2 Resistensi insulin Studi terbaru menunjukan bahwa adanya peran resistensi insulin dalam perkembangan kardiomiopati diabetic (Kovacic, 2014). Banyak studi yang dilaporkan bahwa insulin berperan dalam proses hipertrofi kardiak, peningkatan stress oksidatif, toksisitas eeramide, gangguan sintesis protein, serta gangguan metabolisme energi seperti glikolisis dan gangguan metabolisme lipid. Beberapa studi juga menunjukan bahwa resistensi insulin berhubungan dengan disfungsi mitokondria (Westermeier, 2016). 2.1.3 Stress Oksidatif Berbagai studi menunjukan peningkatan stress oksidatif pada jantung penderita diabetes. Studi tersebut menunjukan adanya kerusakan sel endothelial dan sel otot polos vaskular akibat stress oksidatif yang dihasilkan dari berbagai mekansime yang menyebabkan gangguan metabolisme lipid, protein, dan asam nukleat. Kerusakan ini menyebabkan gangguan fungsi endothel yang ditandai dengan berkurangnya bioavailibilitas nitric oksida endothelium (eNOS). Pembuluh darah pasien diabetes memproduksi radikal oksigen bebas dari berbagai sumber seperti gangguan pada transport rantai elektron di mitokondria, NADPH oksidase, xanthine oksidase, dan nitrikoksida inflamasi (iNOS). Brownlee dkk membuktikan bahwa hiperglikemia meningkatkan produksi superoksida pada sistem transport rantai elektron di mitokondria. Beberapa studi lainnya juga menunjukan bahwa hiperglikemia menyebabkan kerusakan sel miokardium dan vascular melalui pembentukan advanced glycation end-products (AGE) yang lebih lanjut meningkatkan produksi reaktif oksigen bebas. Lebih lanjut lagi, diabetes berhubungan dengan kematian sel miokardium. Namun, belum diketahui secara pasti apakah mekanisme kematian sel ini merupakan efek toksik langsung dari kadar glukosa yang tinggi atau aktivasi jalurlain yang menyebabkan apoptosis ataupun nekrosis (Schaffer, 2012). 2.1.4 Lipotoksisitas miokardium Pada orang sehat, jantung dewasa menggunakan metabolisme asam lemak (60%-90%) dan glukosa (10%-40%) sebagai sumber energi. Pasien DM tipe 2 yang ditandai oleh keadaan hiperglikemia, jantung tidak dapat menggunakan glukosa akibat resistensi insulin dan penurunan transport ambilan glukosa. Oleh karena itu, jantung menjadi ketergantungan terhadap asam lemak sebagai sumber energi. Namun, keadaan hiperglikemia dapat menyebabkan kerusakan mitokondria yang berujung pada gangguan β-oksidasi asam lemak. Tingginya ambilan asam lemak tanpa disertai kemampuan β-oksidasi akan menyebabkan akumulasi asam lemak di sitosol berujung pada lipotoksisitas jantung.9Kadar asam lemak yang berlebih akan menyebabkan kerusakan jantung melalui beberapa mekanisme. Gangguan metabolisme β-oksidasi asam lemak akan mengurangi aktivitas kanal kalsium jenis ATPase yang berakibat pada gangguan regulasi kalsium (Liu, 2014). Tertahannya kalsium di sitosol berujung pada gangguan relaksasi. Selain itu, asam lemak dapat menghambat aktivitas enzim piruvat dehydrogenase (PDH). Enzim PDH berperan penting dalam proses oksidasi glukosa. Inhibisi enzim PDH menyebabkan akumulasi produk glikolisis seperti asam laktat dan ceramide yang dapat menyebabkan asidosis dan apoptosis. Berbagai studi telah membuktikan bahwa kadar asam lemak yang tinggi makin meningkatkan resistensi insulin. Pada studi pasien dengan kardiomiopati dilatasi, ditemukan hubungan terbalik antara tingkat ambilan asam lemak di jantung dengan fungsi kontraktilitas jantung (Liu, 2014). 2.1.5 Disfungsi mitokondria Mitokondria merupakan salah satu pusat produksi energi dan regulasi sinyal apoptosis. Regan dkk melaporkan adanya pleiomorfisme mitokondria jantung pada pasien DM tipe 2. Hewan coba DM tipe 1 dan 2 menunjukan adanya disfungsi mitokondria berat akibat hiperglikemia kronis. Penelitian terbaru menunjukan bahwa disfungsi mitokondria juga terjadi pada pasien diabetes (Aon, 2016). 