BAB I PENDAHULUAN 1.1 Latar Belakang Sistem endokrin terdiri dari kelenjar endokrin tanpa duktus yang tersebar diseluruh tubuh. Meskipun kelenjar-kelenjar endokrin secara anatomis tidak berhubungan namun secara fungsional kelenjar-kelenjar tersebut membentuk suatu sistem. Semua kelenjar endokrin melaksanakan fungsinya dengan mengeluarkan hormon ke dalam darah, dan terdapat banyak interaksi fungsional di antara berbagai kelenjar endokrin. Setelah dikeluarkan, hormon mengalir dalam darah ke sel sasaran di tempat yang jauh, tempat bahan ini mengatur atau mengarahkan fungsi tertentu. Endokrinologi adalah ilmu tentang penyesuaian-penyesuaian kimiawi homeostatik dan berbagai aktivitas lain yang dilaksanakan oleh hormon. Pengikatan suatu hormon ke reseptornya di sel sasaran memicu serangkaian proses di dalam sel sasaran agar terjadi efek akhir hormon. Hormon menimbulkan efek fisiologiknya bergantung pada apakah hormon bersifat hidrofilik atau lipofilik (hormon steroid dan tiroid). Hormon peptida, yaitu kategori kimiawi hormon yang paling banyak, adalah rantairantai asam amino dengan panjang beragam. Katekolamin, yang dihasilkan oleh medula adrenal, berasal dari asam amino tirosin. Hormon steroid, yang dihasilkan oleh korteks adrenal dan kelenjar endokrin reproduksi, adalah lemak netral yang berasal dari kolesterol. Horrnon tiroid, yang hanya diproduksi oleh kelenjar tiroid, adalah suatu rurunan tirosin beriodium dan hormon paratiroid yang berfungsi untuk meningkatkan konsentrasi kalsium plasma dan merangsang pengaktifan vitamin D. Kelebihan dan kekurangan hormone tiroid dan paratiroid dapat menimbulkan berbagai macam kelainan. Kelebihan sekresi hormone paratiroid menyebab hiperparatiroidisme dan kekurangan sekresi hormone paratiroid menyebabkan hipoparatiroidisme yang merupakan gabungan LBM 2 Tanganku Gemetaran | 1 gejala dari hormone paratiroid yang tidak adekuat umumnya sering disebabkan oleh kerusakan atau pengangkatan kelenjar paratiroid. (Sherwood ,2015). 1.2 Tujuan Makalah 1. Untuk memahami memahami mengenai mekanisme dan fungsi kelenjar tiroid terutama pada kelenjar paratiroid. 2. Untuk mengetahui hubungan PTH dengan kalsium, fosfat , dan Vitamin D serta kalsitonin dalam metabolisme tubuh dan mengetahui efek serta target organ hormone paratiroid. 3. Untuk mengetahui fungsi osteoblast dan osteoklas pada proses re-modleing 4. Untuk mengetahui penyebab over dan under sekresi hormone Paratiroid. 1.3 Manfaat Makalah Berdasarkan Latar belakang diatas, makalah ini diharapkan dapat memberikan manfaat kepada mahasiswa khususnya mahasiswa kedokteran mengenai kelenjar tiroid terutama kelenjar paratiroid , mekanisme dan pembentukan PTH serta regulasi PTH pada kalsium , fosfat dan vitamin D serta bagaimana pengaruh dari kalsitonin. Siswa juga dapat mengetahui penyebab dan gejala under dan over sekresi PTH. LBM 2 Tanganku Gemetaran | 2 BAB II PEMBAHASAN 2.1 Data Tutorial Hari/ Tanggal Sesi 1 : Senin, 24 September 2018 Hari/ Tanggal Sesi 2 : Rabu, 26 September 2018 Tutor : dr. Deny Sutrisna Wiatma, S.Ked. Moderator : Dewa Ayu Putu Mitha Paramitha Rahayu Sekretaris : Baiq Annisa Ramadhany 2.2 Skenario LBM 2 LBM 2 Tanganku Gemetaran Ny. Tina usia 35 tahun tinggal di daerah pegunungan datang ke puskesmas dengan keluhan tangannya gemeteran keluhan kedua dirasakan sejak 6 tahun yang lalu tetapi memberat sejak 5 bulan terakhir. Ny. Tina juga mengeluhkan terdapat benjolan pada lehernya sebesar telur ayam, sering berkeringat, dan dadanya sering berdebar-debar. Ny. Tina mengatakan 1 tahun yang lalu pernah memeriksa kondisinya ke dokter spesialis, kemudian diususlkan melakukan pemeriksaan untuk hormone tiroid dan paratiroid. Tetapi Ny. Tina tidak melakukan pemeriksaan tersebut karena takut akan dioperasi. Ny. Tina memiliki tetangga yang mempunyai keluhan yang sama dengan Ny. Tina dan dioperasi, tetapi setelah dioperasi kondisinya tidak lebih baik tetangganya jadi sering kejang-kejang, pemarah, kulit dan kukunya kering, rambutnya rontok, sendinya sering ngilu, dan pelupa padahal sebelum operasi tidak seperti itu. Ny. Tina bertanya kepada Dokter tentang penyebab kenapa tetangganya bisa seperti itu dan jika dia operasi apakah juga akan seperti itu, dokter di puskesmas ke mudian menjelaskan kepada Ny. Tina tentang kemungkinan penyakit LBM 2 Tanganku Gemetaran | 3 yang dideritanya dan menjelaskan bagaimana operasi pengangkatan benjolan pada leher bisa menyebabkan gangguan kelenjar paratiroid dan hormone yang dihasilkan oleh kelenjar paratiroid sehingga menimbulkan gejala seperti di atas, serta perlunya dilakukan pemeriksaan lanjutan. 2.3 Pembahasan LBM 2 2.3.1 Klarifikasi Istilah 1. Hormone Tiroid merupakan hormone yang bentuknya mirip kupu-kupu, memproduksi hormone tiroksin yang berfungsi memelihara metabolisme jaringan yang optimal untuk fungsi normal sel dan sutuhnya. (Guyton and Hall, 2016) 2. Hormone Paratiroid merupakan suatu hormone utama yang mengatur regulasi kadar ion kalsium, magnesium, danm fosfat di dalam darah. (Tortora,2016). 2.3.2 Identifikasi Masalah 1. Apa yang menyebabkan Ny. Tina mengalami keluhan seperti benjolan pada leher, berkeringat, dada berdebar dan tangan gemetar ? 2. Mengapa tetangga Ny. Tina mengalami keluhan setelah operasi? 3. Apa saja fungsi dari hormone tiroid dan paratiroid? 2.3.3 Brain Storming 1. Apa yang menyebabkan Ny. Tina mengalami keluhan seperti benjolan pada leher, berkeringat, dada berdebar dan tangan gemetar ? Hipertiroid Komplikasi. Hormon Tiroid Mengaktivasi Reseptor Inti Sel. Reseptor hormon tiroid melekat pada untaian genetik DNA atau terletak berdekatan dengan rantai genetik DNA. Reseptor hormon tiroid biasanya membentuk Heterodimer dengan reseptor retinoid X (RXR) pada elemen respons hormon tiroid yang spesifik pada DNA. Saat berikatan dengan hormon tiroid, reseptor menjadi aktif dan mengawali proses LBM 2 Tanganku Gemetaran | 4 Transkripsi. Kemudian dibentuk sejumlah besar tipe RNA caraka (messenger) yang berbeda, kemudian dalam beberapa menit atau beberapa jam diikuti dengan translasi RNA pada ribosom sitoplasma untuk membentuk ratusan tipe protein yang baru. Namun, tidak semua protein meningkat. Dengan persentase yang sama beberapa protein hanya sedikit, dan yang lain paling sedikit sebesar enam kali lipat. Diyakini bahwa sebagian besar kerja hormon tiroid dihasilkan dari fungsi enzimatik dan fungsi lain dari protein yang baru ini. Hormon tiroid juga memperlihatkan efek selular nongenomik yang efeknya tidak bergantung pada transkripsi gen. Contoh, beberapa efek hormon tiroid timbul dalam beberapa menit, begitu cepatnya sehingga sulit untuk dijelaskan dengan perubahan sintesis protein, dan tidak dipengaruhi oleh penghambat transkripsi dan translasi gen. Aktivitas tersebut telah ditemukan dalam beberapa jaringan, termasuk jantung dan hipofisis, demikian juga jaringan lemak. Tempat aktivitas nongenomik hormon tiroid tampaknya terdapat pada membrane plasma, sitoplasma, dan mungkin beberapa organel sel seperti mitokondria. Aktivitas nongenomik hormon tiroid meliputi pengaturan kanal ion dan fosforilasi oksidatif dan tampaknya juga menyertakan aktivitas caraka kedua. (1) Tangan Bergetar. Efek pada Fungsi Otot. Sedikit peningkatan hormone tiroid biasanya menyebabkan otot bereaksi dengan kuat, namun bila jumlah hormon ini berlebihan, maka otot-otot malahan menjadi lemah akibat berlebihannya katabolisme protein. Sebaliknya, kekurangan hormon tiroid menyebabkan otot sangat lamban, dan otot tersebut berelaksasi dengan perlahan setelah kontraksi. LBM 2 Tanganku Gemetaran | 5 a. Tremor Otot. Salah satu gejala yang paling khas dari hipertiroidisme adalah timbulnya tremor halus pada otot. Tremor ini bukan merupakan tremor kasar seperti yang timbul pada penyakit Parkinson atau pada waktu menggigil, sebab tremor ini timbul dengan frekuensi cepat yakni 10 sampai 15 kali per detik. Tremor ini dengan mudah dapat dilihat dengan cara menempatkan sehelai kertas di atas jari-jari yang diekstensikan dan perhatikan besarnya getaran kertas tadi. Tremor ini dianggap disebabkan oleh bertambahnya kepekaan sinaps saraf di daerah medula yang mengatur tonus otot. Tremor ini merupakan cara penting untuk memperkirakan tingkat pengaruh hormon tiroid pada sistem saraf pusat. (2) Benjolan Pada Leher. a. Penyakit Grave. Bentuk yang paling umum dari hipertiroidisme, adalah suatu penyakit autoimun di mana suatu antibodi yang disebut imunoglobulin perangsang tiroid (TSI) berikatan pada reseptor TSH dalam kelenjar tiroid. Antibodi ini berikatan dengan reseptor membran yang juga merupakan reseptor untuk TSH dan secara terusmenerus mengaktifkan sistem cAMP dari sel, yang hasilnya adalah perkembangan hipertiroidisme. Antibodi TSI mempunyai efek perangsangan yang sangat lama pada kelenjar tiroid, dan baru berakhir setelah sekitar 12 jam, berlawanan dengan TSH yang hanya berefek sedikit di atas 1 jam. Sekresi hormon tiroid dalam tingkatan yang tinggi yang disebabkan oleh TSI sebaliknya menekan pembentukan TSH oleh hipofisis anterior. Oleh karena itu pada LBM 2 Tanganku Gemetaran | 6 hampir semua penderita penyakit Grave konsentrasi TSH kurang dari normal (bahkan sering kali nol) . Antibodi yang menyebabkan hipertiroidisme hampir dipastikan timbul dari autoimunitas terhadap jaringan tiroid. Diduga, pada saat tertentu dalam riwayat perkembangan pasien, ada pelepasan bahan antigen sel tiroid secara berlebihan dari sel-sel tiroid, yang kemudian mengakibatkan terbentuknya bahan antibodi terhadap kelenjar tiroid itu sendiri. (3) Sering Berkeringat. Hormon Tiroid Meningkatkan Aktivitas Metabolik Selular. Hormon tiroid meningkatkan aktivitas metabolisme hamper seluruh jaringan tubuh. Bila sekresi hormon ini banyak sekali, maka kecepatan metabolisme basal meningkat sampai setinggi 60 sampai 100 persen di atas nilai normal. Kecepatan penggunaan makanan sebagai energi juga sangat meningkat. Walaupun kecepatan sintesis protein pada saat itu meningkat, pada saat yang sama, kecepatan katabolisme protein juga meningkat. Pada orang muda kecepatan pertumbuhan sangat dipercepat. Proses mental menjadi tereksitasi, dan aktivitas banyak kelenjar endokrin lainnya sering kali juga meningkat (Guyton and Hall, 2016). (4) Berdebar-Debar. Efek Hormon Tiroid pada Sistem Kardiovaskular a. Peningkatan Aliran Darah dan Curah Jantung. Meningkatnya metabolisme jaringan mempercepat pemakaian oksigen dan memperbanyak pelepasan jumlah produk akhir metabolisme dari jaringan. Efek ini menyebabkan vasodilatasi di sebagian