Jurnal 1 Proses metabolisme terdiri dari tiga fase yaitu reaksi fase I, reaksi fase II dan reaksi fase III. Reaksi fase I meliputi biotransformasi suatu obat menjadi metabolit yang lebih polar melalui pemasukan atau pembukaan (unmasking) suatu gugus fungsional (misalnya –OH, - NH2, -SH). Metabolisme reaksi fase I meliputi reaksi oksidasi, reduksi, hidrolisis, hidrasi dan isomerasi. Oksidasi merupakan reaksi yang paling banyak terjadi dalam reaksi fase I, reaksi ini dikatalisis oleh suatu kelas enzim yang penting yang disebut sebagai sistem oksidase kelas campuran mikrosomal yaitu sitokrom P- 450. Secara umum, reaksi biotransformasi dibagi menjadi dua kategori besar yang dikenal sebagai reaksi 'fase I' dan 'fase II'. Reaksi Tahap I adalah reaksi fungsionalisasi yang memperkenalkan gugus kimia kutub baik dengan memasukkan gugus fungsi polar baru atau dengan menukar atau membuka gugus fungsi yang ada melalui oksidasi, reduksi dan reaksi hidrolitik. Reaksi fase I dimediasi oleh enzim seperti CYP, FMO, esterase dan amidase. Enzim CYP sejauh ini merupakan enzim yang paling penting yang bertanggung jawab untuk aktivasi farmakologis banyak obat. Metabolit aktif secara farmakologis dihasilkan melalui metabolisme primer dan / atau sekunder, dan tersier oleh reaksi fase I dan fase II. Meskipun metabolit secara kimiawi berbeda secara struktural dari obat induk, jika mereka memiliki kesamaan struktural dengan molekul induk, mereka mungkin mencapai aktivitas biologis yang serupa dengan obat induk dalam beberapa kasus. Tabel 1 mencantumkan metabolit aktif yang dihasilkan dari obat yang saat ini dipasarkan. Seperti yang ditunjukkan pada Tabel 1, reaksi sederhana yang dimediasi melalui CYP menghasilkan metabolit aktif dalam banyak kasus seperti hidroksilasi aromatik atau alifatik, dealkilasi O- atau N, dan dehidrogenasi atau dalam kombinasi. Banyak metabolit aktif secara farmakologis dihasilkan melalui reaksi hidroksilasi atau dealkilasi Jurnal 2 Enzim sitokrom P450 (CYP) adalah protein yang terikat membran, hadir dalam retikulum endoplasma halus, hati dan jaringan lainnya. merupakan enzim yang paling penting untuk biotransformasi obat fase I. Enzim-enzim ini mengandung gugus heme prosetik, di mana gugus heme adalah unit besi porfirin [4,5,6]. Situs pengoksidasi dalam enzim ini adalah pusat heme, dan bertanggung jawab untuk oksidasi senyawa hidrofobik menjadi hidrofilik atau lebih banyak metabolit polar untuk ekskresi berikutnya. Ini disebut CYP450 karena zat besi dalam keadaan tereduksi dapat mengikat dengan afinitas tinggi terhadap karbon monoksida dan Kompleks CYP terikat CO menunjukkan absorbansi UV besar pada 450 nm. CYP mengkatalisasi transfer satu atom oksigen ke substrat yang menghasilkan substrat teroksidasi bersama dengan molekul air, seperti yang ditunjukkan dalam persamaan di bawah ini Mekanisme rinci metabolisme oleh CYP telah dijelaskan dalam siklus katalitik yang ditunjukkan dalam Skema 1 [4, 6]. Ada lebih dari 300 enzim CYP yang berbeda, yang telah dikelompokkan menjadi beberapa famili dan subfamili berdasarkan urutan asam amino. Dari jumlah tersebut, 18 keluarga CYP telah diidentifikasi pada mamalia, yang sebagian besar terdiri dari keluarga CYP1, CYP2 dan CYP3. Kontribusi persentase berbagai isoform CYP pada saya tabolisme obat diberikan pada Gambar 2. Daftar obat terpilih yang dimetabolisme oleh berbagai keluarga enzim CYP ditunjukkan pada Tabel 1 Reaksi Detoksifikasi: Reaksi Fase I: Reaksi ini disebut sebagai reaksi nonsintetik, dan termasuk reaksi oksidasi, reduksi, hidrolisis, siklisasi dan dekyclisasi. Reaksi-reaksi ini sebagian besar dilakukan oleh oksidase fungsi campuran, biasanya melibatkan CYP450 dan terjadi di hati. Sebagian besar produk Tahap I tidak dihilangkan secara langsung; alih-alih mereka menjalani reaksi Fase II. Berbagai reaksi Fase I adalah sebagai berikut, dengan beberapa contoh: (i) Oksidasi: Ini adalah reaksi yang paling umum terjadi, berdasarkan hidrofilisitas substrat ditingkatkan melalui pengenalan gugus fungsi polar seperti –OH. Reaksi ini dapat terjadi di beberapa pusat obat, dan dengan demikian, reaksi oksidasi telah diklasifikasikan sesuai. Oksidasi di pusat karbon: Ini termasuk oksidasi pada cincin aromatik, pusat olefinik, dan kelompok alifatik. Obat-obatan penting yang mengalami metabolisme oleh reaksi ini termasuk acetanilide (analgesik), fenilbutazon (analgesik), asam valproat (antiepileptik), carbamazepine (antiepileptik), dan minoxidil (antihipertensi) (Lihat Tabel 2.) (ii)