2.1.6 Aktivasi sistem renin angiotensin aldosterone Peningkatan stress oksidatif pada pasien diabetes dapat meningkatkan aktivasi sistem renin angiotensin aldosterone (RAAS). Pasien diabetes memiliki reseptor angiotensin II yang lebih tinggi dibandingkan dengan orang sehat. Berbagai studi telah membuktikan bahwa aktivasi RAAS menyebabkan kerusakan langsung berbagai organ termasuk sistem kardiovaskular. Aktivasi RAAS berhubungan dengan makin meningkatnya stress oksidatif, kematian sel endothelium dan miokardium, serta fibrosis interstitial miokardium. Beberapa studi menunjukan perbaikan parameter fungsi diastolik pasca pemberian terapi inhibisi RAAS pada pasien kardiomiopati diabetikum (Peterdi, 2008). 2.1.7 Neuropati saraf autonom jantung Pada keadaan normal, terdapat keseimbangan homeostasis antara aktivitas saraf simpatis dan parasimpatis di jantung. Efek kronik hiperglikemia dapat menyebabkan neuropati saraf autonom jantung yangditandai dengan penurunan aktivitas parasimpatis dan peningkatan aktivitas simpatis. Fenomena ini berakibat pada meningkatnya denyut jantung disertai hilangnya variabilitas denyut jantung. Aktivitas simpatis berlebih mengakibatkan peningkatan beban kerja jantung, kebutuhan oksigen, penurunan waktu pengisian ventrikel, mengurangi efisiensi kontraksi jantung (Dimitropoulos, 2014). 2.1.8 Fibrosis miokardium Kardiomiopati diabetik ditandai oleh fibrosis miokardium.yang ditandain oleh deposisi kolagen di interstititum dan perivascular. Fibrosis interstitial ditambah dengan hipertrofi miokardium, gangguan mikrovaskular, serta gangguan regulasi kalsium berhubungan dengan disfungsi diastolik pada kardiomiopati diabetikum (Dimitropoulos, 2014). Gambar 3. Mekanisme kardiomiopati diabetikum (Karayannis, 2014). DAFTAR PUSTAKA Aon MA and Foster DB. Diabetic cardiomyopathy and the role of mitochondrial dysfunction: novel insights, mechanisms, and therapeutic strategies. Antioxid Redox Signal 2015;22:1499-501. Dimitropoulos G, Tahrani AA and Stevens MJ. Cardiac autonomic neuropathy in patients with diabetes mellitus. World J Diabetes 2014;5:17-39 Karayannis G, Giamouzis G, Cokkinos DV, Skoularigis J and Triposkiadis F. Diabetic cardiovascular autonomic neuropathy: clinical implications. Expert Rev Cardiovasc Ther 2014. Kovacic JC, Castellano JM, Farkouh ME and Fuster V. The relationships between cardiovascular disease and diabetes: focus on pathogenesis. Endocrinol Metab Clin North Am 2014;43:41-57 Liu J.E., Palmieri V., Roman M.J., Bella J.N., Fabsitz R., Howard B.V., et al. The impact of diabetes on left ventricular filling pattern in normotensive and hypertensive adults: The strong heart study. J Am Coll Cardiol. 2001;37:1943-49 Maisch B, Alter P and Pankuweit S. Diabetic cardiomyopathy—fact or fiction? Herz 2011;36:10215. Peti-Peterdi J, Kang JJ and Toma I. Activation of the renal renin–angiotensin system in diabetes— new concepts. Nephrol Dial Transplant 2008;23:3047-9 Schaffer SW, Jong CJ and Mozaffari M. Role of oxidative stress in diabetes-mediated vascular dysfunction: unifying hypothesis of diabetes revisited. Vascul Pharmacol 2012;57:139-49 Voulgari C., Papadogiannis D., Tentolouris N. Diabetic cardiomyopathy: From the pathophysiology of the cardiac myocytes to current diagnosis and management strategies. Vasc Health Risk Manag. 2010;6:883-903 Westermeier F, Riquelme J, Pavez M, Garrido V, Díaz A, Verdejo HE et al. New molecular insights of insulin in diabetic cardiomyopathy. Front Physiol 2016;7:125