besar jaringan tubuh, sehingga meningkatkan aliran darah. Kecepatan aliran darah di kulit terutama meningkat Karena LBM 2 Tanganku Gemetaran | 7 kebutuhan untuk pembuangan panas dari tubuh meningkat. Sebagai akibat meningkatnya aliran darah, maka curah jantung juga akan meningkat, sering kali meningkat sampai 60 persen atau lebih di atas normal bila terdapat kelebihan hormon tiroid dan turun sampai hanya 50 persen dari normal pada keadaan hipotiroidisme yang berat (Guyton and Hall, 2016). b. Peningkatan Frekuensi Denyut Jantung. Frekuensi denyut jantung lebih meningkat di bawah pengaruh hormon tiroid daripada perkiraan peningkatan curah jantung. Oleh karena itu, hormon tiroid tampaknya mempunyai pengaruh langsung pada eksitabilitas jantung, yang selanjutnya meningkatkan frekuensi denyut jantung. Efek ini sangat penting sebab frekuensi denyut jantung merupakan salah satu tanda fisik yang sangat peka sehingga para klinisi harus dapat menentukan apakah produksi hormon tiroid pada pasien itu berlebihan atau berkurang. Peningkatan Kekuatan Jantung. Peningkatan aktivitas enzimatik yang disebabkan oleh peningkatan produksi hormone tiroid tampaknya juga meningkatkan kekuatan jantung bila sekresi hormon tiroid sedikit berlebih. Keadaan ini analog dengan meningkatnya kekuatan jantung yang terjadi pada pasien demam ringan dan selama melakukan kerja fisik. Namun bila hormone tiroid meningkat tajam, maka kekuatan otot jantung akan ditekan akibat timbulnya katabolisme yang berlebihan dalam jangka lama. Sesungguhnya, beberapa pasien tirotoksikosis yang parah dapat meninggal karena timbulnya dekompensasi jantung sekunder akibat kegagalan miokard dan akibat peningkatan beban jantung karena meningkatnya curah jantung (Guyton and Hall, 2016). LBM 2 Tanganku Gemetaran | 8 c. Tekanan Arteri Normal. Setelah pemberian hormon tiroid, tekanan arteri rata-rata biasanya dapat berada di kisaran normal. Oleh karena terdapat peningkatan aliran darah melalui jaringan di antara 2 denyut jantung, maka tekanan nadi menjadi sering meningkat, bersama dengan kenaikan tekanan sistolik sebesar 10 sampai 15 mmHg pada hipertiroidisme, dan tekanan diastolik akan turun dalam jumlah yang sama (Guyton and Hall, 2016). 2. Mengapa tetangga Ny. Tina mengalami keluhan setelah operasi? Thyroidectomy merupakan operasi pengangkatan kelenjar tiroid dapat hanya sebagian kelenjar (parsial) atau keseluruhan (total). Terdapat beberapa alasan perlu dilakukannya prosedur operasi pengangkatan kelenjar tiroid yaitu : Terjadi pembengkakan kelenjar tiroid yang cukup besar sehingga membuat kesulitan menelan atau bernapas Penderita hipertiroid yang muncul kembali setelah sebelumnya menjalani pengobatan dengan obat-obatan penekan hormon yang dihasilkan kelenjar tiroid Penderita hipertiroid yang sedang hamil atau menyusui sehingga tidak bisa dilakukan penanganan dengan radioiodine Penderita hipertiroid yang tidak mau menjalani pengobatan dengan obat-obatan Untuk memastikan diagnosis kecurigaan kanker tiroid dan penanganan kanker tiroid Penderita yang menjalani prosedur tiroidektomi total diharuskan untuk mengonsumsi obat-obatan seumur hidup untuk LBM 2 Tanganku Gemetaran | 9 mengatasi hilangnya fungsi kelenjar tiroid. Pada setiap prosedur operasi apapun pasti memiliki resiko, namun dengan penanganan yang tepat oleh ahlinya resiko ini dapat diminimalisasi. Beberapa komplikasi atau resiko yang dapat muncul dikarenakan prosedur tiroidektomi seperti : Perdarahan paska operasi Infeksi Penyumbatan jalan nafas disebabkan oleh perdarahan Gangguan pada saraf disekitar kelenjar tiroid Gangguan pada kelenjar dibelakang kelenjar tiroid yaitu kelenjar paratiroid dan dapat menyebabkan kondisi hipoparatiroid Hipotiroid Dari scenario yang didapatkan, hipotesis diagnosis yang diajukan lebih mengarah kepada Hipotiroidisme, dikarenakan tetangga Ny. Tina mengalami gejala seperti kejang – kejang, pemarah, kulit dan kukunya kering, rambutnya rontok dan keluhan lainnya yang dimana gejala yang disebutkan mengarah pada penyakit tersebut. (Guyton and Hall, 2016). 3. Apa saja fungsi dari hormone tiroid dan paratiroid? (1) Efek Hormon Tiroid pada Mekanisme Tubuh yang Spesifik. a. Stimulasi pada Metabolisme Karbohidrat. Hormon tiroid merangsang hampir semua aspek metabolism karbohidrat, termasuk penggunaan glukosa yang cepat oleh sel, meningkatkan glikolisis, meningkatkan glukogenesis, LBM 2 Tanganku Gemetaran | 10 meningkatkan kecepatan absorpsi dari saluran cerna, dan bahkan juga meningkatkan sekresi insulin dengan hasil akhirnya adalah efeknya terhadap metabolisme karbohidrat. Semua efek ini mungkin disebabkan oleh naiknya seluruh enzim akibat hormon tiroid. b. Stimulasi pada Metabolisme Lemak. Pada dasarnya semua aspek metabolisme lemak juga ditingkatkan di bawah pengaruh hormon tiroid. Secara khusus, lipid secara cepat diangkut dari jaringan lemak, yang menurunkan cadangan lemak tubuh lebih besar dibandingkan dengan hampir seluruh elemen jaringan lain. Hormon tiroid juga meningkatkan konsentrasi asam lemak bebas di dalam plasma dan sangat mempercepat oksidasi asam lemak bebas oleh sel (Guyton and Hall, 2014). c. Efek pada Plasma dan Lemak Hati. Peningkatan hormone tiroid menurunkan konsentrasi kolesterol, fosfolipid, dan trigliserida dalam darah, walaupun sebenarnya hormon ini juga meningkatkan asam lemak bebas. Sebaliknya, penurunan sekresi tiroid sangat meningkatkan konsentrasi kolesterol, fosfolipid, dan trigliserida plasma serta hampir selalu menyebabkan pengendapan lemak berlebihan di dalam hati. Peningkatan jumlah lipid yang berlebihan dalam sirkulasi darah pada pasien hipotiroidisme yang lama sering kali dihubungkan dengan timbulnya aterosklerosis berat. Salah satu mekanisme penurunan konsentrasi kolesterol plasma oleh hormon tiroid adalah dengan meningkatkan kecepatan sekresi kolesterol secara bermakna di dalam empedu sehingga meningkatkan jumlah LBM 2 Tanganku Gemetaran | 11 kolesterol yang hilang melalui feses. Suatu mekanisme yang mungkin terjadi untuk meningkatkan sekresi kolesterol yaitu peningkatan jumlah reseptor lipoprotein densitas rendah yang diinduksi oleh hormone tiroid di sel-sel hati, yang mengarah kepada pemindahan lipoprotein densitas rendah yang cepat dari plasma oleh hati dan sekresi kolesterol dalam lipoprotein ini berikutnya oleh selsel hati (Guyton and Hall, 2014). d. Peningkatan Kebutuhan Vitamin. Oleh karena hormone tiroid meningkatkan jumlah berbagai enzim tubuh dan Karena vitamin merupakan bagian penting dari beberapa enzim atau koenzim, maka hormon tiroid meningkatkan kebutuhan vitamin. Dengan demikian, bila sekresi hormon tiroid berlebihan maka dapat timbul defisiensi vitamin relatif, kecuali bila pada saat yang sama kenaikan kebutuhan vitamin itu dapat dicukupi. e. Penurunan Berat Badan. Peningkatan produksi hormone tiroid yang sangat tinggi hampir selalu menurunkan berat badan, dan penurunan hormon tiroid yang sangat besar hampir selalu meningkatkan berat badan; efek-efek tersebut tidak selalu timbul; karena hormon tiroid juga meningkatkan nafsu makan, dan ini mungkin merupakan upaya penyeimbangan terhadap perubahan laju metabolisme. (2) Peningkatan Pernapasan. Meningkatnya laju metabolism akan meningkatkan pemakaian oksigen dan pembentukan karbon dioksida; efek-efek ini mengaktifkan semua mekanisme yang meningkatkan kecepatan dan kedalaman pernapasan. Peningkatan Motilitas Saluran Cerna. Selain meningkatkan nafsu makan dan asupan makanan, seperti yang telah LBM 2 Tanganku Gemetaran | 12 dibicarakan, hormon tiroid meningkatkan kecepatan sekresi getah pencernaan dan pergerakan saluran cerna. Oleh Karena itu, hipertiroidisme sering kali menyebabkan diare, sedangkan kekurangan hormon tiroid dapat menyebabkan konstipasi (Guyton and Hall, 2014). (3) Efek Rangsang pada Sistem Saraf Pusat. Pada umumnya, hormon tiroid meningkatkan kecepatan berpikir, tetapi juga sering menimbulkan disosiasi pikiran, dan sebaliknya, berkurangnya hormon tiroid akan menurunkan fungsi ini. Pasien hipertiroid cenderung menjadi sangat cemas dan psikoneurotik, seperti kompleks ansietas, kecemasan yang sangat berlebihan, atau paranoia. (4) Efek pada Tidur. Oleh karena efek yang melelahkan dari hormon tiroid pada otot dan sistem saraf pusat, maka pasien hipertiroid sering kali merasa lelah terus-menerus; tetapi Karena efek eksitasi dari hormon tiroid pada sinaps, timbul kesulitan tidur. Sebaliknya, somnolen yang berat merupakan gejala khas hipotiroidisme, disertai dengan waktu tidur yang berlangsung selama 12 sampai 14 jam sehari. (5) Efek pada Kelenjar Endokrin Lain. Meningkatnya hormone tiroid meningkatkan kecepatan sekresi beberapa kelenjar endokrin lain, tetapi hormon ini juga meningkatkan kebutuhan jaringan terhadap hormon ini. Contoh, meningkatnya sekresi metabolisme glukosa hormon di tiroksin, seluruh meningkatkan bagian tubuh laju sehingga meningkatkan kebutuhan insulin yang diekskresi oleh pankreas. LBM 2 Tanganku Gemetaran | 13 Selain itu, hormon tiroid meningkatkan sebagian besar aktivitas metabolisme yang berkaitan dengan pembentukan tulang dan berakibat pada peningkatan kebutuhan hormon paratiroid. Hormon tiroid juga (Guyton and Hall, 2014). 2.3.4 Rangkuman Permasalahan Tanganku gemetaran Hormon Tiroid dan Paratiroid intake 2.3.5 proses output Learning Issue 1. Bagaimana pembentukan, sekresi dan mekanisme tubuh dari kalsium dan fosfat ? 2. Bagaimana pembentukan,sekresi dan mekanisme dari vitamin D ? 3. Bagaimana pembentukan,sekresi dan mekanisme dari hormone tiroid dan paratiroid ? 4. Bagaimana proses remodeling yang di pengaruhi oleh hormon paratiroid? 5. Penyebab dan pengaruh dari over dan under sekresi pada hormone paratiroid ? 6. Peran hormone paratiroid sebagai terapi ? 7. Apa fungsi hormin PTHrP dan peran keganasan ? LBM 2 Tanganku Gemetaran | 14 8. Bagaimana pembentukan,sekresi dan mekanisme kalsitonin ? 2.3.6 Referensi Sistem endokrin adalah salah satu dari dua sistem regulatorik utama tubuh. Sistem ini mengatur, mengoordinasikan, dan mengintegrasikan fungsi sel dan organ di tempat jauh. Kelenjar tiroid merupakan salah satu kelenjar endokrin terbesar terletak tepat di bawah laring pada kedua sisi dan di sebelah anterior trakea normalnya memiliki berat 15 sampai 20 gram pada orang dewasa. Tiroid menyekresikan dua macam hormon utama, yakni tiroksin (T4) dan triiodotironin (T ). Kedua hormon ini sangat meningkatkan kecepatan metabolisme tubuh. Hormon paratiroid (PTH) adalah hormon peptida yang disekresikan oleh kelenjar paratiroid, empat kelenjar seukuran bulir padi yang terletak di permukaan belakang kelenjar tiroid, satu di setiap sudut.PTH adalah esensial bagi kehidupan. Efek keseluruhan PTH adalah meningkatkan konsentrasi kalsium plasma (dan CES keseluruhan) sehingga mencegah hipokalsemia. Jika PTH tidak ada sama sekali maka kematian timbul dalam beberapa hari, biasanya akibat asfiksia karena spasme hipokalsemik otototot pernapasan. Melalui efeknya pada tulang, ginjal, dan usus, PTH meningkatkan kadar kalsium. plasma saat kadar tersebut mulai turun sehingga dalam keadaan normal hipokalsemia dan segala efeknya dapat dicegah. Hormon ini juga menurunkan konsentrasi fosfat dalam plasma. Tulang adalah suatu jaringan hidup yang terdiri dari matriks ekstrasel organik yang dibubuhi oieh kristal hidroksiapatit yang terutama terdiri dari endapan garam kaisium fosfat. Dalam keadaan normal, garam kalsium fosfat , larut dalam CES, tetapi kondisi-kondisi di dalam tulang sesuai untuk garam ini mengendap (mengkristal) di sekitar serat kolagen dalam matriks. Dengan memobilisasi sebagian dari simpanan kalsium di tulang ini, PTH LBM 2 Tanganku Gemetaran | 15 meningkatkan konsentrasi kalsium plasma saat konsentrasi tersebut mulai turun. Kelebihan sekresi PTH, atau hiperparatiroidisme, yang biasanya disebabkan oleh tumor dengan hipersekresi di salah satu kelenjar paratiroid, ditandai oleh hiperkalsemia dan hipofosfatemia. Hiperkalsemia menurunkan eksitabilitas jaringan saraf dan otot, menyebabkan gangguan saraf dan kelemahan otot, termasuk penurunan kewaspadaan, kurangnya daya ingat, dan depresi juga dapat terjadi gangguan jantung. Mobilisasi berlebihan kalsium dan fosfat dari simpanan di tulang menyebabkan penipisan tulang, yang dapat menyebabkan cacat tulang dan peningkatan insidens fraktur. Sementara kekurangan sekresi PTH atau Hipoparatiroidisme menyebabkan hipokalsemia dan hiperfosfatemia. Gejala terutama disebabkan oleh meningkatnya eksitabilitas neuromuskulus akibat berkurangnya kadar kalsium bebas dalam plasma. Jika PTH sama sekali tidak akda maka berakibat spasme hipokalsemik otot-otot pernapasan. Pada defisiensi relatif PTH muncul gejala-gejala ringan peningkatan eksitabilitas neuromuskulus, kram dan kedutan otot timbul akibat aktivitas spontan di saraf motorik. (Sherwood , 2015) 2.3.7 Pembahasan Learning Issue 1. Bagaimana pembentukan, sekresi dan mekanisme tubuh dari kalsium dan fosfat ? Kalsium Kalsium adalah mineral yang amat penting dalam tubuh. Konsentrasi ion kalsium normalnya diatur dengan sangat tepat. Sehingga jarang menurun atau meningkat terlampau jauh melebihi beberapa persen dari nilai normalnya sebesar kira-kira 9,4 mg/dl, yang setara dengan 2,4 mmol kalsium/L. Pengaturan yang tepat tersebut sangat penting, karena kalsium berperan utama dalam banyak proses fisiologis, yang meliputi LBM 2 Tanganku Gemetaran | 16 kontraksi otot rangka, jantung dan otot polos, pembekuan darah, dan transmisi impuls saraf yang hanya beberapa dari sejumlah proses fisiologis. Peningkatan konsentrasi kalsium melebihi normal (hiperkalsemia) menyebabkan depresi progresif pada sistem saraf pusat: sebaliknya, penurunan konsentrasi kalsium (hipokalsemia) menyebabkan sistem saraf menjadi lebih mudah untuk dirangsang. Kalsium dalam bentuk ion ini adalah bentuk yang sangat penting untuk sebagian besar fungsi kalsium dalam tubuh, yang meliputi efek kalsium pada jantung, sistem saraf dan pembentukan tulang. (Guyton, 2016) Kalsium terdapat dalam plasma dan cairan interstisial. Kalsium dalam plasma terdapat dalam tiga bentuk, o Sekitar 41 persen (1 mmol/L) kalsium bergabung dengan protein plasma dan bentuk ini tidak dapat berdifusi melalui membran kapiler. o Sekitar 9 persen kalsium (0,2 mmol/L) dapat berdifusi melalui membran kapiler, namun bergabung dengan zat anionik plasma dan cairan interstisial (contohnya, sitrat dan fosfat) sedemikian rupa sehingga tidak terionisasi. o Sisa 50 persen kalsium dalam plasma dapat berdifusi melalui membran kapiler dan terionisasi. Plasma dari cairan interstisial memiliki konsentrasi ion kalsium yang normal sekitar 1,2 mmol/L (atau 2,4 mEq/L, karena ion kalsium merupakan ion divalen), yaitu suatu kadar yang besarnya hanya separuh dari konsentrasi kalsium plasma total. (Guyton, 2016) Regulasi Metabolisme Ca2+ Regulasi metabolisme Ca2+ bergantung pada kontrol hormon pada pertukaran antara CES dan tiga kompartemen lain: tulang, ginjal, dan usus. Kontrol metabolisme Ca2+ mencakup dua aspek : 1. Regulasi homeostasis kalsium melibatkan penyesuaian cepat yang diperlukan untuk mempertahankan konsentrasi Ca2+ bebas plasma yang konstan dari menit ke menit. Hal ini terutama dilaksanakan oleh pertukaran LBM 2 Tanganku Gemetaran | 17 cepat antara tulang dan CES serta, dengan tingkat yang lebih rendah, oleh modifikasi ekskresi Ca2+ di urine. 2. Regulasi keseimbangan kalsium melibatkan penyesuaian- penyesuaian yang berlangsung lebih lambat yang diperlukan untuk mempertahankan jumlah total Ca2+ di tubuh yang konstan. Kontrol keseimbangan Ca2+ menjamin bahwa asupan Ca2+ ekuivalen dengan ekskresi Ca2+ dalam jangka panjang (mingguan hingga bulanan). Keseimbangan kalsium diperta-hankan oleh penyesuaian dalam tingkat penyerapan Ca2+ di usus dan ekskresi Ca2+ di urine. Hormon paratiroid, regulator utama metabolisme Ca2+, bekerja secara langsung atau tak-langsung pada ketiga tempat efektor tersebut. PTH adalah hormon utama yang bertanggung jawab dalam pemeliharaan homeostasis Ca2+ dan esensial untuk mempertahankan keseimbangan Ca2+, meskipun vitamin D juga berperan dalam keseimbangan Ca2+. Hormon ketiga yang memengaruhi Ca2+, kalsitonin, tidak esensial untuk mempertahankan homeostasis atau keseimbangan Ca2+. Hormon ini berfungsi sebagai cadangan pada keadaan hiperkalsemia ekstrem yang jarang terjadi. (Sherwood, 2014) Kontrol Ekskresi Kalsium oleh Ginjal Ekskresi kalsium disesuaikan dengan kebutuhan tubuh, Kalsium difiltrasi dan direabsorbsi oleh ginjal tetapi tidak disekresikan. Oleh karena itu, laju ekskresi kalsium ginjal dihitung sebagai berikut : Ekskresi kalsium ginjal = Kalsium yang difiltrasi - Kalsium yang direabsorbsi Sekitar 50 persen kalsium plasma dapat difiltrasi di glomerulus. Normalnya, sekitar 99 persen kalsium yang difiltrasi akan direabsorbsi oleh tubulus, dan hanya sekitar 1 persen kalsium yang difiltrasi akan diekskresikan. Sekitar 65 persen kalsium yang difiltrasi akan direabsorbsi dalam tubulus proksimal, 25 sampai 30 persen direabsorpsi di ansa Henle, dan 4 sampai 9 persen direabsorbsi di tubulus distal dan tubulus koligens. Pola reabsorpsi ini mirip dengan pola LBM 2 Tanganku Gemetaran | 18 reabsorpsi pada natrium. Dengan peningkatan asupan kalsium, terdapat juga peningkatan ekskresi kalsium ginjal, walaupun sebagian besar peningkatan asupan kalsium dibuang dalam feses. Dengan hilangnya kalsium, ekskresi kalsium oleh ginjal menurun sebagai akibat dari peningkatan reabsorpsi tubulus. (Guyton, 2016) Reabsorpsi Kalsium di Tubulus Proksimal Sebagian besar reabsorpsi kalsium di tubulus proksimal terjadi melalui jalur parasel, dilarutkan dalam air dan dibawa dengan cairan yang direabsorpsi saat mengalir di antara sel-sel. Hanya sekitar 20 persen dari reabsorpsi kalsium proksimal tubular melalui jalur transel dalam dua langkah: kalsium berdifusi dari lumen tubulus ke dalam sel mengikuti gradien elektrokimia karena konsentrasi yang kalsium jauh lebih tinggi dalam lumen tubular, dibandingkan dengan sitoplasma sel epitel, dan karena intrasel relatif negatif terhadap lumen tubular. Kalsium keluar dari sel melintasi membran basolateral melalui pompa kalsium-ATPase dan dengan natrium-kalsium konter-transporter. (Guyton, 2016) Reabsorpsi Kalsium di Ansa Henle dan Tubulus Distal. Di ansa Henle, kalsium reabsorpsi terbatas pada bagian tebal pars asendens. Sekitar 50 persen dari reabsorpsi kalsium di bagian tebal pars asendens terjadi melalui jalur parasel oleh difusi pasif karena muatan positif kecil lumen tubular relatif dibandingkan cairan interstisial. Sisanya 50 persen dari reabsorpsi kalsium di bagian tebal pars asendens terjadi melalui jalur transel, sebuah proses yang dirangsang oleh PTH. Di tubulus distal, hampir seluruh reabsorpsi kalsium terjadi oleh transpor aktif melalui membran sel. Mekanisme transpor aktif ini mirip dengan yang di tubulus proksimal dan bagian tebal pars asendens dan melibatkan difusi melintasi membran luminal melalui kanal kalsium dan keluar melintasi membran LBM 2 Tanganku Gemetaran | 19 basolateral oleh pompa kalsium-ATPase, serta konter transpor natriumkalsium mekanisme. Di segmen ini, serta di ansa Henle, PTH merangsang reabsorpsi kalsium. Vitamin D (kalsitrol) dan kalsitonin juga merangsang reabsorpsi kalsium di bagian tebal pars asendens ansa Henle dan di tubulus distal. (Guyton, 2016) Faktor-Faktor yang Mengatur Reabsorpsi Kalsium di Tubulus Salah satu pengatur utama reabsorpsi kalsium tubulus ginjal adalah PTH. Peningkatan kadar PTH, merangsang reabsorpsi kalsium di segmen tebal pars asendens ansa Henle dan tubulus distal, yang mengurangi ekskresi kalsium dalam urine. Sebaliknya, penurunan PTH meningkatkan ekskresi kalsium dengan menurunkan reabsorpsi di ansa Henle dan tubulus distal. Faktor lain yang memengaruhi reabsorpsi kalsium adalah konsentrasi fosfat plasma. Peningkatan fosfat plasma merangsang PTH, yang meningkatkan reabsorpsi kalsium oleh tubulus ginjal, dengan demikian mengurangi ekskresi kalsium. Hal ini berlawanan terjadi bila konsentrasi fosfat plasma menurun. (Guyton, 2016) LBM 2 Tanganku Gemetaran | 20 Diet Harian Kalsium Kalsium merupakan mineral penting untuk pertumbuhan tulang yang kuat. Kecukupan kalsium juga membantu fungsi otot dan struktur tulang tetap sehat. Kebutuhan kalsium setiap orang berbeda-beda tergantung usia. Pada anak-anak dibutuhkan sekitar 500-1000 perhari dan orang dewasa sekitar 1000 mg. Sumber kalsium yang utama memang susu dan produk turunannya. Tetapi, pada mereka yang memiliki laktosa intoleran sehingga tidak dapat mengonsumsi susu bisa mendapat kalsium dari sumber makanan lain yaitu : Kacang putih Kacang putih bukan hanya kaya akan protein, zat besi dan serat, tapi juga mengandung kalsium, dalam satu sajian kacang putih terdapat 175 mg kalsium. Jeruk Buah jeruk memiliki kandungan kalsium yang cukup tinggi. Dalam sebuah jeruk ukuran sedang terkandung 70 mg kalsium atau mencukupi 7 persen kebutuhan harian. Kacang almond Berbagai jenis kacang mengandung jumlah kalsium yang cukup. Termasuk kacang almond yang juga mengandung protein. Ikan sardin Selain kaya akan omega-3, ikan sardin juga mengandung kalsium sampai 350 mg dalam satu kaleng kecil. Sayuran hijau Sayur-sayuran termasuk bayam, brokoli dan sayuran berdaun hijau tidak mengandung lemak, rendah kalori tetapi tinggi serat dan kalsium. (Sherwood, 2014) LBM 2 Tanganku Gemetaran | 21 Fosfat Fosfat anorganik dalam plasma terutama terdapat dalam dua bentuk: HPO4 dan H2PO4. Konsentrasi HPO4= adalah sekitar 1,05 mmol/L, dan konsentrasi H2PO4 sekitar 0,26 mmol/L. Bila jumlah total fosfat dalam cairan ekstraselular meningkat, kedua bentuk ion fosfat tersebut juga akan meningkat. Peran utama fosfat adalah untuk membantu membentuk tulang dan gigi yang kuat dalam tubuh manusia. Kira-kira 85 persen fosfat tubuh disimpan di dalam tulang, 14 sampai 15 persen di dalam sel dan kurang dari 1 persen berada dalam cairan ekstraseluler. Meskipun konsentrasi fosfat cairan ekstraseluler hampir tidak sebaik pengaturan konsentrasi ion kalsium, fosfat memiliki sejumlah fungsi yang penting dan diatur oleh banyak faktor yang juga mengatur kalsium. (Guyton, 2016) Pengaturan Ekskresi Fosfat Ginjal Ekskresi fosfat oleh ginjal terutama diatur oleh mekanisme kelebihan yang dapat dijelaskan sebagai berikut: Tubulus ginjal memiliki transpor maksimum normal untuk mereabsorbsi fosfat sekitar 0,1 mM/menit. Bila jumlah fosfat kurang dari nilai ini di filtrat glomerulus, hampir semua fosfat yang difiltrasi akan direabsorbsi. Bila lebih banyak, kelebihannya akan diekskresikan. Oleh karena itu, secara normal fosfat mulai bocor ke dalam urine saat konsentrasinya dalam cairan ekstraselular meningkat di atas kadar ambang sekitar 0,8 mM/ L, yang memberikan beban fosfat pada tubulus sekitar 0,1 mM/ L, bila dianggap LFG sebesar 125 ml/menit. Oleh karena kebanyakan orang makan jumlah besar fosfat dari produk susu dan daging, konsentrasi fosfat biasanya dipertahankan di atas 1 mM/L, suatu kadar yang menyebabkan terjadi ekskresi fosfat yang terus-menerus ke dalam urine. Tubulus proksimal biasanya mereabsorpsi 75 sampai 80 persen dari fosfat yang difiltrasi. Tubulus distal merabsorpsi sekitar 10 persen dari beban filtrasi, dan hanya sebagian yang sangat kecil direabsorpsi dalam ansa Henle, tubulus LBM 2 Tanganku Gemetaran | 22 koligens, dan duktus koligens. Sekitar 10 persen dari fosfat yang difiltrasi diekskresikan dalam urine. (Guyton, 2016) Di tubulus proksimal, reabsorpsi fosfat terjadi terutama melalui jalur transel. Fosfat memasuki sel dari lumen melalui ko-transpor natrium-fosfat dan keluar sel melintasi membran basolateral dengan proses yang tidak dipahami dengan baik tetapi mungkin melibatkan mekanisme konter transpor yang menukar fosfat dengan anion. Perubahan kemampuan reabsorpsi fosfat tubulus dapat juga terjadi pada keadaan berbeda dan memengaruhi ekskresi fosfat. Sebagai contoh, diet rendah fosfat yang lama dapat meningkatkan transpor maksimum reabsorpsi untuk fosfat, sehingga mengurangi kecenderungan kebocoran fosfat ke dalam urine. PTH dapat berperan penting dalam mengatur konsentrasi fosfat melalui dua efek: (1) PTH meningkatkan resorpsi tulang, sehingga melimpahkan sejumlah besar ion fosfat ke dalam cairan ekstraselular yang berasal dari garam-garam tulang, dan (2) PTH menurunkan transpor maksimum untuk fosfat oleh tubulus ginjal, sehingga sebagian besar fosfat tubulus terbuang dalam urine. Jadi, bilamana PTH plasma meningkat, reabsorpsi fosfat tubulus berkurang dan lebih banyak fosfat diekskresikan. (Guyton, 2016) Diet Harian Fosfat Fosfat ditemukan dalam hampir semua makanan meskipun makanan tinggi protein, produk susu, kacang-kacangan, biji-bijian, kacang kering dan kacang polong, cokelat, cola dan makanan gandum mengandung jumlah tertinggi. (Sherwood, 2014) 2. Bagaimana pembentukan, sekresi dan mekanisme dari vitamin D ? Vitamin D memiliki efek kuat untuk meningkatkan absorpsi kalsium dari usus; vitamin ini juga memiliki efek yang penting bagi pembentukan dan absorpsi tulang, akan tetapi, vitamin D itu sendiri bukanlah zat aktif yang menimbulkan LBM 2 Tanganku Gemetaran | 23 efek-efek tersebut. Bahkan, vitamin D terlebih dulu harus diubah melalui rangkaian reaksi di hati dan ginjal untuk membentuk produk akhir yaitu 1,25dthidroksikolekalsiferol, yang juga disebut 1,25(OH)2D3. Kolekalsiferol (Vitamin D3) Dibentuk di Kulit. Sejumlah senyawa yang berasal dari sterol termasuk dalam famili vitamin D vVitamin D3 (yang juga disebut kolekalsiferol) adalah yang terpenting dari senyawa-senyawa tersebut dan dibentuk di kulit akibat radiasi sinar ultraviolet dari matahari terhadap 7dehidrokolestrol, yaitu suatu zat yang normalnya dijumpai di kulit. Akibatnya, paparan sinar matahari yang sesuai mencegah terjadinya defisiensi vitamin D. Senyawa vitamin D tambahan yang kita telan dalam makanan, identik dengan kolekalsiferol yang dibentuk di kulit, kecuali untuk substitusi satu atau lebih atom yang tidak memengaruhi fungsinya. Kolekalsiferol diubah di hati menjadi 25-Hidroksikolekalsiferol. Langkah pertama dalam aktivasi kolekalsiferol adalah pengubahannya menjadi 25 hidroksikolekalsiferol; yang terjadi di hati. Proses ini ada batasnya, karena 25hidroksikolekalsiferol memiliki efek umpan balik penghambatan pada reaksi pengubahan. Efek umpan balik ini sangat penting karena dua alasan berikut. LBM 2 Tanganku Gemetaran | 24 Pertama, mekanisme umpan balik secara tepat mengatur konsentrasi 25hidroksikolekalsiferol dalam plasma. Pengaturan umpan balik yang ampuh ini mencegah kerja vitamin D yang berlebihan ketika asupan vitamin D3 berubah dalam kisaran yang luas. Kedua, konversi terkontrol vitamin D3 menjadi 25hidroksikolekalsiferol ini akan mempertahankan vitamin D yang disimpan di hati untuk penggunaan lebih lanjut di masa mendatang. Begitu vitamin D ini dikonversi, vitamin D tersebut akan berada dalam tubuh hanya untuk beberapa minggu, sedangkan dalam bentuk vitamin D, vitamin tersebut dapat disimpan di hati selama berbulan-bulan. Pembentukan 1,25-Dihidroksikolekalsiferoldi ginjal dan pengaturannya oleh hormon paratiroid. Zat terakhir ini merupakan bentuk yang paling aktif dari vitamin D, oleh karena itu, bila tidak ada ginjal, vitamin D kehilangan hampir semua keefektifannya. Konversi 25- hidroksikolekalsiferol menjadi 1,25dihidroksikolekalsiferol membutuhkan PTH. Bila tidak ada PTH, hampir tidak ada 1,25 dihidroksikolekalsiferol yang dibentuk. Oleh karenanya, PTH berpengaruh penting dalam menentukan efek fungsional vitamin D dalam tubuh (Guyton dan Hall, 2016). Konsentrasi 1,25-dihidroksikolekalsiferol dalam plasma dipengaruhi konsentrasi kalsium dalam plasma secara terbalik. Ada dua alasan untuk hal tersebut. Pertama, ion kalsium itu sendiri memiliki efek ringan dalam pencegahan konversi 25- hidroksikolekalsiferol menjadi 1,25-dihidroksikolekalsiferol. Kedua, kecepatan sekresi PTH sangat menurun ketika konsentrasi ion kalsium melebihi 9 sampai 10 mg/100 ml. Oleh sebab itu, pada nilai konsentrasi di bawah nilai tersebut, PTH meningkatkan konversi 25-hidroksikolekalsiferol menjadi 1,25dihidroksikolekalsiferol di ginjal. Pada konsentrasi kalsium yang lebih tinggi lagi, ketika PTH tertekan, 25 hidroksikolekalsiferol akan diubah menjadi suatu senyawa yang berbeda-24,25-dihidroksikolekalsiferol yang hampir tidak memiliki efek vitamin D. Ketika konsentrasi kalsium plasma terlalu tinggi, pembentukan 1,25-dihidroksikolekalsiferol akan sangat berkurang. Kurangnya LBM 2 Tanganku Gemetaran | 25 senyawa ini selanjutnya akan mengurangi absorpsi kalsium dari usus, tulang, dan tubulus ginjal, sehingga konsentrasi ion kalsium turun kembali menuju nilai normalnya. Kerja Vitamin D Bentuk aktif vitamin D yaitu 1,25-dihidroksikolekalsiferol, memiliki sejumlah efek terhadap usus, ginjal, dan tulang yang meningkatkan absorpsi kalsium dan fosfat ke dalam cairan ekstraselular dan ikut berperan serta dalam pengaturan umpan balik zat-zat ini. Resepstor vitamin D terdapat di hampir semua sel dalam tubuh dan terletak terutama di dalam inti sel-sel sasaran, reseptor vitamin D memiliki daerah pengikat-hormon dan pengikat- DNA. Reseptor vitamin D tersebut membentuk suatu kompleks dengan reseptor intrasel lainnya, reseptor retinoid-X, dan kompleks ini terikat pada DNA dan menggiatkan transkripsi pada pelbagai hal (Guyton dan Hall, 2016). Peran dan Fungsi Vitamin D a. Efek “hormonal” Vitamin D 1,25-Dihidroksikolekalsiferol itu sendiri berfungsi sebagai suatu jenis "hormon" untuk meningkatkan absorpsi kalsium oleh usus. Zat ini melakukannya terutama dengan meningkatkan pembentukan calbindin, suatu protein pengikat kalsium, di sel epitel usus selama periode sekitar 2 hari. Protein ini berfungsi di brush border sel-sel tersebut untuk mengangkut kalsium ke dalam sitoplasma sel. Selanjutnya kalsium bergerak melalui membrane basolateral sel dengan cara difusi terfasilitasi. Kecepatan absorpsi kalsium berbanding lurus dengan jumlah protein pengikat kalsium ini. Lebih lanjut lagi, protein ini tetap berada dalam sel selama beberapa minggu setelah 1,25-dihidroksikolekalsiferol dibuang dari tubuh, sehingga menimbulkan efek yang berkepanjangan terhadap absorpsi kalsium. Efek lain dari 1,25-dihidroksikolekalsiferol adalah pembentukan (1) ATPase terstimulasi LBM 2 Tanganku Gemetaran | 26 kalsium di brush border sel epitel dan (2) suatu alkalin fosfatase di sel epitel. Perincian yang pasti dari semua efek-efek ini masih belum jelas. b. Vitamin D Meningkatkan Absorpsi Fosfat oleh Usus. Meski fosfat biasanya diabsorpsi dengan mudah, aliran-masuk fosfat melalui epitel saluran cerna akan diperkuat oleh vitamin D. Diyakini bahwa hal ini terjadi akibat efek langsung 1,25- dihidroksikolekalsiferol, namun efek ini juga dapat dihasilkan secara tidak langsung dari kerja hormon ini terhadap absorpsi kalsium, dan kalsium selanjutnya bertindak sebagai mediator transpor untuk fosfat. c. Vitamin D Mengurangi Ekskresi Kalsium dan Fosfat. Vitamin D juga meningkatkan reabsorpsi kalsium dan fosfat oleh sel epitel tubulus ginjal, sehingga cenderung untuk mengurangi ekskresi zat-zat ini dalam urine. Akan tetapi, efek ini sangat lemah dan kemungkinan tidak banyak manfaatnya dalam pengaturan konsentrasi zat-zat ini dalam cairan ekstraselular. d. Efek Vitamin D terhadap Tulang dan Hubungannya dengan Aktivitas Hormon Paratiroid. Vitamin D berperan penting dalam absorpsi dan deposisi tulang. Pemberian vitamin D dalam jumlah yang ekstrem mengakibatkan absorpsi tulang. Bila tidak ada vitamin D, efek hormon paratiroid dalam menimbulkan absorpsi tulang akan sangat berkurang atau bahkan dapat dicegah. Mekanisme kerja vitamin D ini tidak diketahui, namun diyakini terjadi akibat efek 1,25- dihidroksikolekalsiferol untuk meningkatkan transport kalsium melalui membran sel.Vitamin D dengan jumlah yang lebih kecil meningkatkan kalsifikasi tulang. Salah satu cara untuk melakukan hal tersebut adalah dengan meningkatkan absorpsi kalsium dan fosfat dari usus. Akan tetapi, meskipun tidak terjadi peningkatan semacam itu, vitamin D meningkatkan mineralisasi tulang. Sekali lagi, mekanisme untuk efek tersebut tidak LBM 2 Tanganku Gemetaran | 27 diketahui, namun kemungkinan disebabkan oleh kemampuan 1,25- dihidroksikolekalsiferol untuk menimbulkan transpor ion kalsium melalui membran sel tetapi pada keadaan ini, kemungkinan dengan arah yang berlawanan melalui membran osteoblas atau membran sel osteosit (Guyton dan Hall, 2016) Nutrisi dengan Vitamin D Kebutuhan akan vitamin D dapat dipenuhi melalui sinar matahari, karena sinar matahari 80% dapat membentuk vitamin D dalam tubuh. Hal ini dapat dilakukan dengan berjemur di pagi hari hingga pukul 09.00 atau 10.00. disamping itu pemenuhan vitamin D dapat dilakukan melalui intake makanan yang mengandung vitamin D. Berikut merupakan bahan makanan yang mengandung vitamin D (Makayadaha, 2017). 1. Susu, kaya akan vitamin D dan kalsium yang baik untuk tulang 1L susu telah mencukupi kebutuhan per hari 2. Telur, vitamin D pada telur terletak di bagian kuning telur sebesar 25 IU. Mengonsumsi telur setiap hari dapat memenuhi kebutuhan akan vitamin D sebesar 10% 3. Udang, mengandung 129 IU vitamin D tiap 85 gram udang. Dengan ukuran tersebut sudah mampu memenuhi kebutuhan akan vitamin D sebesar 32% 4. Ikan Salmon, vitamin D pada bahan makanan ini lebih tinggi dari bahan makanan yang lainnya 5. Jamur, dapat memenuhi kebutuhan akan vitamin D sebesar 4% darikebutuhan per hari. Menjeur jamur di bawah sinar matahari dapat meningkatkan kandungan vitamin D dalam jamur. 6. Tahu 7. Keju 8. Sereal 9. Minyak ikan Cod LBM 2 Tanganku Gemetaran | 28 3. Bagaimana pembentukan,sekresi dan mekanisme dari hormone tiroid dan paratiroid ? (1) Hormone Tiroid Glandula tiroid adalah satu-satunya kelenjar endokrin yang menyimpan produk sekretorisnya dalam jumlah besar. Tahap – tahap produksi hormone tiroid diawali dengan terperangkapnya yoyida, sintesis tiroglobulin, oksidasi yoyida, yodinasi tirosin, coupling T1 dan T2, pinositosis dan digesti koloid , sekresi hormone tiroid dan transport dalam darah. a. Terperangkapnya yoyida—Simporter Natrium-lodida (Penjeratan lodida) Tahap pertama pembentukan hormon tiroid adalah pengangkutan iodida dari darah ke dalam sel-sel dan folikel kelenjar tiroid. Membran basal LBM 2 Tanganku Gemetaran | 29 sel tiroid mempunyai kemampuan yang spesifik untuk memompakan iodida secara aktif ke bagian dalam sel. Hal ini terjadi oleh aktivitas simporter natrium-iodida (NIS), yang mentranspor satu ion iodida bersama-sama dengan dua ion natrium menembus membran (plasma) basolateral masuk ke dalam sel. Energi yang dipakai untuk mentranspor iodide melawan perbedaan konsentrasi berasal dari pompa natrium- kalium ATPase, yang memompa natrium keluar dari sel, sehingga tercipta konsentrasi natrium intraselular yang rendah dan gradien untuk difusi terfasilitasi natrium ke dalam sel. Proses pemekatan iodida dalam sel ini disebut penjeratan iodida (iodide trapping). Pada kelenjar tiroid yang normal, pompa iodida dapat memekatkan iodida kira-kira 30 kali konsentrasinya di dalam darah. Bila kelenjar tiroid menjadi sangat aktif, maka rasio konsentrasi tadi dapat meningkat sampai 250 kali nilai tersebut. Kecepatan penjeratan iodida oleh tiroid dipengaruhi oleh beberapa faktor, yang paling penting adalah konsentrasi TSH. TSH merangsang pompa iodida dan hipofisektomi sangat mengurangi aktivitas pompa iodida di sel-sel tiroid. Iodida ditranspor keluar sel kelenjar tiroid melewati membran apikal, masuk ke dalam folikel dengan bantuan chlorideiodide ion countertransporter yang disebut pendrin. Sel epitel tiroid juga menyekresi ke dalam folikel tiroglobulin yang mengandung asam amino tirosin tempat ion-ion iodida melekat, seperti yang akan dijelaskan pada bagian berikut. b. Sintesis Tiroglobulin. tiroid merupakan sel kelenjar khas yang menyekresi protein. Retikulum endoplasma dan alat Golgi menyintesis serta menyekresi molekul glikoprotein besar yang disebut tiroglobulin dengan berat molekul LBM 2 Tanganku Gemetaran | 30 335.000 ke dalam folikel. Setiap molekul tiroglobulin mengandung sekitar 70 asam amino tirosin, dan tiroglobulin merupakan substrat utama yang bergabung dengan iodida untuk membentuk hormon tiroid. Jadi, hormon tiroid terbentuk dalam molekul tiroglobulin. Hormon tiroksin dan triiodotironin dibentuk dari asam amino tirosin, yang merupakan sisa bagian dari molekul tiroglobulin selama sintesis hormon tiroid dan bahkan sesudahnya sebagai hormon yang disimpan di dalam koloid folikular. c. Yodinasi lon lodida. Tahap pertama yang penting dalam pembentukan hormon tiroid adalah perubahan Ion iodida menjadi bentuk yodium yang teroksidasi, baik yodium awal (nascent iodine) (I°) atau I3; yang selanjutnya mampu langsung berikatan dengan asam amino tirosin. Proses oksidasi yodium ini ditingkatkan oleh enzim peroksidase dan penyertanya hidrogen peroksidase, yang menyediakan suatu sistem kuat yang mampu mengoksidasi iodida. Enzim peroksidase terletak di bagian apikal membran sel atau melekat pada membran sel, sehingga menempatkan yodium yang teroksidasi tadi di dalam sel tepat pada tempat molekul tiroglobulin mula-mula dikeluarkan dari badan Golgi dan melalui membran sel masuk ke dalam tempat penyimpanan koloid kelenjar tiroid. Bila sistem peroksidase ini terhambat, atau secara herediter tidak terdapat di dalam sel, maka kecepatan pembentukan hormon tiroid turun sampai nol. d. Coupling T1 dan T2—"Proses Organifikasi" Tiroglobulin. Pengikatan yodium dengan molekul tiroglobulin disebut organifikasi tiroglobulin. Bahkan sewaktu masih dalam bentuk molekul, yodium yang sudah teroksidasi ini akan berikatan langsung dengan asam LBM 2 Tanganku Gemetaran | 31 amino tirosin, tetapi lambat. Di dalam sel-sel tiroid, yodium yang teroksidasi itu berasosiasi dengan enzim tiroid peroksidase yang menyebabkan proses di atas dapat berlangsung selama beberapa detik atau beberapa menit. Oleh karena itu, dengan kecepatan yang hampir sama dengan kecepatan pelepasan molekul tiroglobulin dari aparatus Golgi, atau seperti waktu disekresi melalui bagian apikal membran sel ke dalam folikel, yodium akan berikatan dengan kira- kira seperenam bagian dari asam amino tirosin yang ada di dalam molekul tiroglobulin. Tahap proses iodinasi tirosin dan tahap akhir pembentukan dua hormon tiroid yang penting, tiroksin dan triiodotironin. Tirosin mula-mula diiodisasi menjadi monoiodotirosin dan selanjutnya menjadi diiodotirosin. Kemudian, selama beberapa menit, beberapa jam, dan bahkan beberapa hari berikutnya, makin lama makin banyak sisa iodotirosin yang saling bergandengan (coupled) satu sama lainnya. Hasil reaksi penggandengan ini adalah terbentuknya molekul tiroksin (T4), yang terbentuk bila dua molekul diiodotirosin bergabung; tiroksin tersebut kemudian tetap merupakan bagian dari molekul tiroglobulin. Atau dapat juga terjadi penggandengan satu molekul monoiodotirosin dengan satu molekul diiodotirosin sehingga terbentuk triiodotironin (T3), yang merupakan kira-kira satu perlima dari jumlah hormon akhir. Sejumlah kecil reverse T3 (RT3) terbentuk dari gabungan diiodotirosin dan monoiodotirosin, tapi RT3 pada manusia tidak tnenunjukkan fungsi yang berarti. e. Penyimpanan Tiroglobulin. Kelenjar tiroid berbeda di antara kelenjar endokrin lainnya dalam hal kemampuannya menyimpan sejumlah besar hormon. Sesudah hormon LBM 2 Tanganku Gemetaran | 32 tiroid disintesis, setiap molekul tiroglobulin mengandung sampai 30 molekul tiroksin, dan rata-rata terdapat sedikit molekul triiodotironin. Dalam bentuk ini, hormon tiroid disimpan di dalam folikel dalam jumlah yang cukup untuk menyuplai tubuh dengan kebutuhan normal hormon tiroid selama 2 sampai 3 bulan. Oleh karena itu, bila sintesis hormon tiroid berhenti, efek fisiologis akibat defisiensi hormon tersebut belum tampak untuk beberapa bulan. f. Pelepasan Tiroksin dan Triiodotironin dari Kelenjar Tiroid Tiroglobulin sendiri tidak dilepaskan ke dalam sirkulasi darah dalam jumlah yang bermakna; justru, pada awalnya tiroksin dan triiodotironin harus dipecah dari molekul tiroglobulin, dan selanjutnya hormon bebas ini dilepaskan. Proses ini berlangsung sebagai berikut: Permukaan apikal selsel tiroid menjulurkan pseudopodia mengelilingi sebagian kecil koloid sehingga terbentuk vesikel pinositik yang masuk ke bagian apeks sel-sel tiroid. Kemudian lisosom pada sitoplasma sel segera bergabung dengan vesikel-vesikel ini untuk membentuk vesikel-vesikel digestif yang mengandung enzim-enzim pencernaan yang berasal dari lisosom yang sudah bercampur dengan bahan koloid tadi. Beragam protease yang ada di antara enzim-enzim ini akan mencerna molekul-molekul tiroglobulin serta akan melepaskan tiroksin dan triiodotironin dalam bentuk bebas. Kedua hormon bebas ini selanjutnya akan berdifusi melewati bagian basal sel-sel tiroid ke pembuluh-pembuluh kapiler di sekelilingnya. Jadi, dengan demikian hormon tiroid dilepaskan ke dalam darah. Kira-kira tiga perempat tirosin yang telah diiodinasi di dalam tiroglobulin tidak akan pernah menjadi hormon tiroid tetapi akan tetap sebagai monoiodotirosin dan diiodotirosin. Selama terjadinya proses pencernaan molekul tiroglobulin untuk melepaskan tiroksin dan LBM 2 Tanganku Gemetaran | 33 triiodotironin, tirosin yang sudah mengalami iodinasi ini juga turut dilepaskan dari molekul tiroglobulin. Akan tetapi, tirosin- tirosin itu tidak disekresi ke dalam darah. Sebaliknya, dengan bantuan enzim deiodinase, yodium dilepaskan dari tirosin sehingga akhirnya membuat semua yodium ini cukup tersedia di dalam kelenjar, untuk digunakan kembali dalam pembentukan hormon tiroid tambahan. Pada kelainan kongenital yang tidak memiliki enzim deiodinase, banyak orang sering kali mengalami defisiensi yodium akibat gagalnya pembentukan kembali proses tersebut. g. Pengangkutan Tiroksin dan Triiodotironin ke Jaringan Pengikatan Tiroksin dan Triiodotironin dengan Protein Plasma. Saat memasuki darah, lebih dari 99 persen tiroksin dan triiodotironin segera berikatan dengan beberapa protein plasma, yang semuanya disintesis oleh hati. Tiroksin dan triiodotironin ini terutama berikatan dengan globulin pengikat-tiroksin, tetapi dalam jumlah yang lebih sedikit dengan prealbumin pengikat-tiroksin dan albumin. Saat memasuki sel, sekali lagi hormon tiroksin dan triiodotironin ini berikatan dengan protein intrasel, tiroksin berikatan lebih kuat daripada triiodotironin. Oleh karena itu, kedua hormon sekali lagi disimpan, namun kali ini di dalam sel-sel targetnya sendiri, dan kedua hormon ini dipakai secara lambat selama berhari-hari atau berminggu-minggu. (Guyton and Hall, 2016). Kontrol Sekresi Hormon Tiroid Thyrotropin-releasing hormone (TRH) dari hipotalamus dan thyroidstimulating hormone (TSH) dari pituitarium anterior merangsang sintesis dan pelepasan hormon tiroid LBM 2 Tanganku Gemetaran | 34 1. Kadar T3 dan T4 darah yang rendah atau tingkat metabolisme yang rendah menstimulasi hipotalamus untuk mensekresikan TRH. 2. TRH memasuki vena porta hipofisis dan mengalir ke hipofisis anterior, di mana ia merangsang thyrotroph untuk mensekresikan TSH. 3. TSH menstimulasi hampir semua aspek aktivitas sel folikular tiroid, termasuk perangkap iodida sintesis hormon dan sekresi dan pertumbuhan sel folikuler. 4. Sel-sel folikel tiroid melepaskan T3 dan T4 ke dalam darah sampai tingkat metabolisme kembali ke normal. 5. Tingkat T3 yang tinggi menghambat pelepasan TRH dan TSH (penghambatan umpan balik negatif). Kondisi yang meningkatkan permintaan ATP lingkungan yang dingin, hipoglikemia, ketinggian tinggi, dan kehamilan juga meningkatkan sekresi hormon tiroid. Kerja hormone tiroid 1. Hormon tiroid meningkatkan tingkat metabolisme basal (BMR), tingkat konsumsi oksigen di bawah kondisi standar atau basal (terjaga, istirahat, dan puasa), dengan merangsang penggunaan oksigen seluler untuk menghasilkan ATP. Ketika tingkat metabolisme basal meningkat, metabolisme sel dari karbohidrat, lipid, dan protein meningkat. 2. Efek utama kedua dari hormon tiroid adalah untuk merangsang sintesis tambahan pompa natrium-kalium (Na / K ATPase), yang menggunakan sejumlah besar ATP untuk terus mengeluarkan ion natrium (Na) dari sitosol ke dalam cairan ekstraseluler dan ion kalium (K ) dari cairan ekstraselular ke dalam sitosol. Sel-sel memproduksi dan menggunakan lebih banyak ATP, lebih banyak panas yang dilepaskan, dan suhu tubuh naik. Fenomena ini disebut efek kalorigenik. Dengan cara ini, hormon hyroid memainkan LBM 2 Tanganku Gemetaran | 35 peran penting dalam pemeliharaan suhu tubuh normal. Mamalia normal dapat bertahan hidup dalam suhu beku, tetapi mereka yang kelenjar tiroidnya telah dihilangkan tidak bisa. 3. Inheregulasi metabolisme, thethyroidhormonesstimulate sintesis protein dan meningkatkan penggunaan glukosa dan asam lemak untuk produksi ATP. Mereka juga meningkatkan lipolisis dan meningkatkan ekskresi kolesterol, sehingga mengurangi kadar kolesterol darah. 4. Hormon tiroid meningkatkan beberapa tindakan dari cate-cholamines (norepinefrin dan epinefrin) karena mereka mengatur reseptor beta. Untuk alasan ini, gejala hipertiroidisme termasuk peningkatan denyut jantung, detak jantung yang lebih kuat, dan peningkatan tekanan darah. 5. Bersama dengan hormon pertumbuhan manusia dan insulin, hormon tiroid mempercepat pertumbuhan tubuh, terutama pertumbuhan sistem saraf dan skeletal. Kekurangan hormon tiroid selama perkembangan janin, masa bayi, atau masa kanak-kanak menyebabkan keterbelakangan mental yang berat dan pertumbuhan tulang yang terhambat. (2) Hormon Paratiroid PTH telah dapat diisolasi dalam bentuk murni. Hormon paratiroid pertama kali dibentuk di ribosom dalam bentuk praprohormon, suatu rantai polipep- tida yang terdiri atas 110 asam amino. Praprohormon ini diubah pertama kali menjadi suatu prohormon dengan 90 asam amino, kemudian diubah menjadi hormon itu sendiri dengan 84 asam amino oleh retikulum endoplasma dan aparatus Golgi, dan akhirnya dibentuk dalam granulagranula sekretori di dalam sitoplasma sel. Hormon akhir mempunyai berat molekul kira- kira 9.500. Senyawa-senyawa yang lebih kecil, dengan 34 asam amino yang terletak dekat bagian terminal N dari molekul, juga telah diisolasi dari kelenjar paratiroid, memperlihatkan aktivitas PTH yang LBM 2 Tanganku Gemetaran | 36 Iengkap. Hormon Paratiroid Meningkatkan Absorpsi Kalsium dan Fosfat dari Tulang PTH mempunyai dua efek pada tulang dalam menimbulkan absorpsi kalsium dan fosfat. Tahap yang pertama merupakan suatu tahap cepat yang dimulai dalam waktu beberapa menit dan meningkat secara progresif dalam beberapa jam. Tahap ini disebabkan oleh aktivasi sel-sel tulang yang sudah ada (terutama osteosit) untuk meningkatkan absorpsi kalsium dan fosfat. Tahap yang kedua adalah tahap yang lebih lambat, dan membutuhkan waktu beberapa hari atau bahkan beberapa minggu untuk menjadi berkembang penuh; fase ini disebabkan oleh adanya proses proliferasi osteoklas, yang diikuti dengan sangat meningkatnya reabsorpsi osteoklastik pada tulang sendiri, jadi bukan hanya absorpsi garam fosfat kalsium dari tulang. Hormon Paratiroid Menurunkan Ekskresi Kalsium dan Meningkatkan Ekskresi Fosfat oleh Ginjal. Pemberian PTH menyebabkan pelepasan fosfat dengan cepat ke dalam urine karena efek hormon tersebut yang menyebabkan berkurangnya reabsorpsi ion fosfat di tubulus proksimal. PTH juga meningkatkan reabsorpsi kalsium di tubulus ginjal pada waktu yang sama dengan berkurangnya reabsorpsi fosfat oleh hormon paratiroid. Selain itu, hormon ini meningkatkan kecepatan reabsorpsi ion magnesium dan ion hidrogen, saat hormon ini mengurangi reabsorpsi ion natrium, kalium dan asam amino dengan cara yang sangat mirip seperti hormon paratiroid memengaruhi fosfat. Peningkatan absorpsi kalsium terutama terjadi di bagian akhir tubulus ginjal, duktus koligens, bagian awal duktus koligens, dan mungkin berlanjut ke ansa Henle asenden. Bila bukan oleh karena efek PTH pada LBM 2 Tanganku Gemetaran | 37 ginjal dalam meningkat- kan reabsorpsi kalsium, pelepasan kalsium yang berlangsung terus-menerus itu akhirnya akan menghabiskan mineral tulang dan cairan ekstraselular dari tulang. Hormon Paratiroid Meningkatkan Absorpsi Kalsium dan Fosfat di Usus Pada bagian ini diingatkan kembali bahwa PTH sangat meningkatkan absorpsi kalsium dan fosfat dari usus yakni dengan cara meningkatkan pembentukan 1,25- dihidroksikole-kalsiferol dan vitamin D. Siklik Adenosin Monofosfat sebagai Mediator Efek Hormon Paratiroid. Sebagian besar efek PTH pada organ sasarannya diperantarai oleh sildik adenosin monofosfat (cAMP) yang bekerja sebagai mekanisme caraka kedua. Dalam waktu beberapa menit setelah pemberian PTH, konsentrasi cAMP di dalam osteosit, osteoklas, dan sel-sel sasaran lainnya meningkat. Selanjutnya, cAMP mungkin bertanggung jawab terhadap beberapa fungsi osteoklas seperti sekresi enzim dan asam-asam sehingga terjadi reabsorpsi tulang dan pembentukan 1,25- dihidroksikolekalsiferol di dalam ginjal. Efek-efek langsung lain dari PTH mungkin berfungsi tidak bergantung pada mekanisme caraka kedua. Pengaturan Sekresi Paratiroid oleh Konsentrasi lon Kalsium Bahkan penurunan konsentrasi ion kalsium yang paling sedikit pun dalam cairan ekstraselular akan menyebabkan kelenjar paratiroid meningkatkan kecepatan sekresinya dalam waktu beberapa menit; bila penurunan konsentrasi kalsium menetap, kelenjar akan menjadi hipertrofi, sering kali menjadi lima kali lipat atau lebih. Contohnya, kelenjar paratiroid menjadi sangat membesar pada rakhitis, saat kadar kalsium biasanya hanya tertekan sedikit. Juga, kelenjar menjadi sangat besar saat hamil, walaupun penurunan konsentrasi ion kalsium dalam cairan ekstraselular ibu sangat LBM 2 Tanganku Gemetaran | 38 sulit diukur; dan kelenjar sangat membesar selama laktasi karena kalsium digunakan untuk pembentukan air susu ibu. Sebaliknya, keadaan-keadaan yang meningkatkan konsentrasi ion kalsium di atas nilai normal akan menyebabkan berkurang- nya aktivitas dan ukuran kelenjar paratiroid. Beberapa keadaan tersebut meliputi: (1) jumlah kalsium yang berlebihan dalam diet, (2) meningkatnya vitamin D dalam diet, dan (3) absorpsi tulang yang disebabkan oleh faktor-faktor selain PTH (contohnya, absorpsi tulang yang disebabkan oleh tidak digunakannya tulang). Perubahan konsentrasi ion kalsium dalam cairan ekstraselular terdeteksi oleh (reseptor pengenal kalsium) calcium sensing receptor (CaSR) di membran sel paratiroid. CaSR adalah suatu G protein-coupled receptor yang apabila dirangsang oleh ion kalsium, mengaktifkan fosfolipase C dan meningkatkan inositol 1,4,5trifosfat intrasel dan pembentukan diasilgliserol. Hal ini merangsang pelepasan kalsium dari simpanan intraselnya, yang pada gilirannya menurunkan sekresi PTH. Sebaliknya penurunan konsentrasi ion kalsium cairan ekstraselular menghambat jalur ini dan merangsang sekresi PTH. Hal ini berbeda dengan banyak jaringan endokrin yang sekresi hormonnya terangsang apabila jalur ini digiatkan. Keadaan ini menunjukkan bahwa bahkan penurunan konsen- trasi kalsium dalam jumlah kecil dari nilai normal dapat dua kali atau tiga kali lipat PTH plasma. Perkiraan hubungan yang kronis dapat kita jumpai bila selama beberapa minggu timbul perubahan konsentrasi ion kalsium, sehingga memberikan waktu bagi kelenjar untuk menjadi sangat hipertrofi, yang ditunjukkan dengan garis abu-abu terputus-putus; hal ini menggambarkan bahwa penurunan konsentrasi kalsium plasma hanya beberapa miligram per desiliter saja dapat menggandakan sekresi PTH. Keadaan ini merupakan dasar sistem umpan balik tubuh yang sangat kuat untuk pengaturan konsentrasi ion kalsium plasma jangka panjang. (Guyton and Hall, 2016). LBM 2 Tanganku Gemetaran | 39 Efek-Efek Hormon Paratiroid. (1) PTH merangsang resorpsi tulang, menyebabkan pelepasan kalsium ke dalam cairan ekstrasel; (2) PTH meningkatkan reabsorpsi kalsium dan menurunkan reabsorpsi fosfat oleh tubulus ginjal, sehingga ekskresi kalsium berkurang dan ekskresi fosfat naik; (3) PTH diperlukan untuk mengubah 25-hidroksikolekalsiferol menjadi 1,25- dihidroksikolekalsiferol, yang kemudian meningkatkan absorpsi kalsium oleh usus halus. Aktivitas tersebut secara bersama-sama menciptakan suatu cara pengaturan konsentrasi kalsium cairan ekstraselular yang cukup kuat. Tingkat kalsium darah secara langsung mengontrol sekresi hormon kalsitonin dan paratiroid melalui loop umpan balik negatif yang tidak melibatkan kelenjar pituitary : 1. Tingkat ion kalsium yang lebih tinggi dari normal (Ca2) dalam darah menstimulasi sel parafolikular kelenjar tiroid untuk melepaskan lebih banyak kalsitonin. 2. Kalsitonin menghambat aktivitas osteoklas, sehingga menurunkan tingkat Ca2 darah.3 Tingkat Ca2 yang lebih rendah dari normal dalam darah LBM 2 Tanganku Gemetaran | 40 menstimulasi sel-sel utama kelenjar paratiroid untuk melepaskan lebih banyak PTH. 3. PTH mempromosikan resorpsi matriks ekstraseluler tulang, yang melepaskan Ca2 ke dalam darah dan memperlambat kehilangan Ca2 dalam urin, meningkatkan tingkat Ca2 darah. 4. PTH juga menstimulasi ginjal untuk mensintesis calcitriol, bentuk aktif dari vitamin D. 5. Calcitriol menstimulasi peningkatan penyerapan Ca2 dari makanan di saluran gastrointestinal, yang membantu meningkatkan tingkat Ca2 darah. (Tortora,2016). 4. Bagaimana proses remodeling yang di pengaruhi oleh hormon paratiroid ? Tulang mengalami proses yang namanya remodeling tulang. Tulang memang terlihat seperti tulang mati, namun konstituen-konstituennya secara terus-menerus diperbarui. Deposisi tulang (pembentukan) dan resorpsi tulang (pengeluaran) dalam keadaan normal berlangsung bersamaan sehingga tulang secara terus-menerus mengalami remodeling, seperti orang merenovasi bangunan dengan merobohkan dinding dan menggantinya dengan yang baru. Melalui remodeling, tulang manusia dewasa di-ganti seluruhnya setiap sekitar 10 tahun. Remodeling tulang memi-liki dua tujuan: (1) menjaga tulang agar tetap efektif dalam fungsi mekanisnya (2) membantu mempertahankan kadar Ca2+ plasma. Marilah kita teliti secara lebih terperinci mekanisme yang mendasari dan faktor pengontrol untuk masing-masing tujuan tersebut. (Sherwood, 2014) Penimbunan dan Absorpsi Tulang-Remodeling Tulang Penimbunan Tulang oleh Osteoblas. Tulang secara kontinu dibentuk oleh osteoblas, dan secara kontinu diabsorbsi ketika osteoklas menjadi aktif. LBM 2 Tanganku Gemetaran | 41 Osteoblas dijumpai di permukaan luar tulang dan di rongga-rongga tulang. Sejumlah kecil aktivitas osteoblast terjadi secara kontinu di semua jaringan tulang yang hidup (sekitar 4 persen dari semua permukaan tulang pada orang dewasa di berbagai waktu), sehingga sedikitnya sejumlah tulang baru dibentuk secara konstan. Absorpsi Tulang-Fungsi Osteoklas. Tulang juga diabsorbsi secara kontinu dengan adanya osteoklas, yang merupakan sel fagositik besar berinti banyak (sebanyak 50 inti), dari suatu turunan monosit atau sel mirip monosit yang dibentuk di sumsum tulang. Osteoklas pada keadaan normal bekerja aktif di daerah permukaan tulang seluas kurang dari 1 persen seluruh luas permukaan tulang orang dewasa. Kita akan mengetahuinya di bab ini bahwa PTH mengatur aktivitas absorpsi tulang oleh osteoklas. (Guyton, 2016) Secara histologi, absorpsi tulang terjadi bersebelahan dengan osteoklas. Mekanisme absorpsi ini diyakini terjadi sebagai berikut: Osteoklas mengeluarkan tonjolannya yang menyerupai vili ke arah tulang, yang membentuk suatu permukaan bergelombang yang berdekatan dengan tulang. Vili tersebut menyekresi dua macam zat: (1) enzim proteolitik, yang dilepaskan dari lisosom osteoklas dan (2) beberapa asam, yang meliputi asam laktat dan asam sitrat, yang dilepaskan dari mitokondria dan vesikel sekretoris. Enzim tersebut akan mencerna atau melarutkan matriks organik tulang, dan asam menimbulkan terlarutnya garam tulang. Sel osteoklas juga mengimbibisi tulang dengan memfagositosis partikel kecil dari matriks dan kristal tulang, dan pada akhirnya juga akan melarutkan zat-zat ini dan melepaskan produknya ke dalam darah. (Guyton, 2016) LBM 2 Tanganku Gemetaran | 42 Hormon paratiroid (PTH) merangsang aktivitas osteoklas dan resorpsi tulang, tetapi hal tersebut terlaksana melalui suatu mekanisme tidak langsung. PTH terikat pada reseptor yang terdapat pada osteoblas di dekatnya, menyebabkan terlepasnya sitokin-sitokin dari osteoblas, termasuk ligan osteoprotegerin (OPGL), yang juga disebut ligan RANK. OPGL mengaktifkan reseptor pada sel preosteoklas untuk berubah menjadi osteoklas dewasa yang berinti banyak. Osteoklas dewasa ini kemudian berkembang dengan pinggiran yang terlipatlipat (ruffled border) dan melepaskan enzim-enzim dan asam yang menggiatkan resorpsi tulang. (Guyton, 2016) LBM 2 Tanganku Gemetaran | 43 Osteoblas juga menghasilkan osteoprotegerin (OPG), kadangkadang disebut faktor penghambat pembentukan osteoklas (osteoclastogenesis inhibitory factor [OCIF]), suatu sitokin penghambat resorpsi tulang. Osteoprotegerin bekerja sebagai suatu reseptor "pemikat" (decoy), menempel pada OPGL dan mencegah interaksi OPGL dengan reseptornya, dengan demikian berarti menghambat diferensiasi preosteoklas menjadi osteoklas dewasa yang meresorpsi tulang. Osteoprotegerin melawan aktivitas PTH meresorpsi tulang dan tikus yang secara genetik kekurangan OPG mengalami penurunan massa tulang yang parah dibandingkan dengan tulang tikus yang pembentukan OPG-nya normal. Walaupun faktor-faktor yang mengatur OPG belum dimengerti dengan baik, vitamin D dan PTH tampaknya merangsang produksi osteoklas dewasa melalui aktivitas ganda, menghambat pembentukan OPG dan merangsang pembentukan OPGL. Di lain pihak hormon estrogen merangsang pembentukan OPG. (Guyton, 2016) Pentingnya jalur OPG-OPGL untuk pengobatan sekarang ini sedang digali untuk dimanfaatkan. Obat-obat baru yang meniru aktivitas OPG dengan menghambat interaksi OPGL dengan reseptornya tampaknya berguna dalam memperbaiki kehilangan massa tulang pada perempuan pasca menopause dan pada beberapa pasien kanker tulang. Dalam suatu sistem komunikasi yang unik, osteoblas dan prekursorprekursor imaturnya menghasilkan dua sinyal kimiawi yang mengatur perkembangan dan aktivitas osteoklas dalam cara yang berlawanan ligan RANK dan osteoprotegerin sebagai berikut : (Sherwood, 2014) ■ Ligan RANK (RANKL) meningkatkan aktivitas osteoklas. (Ligan adalah molekul kecil yang berikatan dengan molekul protein yang lebih besar; salah satu contoh adalah caraka kimiawi ekstrasel yang berikatan dengan reseptor membran plasma). Seperti diisyaratkan oleh namanya, ligan RANK berikatan dengan RANK (untuk receptor activator of NF-kB), LBM 2 Tanganku Gemetaran | 44 suatu protein reseptor di permukaan membran makrofag sekitar. Pengikatan ini memicu makrofag untuk berdiferensiasi menjadi osteoklas dan membantunya hidup lebih lama dengan menekan apoptosis. Akibatnya, reso- rpsi tulang ditingkatkan dan massa tulang berkurang. (Sherwood, 2014) ■ Alternatifnya, osteoblas sekitar dapat menyekresikan osteoprotegerin (OPG) yang sebaliknya menekan aktivitas osteoklas. OPG yang disekresikan ke dalam matriks berfungsi sebagai reseptor pengecoh yang berikatan dengan RANKL. Dengan memperdayai RANKL sehingga menyebabkannya tidak dapat berikatan dengan reseptornya (RANK), OPG mencegah RANKL mengaktifkan aktivitas osteoklas meresorpsi tulang. Akibatnya, osteoblas penghasil matriks mengalahkan osteoklas penyerap tulang sehingga massa tulang bertambah. Karenanya, keseimba-ngan antara RANKL dan OPG adalah penentu penting densitas tulang. Jika osteoblas menghasilkan lebih banyak RANKL, aktivitas osteoklas meningkat dan massa tulang berkurang. Jika osteoblas lebih banyak menghasilkan OPG, aktivitas osteoklas berkurang dan massa tulang bertambah. (Sherwood, 2014) LBM 2 Tanganku Gemetaran | 45 5. Penyebab dan pengaruh dari over dan under sekresi pada hormone paratiroid ? Hiperparatiroidisme Hiperparatiroidisme timbul dalam dua bentuk utama, yaitu primer dan sekunder, dan lebih jarang, sebagai hiperparatiroidisme tersier. Keadaan hiperparatiroidisme primer menggambarkan produksi berlebihan PTH secara spontan dan autonom, sementara dua keadaan lainnya (sekunder dan tersier) secara khas timbul sebagai fenomena sekunder pada pasien dengan insufisiensi ginjal menahun (Kumar, 2013). Hiperparatiroidisme primer adalah suatu kelainan endokrin yang umum ditemukan, dan merupakan penyebab penting hiperkalsemia. Terdapat peningkatan yang luar biasa kasus hiperparatiroidisme yang dideteksi dalam paruh kedua abad lalu, terutama oleh karena dimasukkannya pemeriksaan kalsium serum rutin untuk berbagai keadaan LBM 2 Tanganku Gemetaran | 46 klinis yang membawa pasien ke rumah sakit. Frekuensi kejadian berbagai lesi paratiroid yang mendasari hiperfungsi adalah sebagai berikut: a. Adenoma — 85% hingga 95% b. Hiperplasia primer (difus atau nodular) — 5% hingga 10% c. Karsinoma paratiroid —1% Pada lebih dari 95% kasus, hiperparatiroidisme primer disebabkan oleh suatu adenoma paratiroid sporadik atau hiperplasia sporadik. Defek genetik yang diidentifikasi pada hiperparatiroidisme primer familial meliputi sindrom neoplasia endokrin multipel, khususnya MEN-1 dan MEN-2A. Hiperkalsemia hipokalsiurik familial (jarang terjadi) akibat dari hiperparatiroidisme, yang disebabkan oleh mutasi gen reseptor perasa kalsium (ialciumsensing receptor gene) yang menjadi inaktif sehingga sel paratiroid, mensekresi PTH terus-menerus (Kumar, 2013). Secara tradisional, hiperparatiroidisme primer dihubungkan dengan suatu kelompok gejala yang meliputi "nyeri tulang, batu ginjal, nyeri abdominal dan keluhan psikis". Kadang-kadang, nyeri yang disebabkan oleh fraktur tulang yang melemah oleh osteoporosis atau osteitis fibrosa kistika dan oleh batu ginjal dengan uropati obstruktif, merupakan manifestasi utama hiperparatiroidisme primer. Oleh karena saat ini kalsium serum diperiksa secara rutin dalam penatalaksanaan sebagian besar pasien yang membutuhkan pemeriksaan darah untuk keadaan lain yang tidak berkaitan, hiperparatiroidisme yang tenang secara klinis dapat dideteksi lebih awal. Oleh karena itu, banyak manifestasi klinis klasik, khususnya yang berkaitan dengan penyakit tulang dan ginjal, lebih jarang terlihat. Tanda dan gejala tambahan yang dapat ditemukan pada beberapa kasus meliputi: a. Gangguan gastrointestinal, seperti konstipasi, nausea, ulkus peptikum, pankreatitis, dan batu empedu b. Perubahan sistem saraf pusat, seperti depresi, lesu, dan kejang LBM 2 Tanganku Gemetaran | 47 c. Abnormalitas neuromuskular, seperti kelemahan dan hipotonia d. Poliuria dan polidipsi sekunder (Kumar, 2013). Berikut ini adalah kemungkinan-kemungkinan yang dapat terjadi efek dari hiperkalsemia a. Hiperkalsemia menurunkan eksitabilitas jaringan saraf dan otot, menyebabkan gangguan saraf dan kelemahan otot, termasuk penurunan kewaspadaan, kurangnya daya ingat, dan depresi. Juga dapat terjadi gangguan jantung. Mobilisasi berlebihan Ca2+ dan PO4 3- dari simpanan di tulang menyebabkan peni-pisan tulang, yang dapat menyebabkan defor-mitas tulang dan peningkatan insiden fraktur. b. Terjadi peningkatan insiden batu ginjal mengandung Ca2+ karena Ca2+ yang terfiltrasi melalui ginjal dapat mengendap dan membentuk batu. Batu ini dapat mengganggu fungsi ginjal. Mengalirnya batu melalui ureter menyebabkan nyeri hebat. Karena berbagai kemungkinan ini, hiperparatiroidisme dinamai penyakit "bones, stones, and abdominal groans". c. Hal yang juga menyebabkan "abdominal groans" tersebut adalah bahwa hiperkalsemia dapat menyebabkan tukak peptik, mual, dan konstipasi (Sherwood, 2015). Hiperparatiroidisme sekunder disebabkan oleh setiap keadaan yang berkaitan dengan penurunan kadar kalsium serum yang menahun, oleh karena kalsium serum yang rendah menyebabkan overaktivitas paratiroid kompensatorik. Gagal ginjal merupakan penyebab tersering hiperparatiroidisme sekunder. Mekanisme bagaimana gagal ginjal menahun menginduksi hiperparatiroidisme sekunder kompleks dan tidak sepenuhnya dipahami. Gagal ginjal menahun berhubungan dengan penurunan ekskresi fosfat, yang kemudian menyebabkan LBM 2 Tanganku Gemetaran | 48 hiperfosfatemia. Kadar fosfat serum yang meningkat secara langsung menekan kadar kalsium serum, sehingga merangsang aktivitas kelenjar paratiroid. Selain itu, hilangnya substansi ginjal mengurangi ketersediaan enzim hidroksilase-a, yang dibutuhkan untuk sintesis vitamin D bentuk aktif, yang selanjutnya mengurangi absorpsi kalsium usus (Kumar, 2013). Hipoparatiroidisme Hipoparatiroidisme jauh lebih sedikit ditemukan dibandingkan hiperparatiroidisme. Penyebab utama hipoparatiroidisme antara lain: a. Hipoparatiroidisme yang diinduksi oleh pembedahan: Penyebab tersering adalah terangkatnya paratiroid tanpa disengaja sewaktu tiroidektomi atau pembedahan diseksi leher lainnya. b. Tidak terdapatnya paratiroid secara kongenital: Hal ini terjadi bersama dengan aplasia timus (sindrom Di George) dan defek jantung, sekunder terhadap delesi pada kromosom 22q11.2. c. Hipoparatiroidisme autoimun: Keadaan ini merupakan sindrom defisiensi poliglandular herediter yang timbul dari autoantibodi terhadap organ endokrin multipel (paratiroid, tiroid, adrenal, dan pankreas). Infeksi jamur menahun pada kulit dan membran mukosa (kandidiasis mukokutaneus) kadang-kadang ditemukan. Keadaan ini disebabkan oleh mutasi pada gen autoimmune regulator (AIRE) dan akan dibahas dengan lebih rinci pada konteks adrenalitis autoimun. Sebagai suatu akibat dari kegagalan toleransi diri, beberapa pasien membuat autoantibodi terhadap IL-17 dirinya sendiri, sehingga menyebabkan peningkatan kerentanan terhadap infeksi Candida (di mana respons TH17 memegang peranan protektif yang penting). LBM 2 Tanganku Gemetaran | 49 Manifestasi klinis utama hipoparatiroidisme adalah sekunder terhadap hipokalsemia dan meliputi meningkatnya iritabilitas neuromuskular (rasa geli, spasme otot, wajah meringis, dan spasme karpopedal atau tetani yang terus menerus), aritmia jantung, dan meningkatnya tekanan intrakranial dan kejang. Perubahan morfologik biasanya tidak nyata namun dapat berupa katarak, kalsifikasi basal ganglia serebral, dan abnormalitas gigi (Kumar, 2013). 6. Peran hormone paratiroid sebagai terapi ? Hormon yang mempengaruhi pertumbuhan tulang disekresikan oleh kelenjar hipofisis, kelenjar tiroid, kelenjar paratiroid, indung telur dan testis. Kelenjar hipofisis, mensekresikan hormon pertumbuhan (GH) yang disebut juga somatotropin yang menstimulasi aktivitas di lempeng epifisis. Somatotropin memainkan peranan yang penting dalam tubuh dengan merangsang pertumbuhan otot, mempertahankan tingkat normal sintesis protein dalam semua sel tubuh, serta membantu dalam pelepasan lemak sebagai sumber untuk hormon lain yang berperanan dalam mempertahankan kekuatan matriks tulang. Ini adalah untuk mengkontrol tingkat kalsium darah. Selain itu, kalsium juga diperlukan untuk sejumlah proses metabolisme lain selain daripada pembentukan tulang seperti pembentukan bekuan darah, konduksi impuls saraf, dan kontraksi sel otot. Bila kuantiti kalsium dalam darah adalah rendah, kelenjar paratiroid berespon dengan mensekresikan hormon paratiroid (PTH). Hormon ini merangsang osteoklas untuk memecah jaringan tulang, dan garam kalsium yang dilepaskan ke dalam darah. Di sisi lain, jika tingkat kalsium darah terlalu tinggi, kelenjar tiroid merespon dengan LBM 2 Tanganku Gemetaran | 50 mensekresi hormon yang disebut calcitonin. Efeknya adalah antagonis dengan hormon paratiroid; yaitu menghambat aktivitas osteoclast dengan menstimulasi osteoblast untuk membentuk jaringan tulang (Human Phys Space). (Kumar, 2013). 7. Apa fungsi hormin PTHrP dan peran keganasan ? Hormon Paratiroid dan Hormon Paratiroid-hubungan protein (PTHrP) merupakan hormon yang mengontrol kesetimbangan kalsium dan fosfor. Reseptor untuk kedua hormon tersebut sudah dilakukan penelitian, karena adanya pengembangan fasilitas terhadap antagonis untuk perlakuan dalam membahas tentang penyakit, seperti osteoporesis, dan hiperkalsemia yang dihubungkan dengan beberapa tipe tentang kanker. Dua reseptor telah diidentifikasi bentuk ikatan hormon paratiroid dn yang satunya adalah ikatan PTHrP. Tipe I reseptor hormon paratiroid : Ikatan kedua hormon paratiroid dan gugus amino terminal senyawa peptida PTHrP. Molekul ini adalah G protein-reseptor coupled dengan tujuh segmen transmembran. Bagian ekstraseluler mempunyai enam residu sistein. Ikatan ligan untuk reseptor ini aktivitasnya oleh adenylyl cyclase dan ssistem phospholipase C, diturunkan oleh sinyal protein kinase A dan protein kinase C. Jalur cyclic AMP / protein kinase A adalah lebih dominan. Kemungkinan pernyataan akan aksi hormon paratiroid, penandaan mRNA sebagai reseptor tipe I dengan penyebarannya yang luas dalam tulang dan ginjal. Senyawa mRNA juga dinyatakan pada LBM 2 Tanganku Gemetaran | 51 kadar yang rendahy dalam banyak jaringan, kemungkinannya digunakan pada reseptor untuk PTHrP. Tipe II reseptor hormon paratiroid : Ikatan hormon paratiroid, ditunjukkan sebagai bentuk yang sangat lambat untuk PTHrP. Molekul ini diekspresikan hanya dalam jumlah yang kecil dari jaringan-jaingan, dan bentuknya atau sifat fisiologiknya berbda nyata walaupun dengan karakteristik yang kecil. Seperti pada reseptor tipe I, juga berada dalam bentuk ikatan dengan adenylyl cyclace dan induksi ikatan ligan yang meningkat konsentrasi intraseluler untuk siklik AMP. Mutasi pada reseptor tipe I telah dinyatakan dengan penyakit pada manusia yang jarang. Jansen’s methaphyseal chondroplasia adalah sindroma yang pendek dari kekerdilan hasil dari mutsi aktivitas reseptor. Blomstrand’s chondroplasia dihasilkan dari mutasi inaktivasi pada gene reseptor, penyakit yang disebabkannya akan segera timbul proses kematian engan tertahannya pendewasaan tulang, sangat sama pada tikus dengan target pelepasan gene PTHrP. (Djokomoeljanto, 2009) 8. Bagaimana pembentukan,sekresi dan mekanisme kalsitonin ? Hormon lain kelenjar tiroid yaitu kalsitonin. Kalsitonin diproduksi oleh sel parafolikular atau sel C (clear cell) yang terdapat di sela-sela folikel kelenjar tiroid. Kalsitonin manusia merupakan molekul yang terdiri atas 32 gugus asam amino dengan berat molekul 3500. Gene yang membentuk kalsitonin ini juga membuat tidak hanya satu mRNA tetapi beberapa mRNA, sehingga protein yang dihasilkan ada beberapa dan disebut sebagai calcitonin gene related peptide (CGRP). Pada manusia ada CGRPCGRP- -nya LBM 2 Tanganku Gemetaran | 52 sendiri-sendiri). Kalsitonin dari spesies lain juga mempunyai 32 asam amino, tetapi ada beberapa perbedaan. Kalsitonin ikan salmon menarik perhatian dunia kedokteran karena efeknya pada manusia lebih kuat dari kalsitonin manusia sendiri. Sekresi kalsitonin meningkat bila kelenjar tiroid diperfusi dengan larutan berkadar Ca2+ tinggi. Pengukuran kalsitonin darah dengan imunoesei menunjukkan bahwa kalsitonin tidak diekskresi sebelum kadarnya di dalam darah mencapai 9,5 mg/dl. Di atas kadar itu, kadar kalsitonin plasma berbanding langsung dengan kadar kalsium plasma. Agonis resep -adrenergik, dopamin, estrogen, gastrin, CCK, glukagon, dan sekretin merangsang sekresi kalsitonin. Gastrin mempunyai efek rangsangan yang paling kuat. Kalsitonin manusia mempunyai waktu paruh sekitar 10 menit. Reseptor serpentin (GPCR) untuk kalsitonin terdapat pada tulang dan ginjal. Kalsitonin menurunkan kadar Ca2+ dan fosfat dalam darah. Efek ini terjadi dengan menghambat resorpsi tulang. Efek ini bersifat langsung. Kalsitonin menghambat fungsi osteoklas in vitro. Kalsitonin juga meningkatkan ekskresi Ca2+ melalui kemih. Fungsi kalsitonin pada orang dewasa belum seluruhnya diketahui. Pada thyroidektomi tidak tampak tanda-tanda defisiensi kalsitonin asal kelenjar parathyroid utuh. Para ilmuwan dengan demikian menduga bahwa kalsitonin berfungsi penting pada saat pertumbuhan dan menyusui. Pada saat itu diperlukan pertumbuhan tulang sehingga Ca2+ lebih banyak tertimbun di tulang. Dalam hal ini fungsi osteoklat perlu lebih dihambat. ( Guyton and Hall, 2016) LBM 2 Tanganku Gemetaran | 53 BAB III PENUTUP 3.1 Kesimpulan Tiroid mensekresikan dua macam hormone utama, yakni tiroksin (T4) dan triiodotironin (T3). Kedua hormone ini berasal dari asam amino tirosin yang mengandung iodium dan sangat meningkatkan kecepatan metabolisme tubuh, sedangkan kelenjar paratiroid bertanggung jawab mempertahankan kadar kalsium ekstraseluler. Hiperparatiroidisme adalah karakter penyakit yang disebabkan kelebihan sekresi hormone paratiroid, hormon asam amino polipeptida. Sekresi hormone paratiroid diatur secara langsung oleh konsentrasi cairan ion kalsium. Apabila terdapat kelebihan hormone ataupun kekurangan hormone dalam kelenjar endokrin maka akan terjadi kelainan fungsi dan akan mengganggu fungsi tubuh dalam homeostasis. . LBM 2 Tanganku Gemetaran | 54 DAFTAR PUSTAKA Djokomoeljanto, R. Kelenjar Tiroid, Hipotiroidisme, dan Hipertiroidisme. Dalam: Sudoyo, AW., et al, editor. (2009). Buku Ajar Ilmu Penyakit Dalam Jilid III Ed. V. Jakarta: Pusat Penerbitan Ilmu Penyakit Dalam FKUI. Guyton A.C dan Hall J. E., 2016. Buku Ajar Fisiologi Kedokteran Edisi Revisi Berwarna ke-12. Singapore: Elsevier Kumar, V., Abbas, A., dan Aster, J. 2013. Robbins Basic Pathology Edisi 9. Philadelphia: ELSEVIER Sherwood, L. 2014. Fisiologi Manusia dari Sel ke Sistem Edisi 6. Singapore: EGC Sherwood , L. 2015. Fisiologi Manusia dari Sel ke Sistem Edisi 6. Singapore: EGC Tortora GJ & Derrickson B. 2016. Principles of Anatomy & Physiology. 14th Ed USA : John Wiley & Sons.Inc. LBM 2 Tanganku Gemetaran | 55
