LAPORAN PRAKTIKUM FARMAKOTERAPI III FARMAKOTERAPI PASIEN GANGGUAN HORMON ENDOKRIN Disusun oleh: Mia Rachmiati Nur Hidayah (I1C015044) Mia Nur Utami (I1C015068) Muhammad Yogha Gugah P. (I1C015078) Mega Dewi Legiana (I1C015082) Muhammad Roy Hanif (I1C015090) Maya Siti Wulandari (I1C015110) Asisten : Vintya Rosalinda P Dosen Pembimbing : Laksmi Maharani, M.Sc.Apt Tanggal Diskusi Kelompok : 14 Maret 2018 Tanggal Diskusi Dosen : 21 Maret 2018 LABORATORIUM FARMAKOLOGI DAN FARMASI KLINIK JURUSAN FARMASI FAKULTAS ILMU - ILMU KESEHATAN UNIVERSITAS JENDERAL SOEDIRMAN PURWOKERTO 2018 I. Kasus Nama : Tn.S No rekam medik :- Umur : 52 tahun Berat Badan : 50 kg Tinggi Badan : 165 cm Status Jaminan : Umum Tanggal MRS : 12 Desember 2017 Riwayat MRS : Luka bekas operasi merembes, nyeri dibekas operasi, mual, muntah saat malam hari RPD : Hipertensi, Diabetes Mellitus Tipe II. Asma Riwayat Obat : Glibenklamid dan Metformin Merokok :- Kopi :- Alergi makanan :- Alergi obat :- Diagnosa : Post nefrectomy , Infeksi luka operasi (ILO), diabetes mellitus tipe II Parameter Penyakit TTV Parameter 11/12 12/12 13/12 14/12 15/12 TD (mmHg) 130/80 120/80 110/80 120/80 130/80 Nadi (x/menit) 80 89 91 70 84 Suhu (OC) 36,4 36,5 36 36 36 Nafas (x/menit) 18 20 16 20 20 SPO2 96 96 96 97 95 Data Laboratorium Pemeriksan Satuan 8/12 11/12 12/12 13/12 14/12 15/12 Leukosit /mm3 11,8 - - 9,1 - - GDS mg/dL 88 - - 172 - 73 GD2PP mg/dL - 201 - 82 - - Kultur Swab - - - - - - Negatif II. Dasar Teori A. Patofisiologi Post Nefrectomy Nefrektomi adalah prosedur bedah untuk mengangkat salah satu (parsial) atau kedua buah ginjal. Banyak hal yang dapat memicu kerusakan pada struktur dan kinerja ginjal. Kerusakan atau penyakit ringan dapat ditangani dengan pemberian obat, konsumsi obat-obatan dan penyesuaian gaya hidup. Namun jika kondisi ginjal rusak parah atau pasien mengalami gagal ginjal yang dapat mengancam nyawanya, maka diperlukan prosedur nefrektomi perlu dilakukan. Umumnya, nefrektomi akan dilanjutkan dengan prosedur transplantasi ginjal jika kedua ginjal diangkat (Kavoussi, 2011). ILO (Infeksi Luka Operasi) Infeksi pada pasien diabetes sangat berpengaruh terhadap pengendalian glukosa darah. Infeksi dapat memperburuk kendali glukosa darah, dan kadar glukosa darah yang tinggi meningkatkan kerentanan atau memperburuk infeksi. Kadar glukosa yang tidak terkendali perlu segera diturunkan, antara lain dengan menggunakan insulin, dan setelah infeksi teratasi dapat diberikan kembali pengobatan seperti semula. Kejadian infeksi lebih sering terjadi pada pasien dengan diabetes akibat munculnya lingkungan patogen, menurunkan hiperglikemik yang meningkatkan virulensi produksi interleukin, menyebabkan terjadinya disfungsi kemotaksis dan aktifitas fagositik, serta kerusakan fungsi neutrofil, glikosuria, dan dismotitilitas gastrointestinal dan saluran kemih. Sarana untuk pemeriksaan penunjang harus lengkap seperti pemeriksaan kultur dan tes resistensi antibiotic (Perkeni, 2015). Diabetes Mellitus Tipe 2 Diabetes adalah penyakit metabolik yang ditandai dengan hiperglikemia dan abnormalitas metabolisme karbohidrat, lemak, dan protein. Diabetes melitus dibagi menjadi diabetes melitus tipe 1 dan 2. Diabetes tipe 2 ditandai dengan adanya resistensi insulin dan relatif adanya penurunan jumlah insulin. Resistensi insulin ditandai dengan meningkatnya lipolisis dan produksi asam lemak bebas, meningkatnya produksi glukosa hepatik, dan menurunnya uptake glukosa di otot skeletal. Komplikasi mikrovaskular yang dapat terjadi yaitu retinopati, neuropati, dan nefropati (Dipiro, 2015). B. Guideline Terapi ILO (HNEHS, 2010) Diabetes Mellitus Tipe 2 (Perkeni, 2015) III. Penatalaksanaan Kasus dan Pembahasan 1. Subjective Nama : Tn.S No rekam medik :- Umur : 52 Tahun Berat Badan : 50 kg Tinggi Badan : 165 cm Status Jaminan : Umum Tanggal MRS : 12 Desember 2017 Riwayat MRS : Luka bekas operasi merembes, nyeri dibekas operasi, mual, muntah saat malam hari RPD : Hipertensi, Diabetes Mellitus Tipe II. Asma Riwayat Obat : Glibenklamid dan Metformin Merokok :- Kopi :- Alergi makanan :- Alergi obat :- Diagnosa : Post Nefrectomy, ILO, Diabetes Mellitus Tipe II 2. Objective Table 1 : Data Klinik Parameter 11/12 12/12 13/12 14/12 15/12 TD (mmHg) 130/80 120/80 110/80 120/80 130/80 Nilai Normal Keterangan 100-140/ Normal 60-90 Nadi (x/menit) 80 89 91 70 84 60-100 Normal Suhu (0C) 36,4 36,5 36 36 36 36-37 Normal Nafas (x/menit) 18 20 16 20 20 16-20 Normal SPO2 96 96 96 97 95 95-100 Normal TTV (Kemenkes, 2011) Table 2 : Data Laboratorium Nilai Pemeriksan Satuan 8/12 11/12 12/12 13/12 14/12 15/12 Leukosit /mm3 11,8 - - 9,1 - - 3,2 - 10 Normal GDS mg/dL 88 - - 172 - 73 ≤ 200 Normal 201 - 82 - - ≤ 200 Meningkat GD2PP mg/dL Normal - Keterangan pada tanggal 11/12 Kultur Swab - - - - - - Negatif (Kemenkes, 2011) - 3. Assessment Diagnosa pasien : Post Nefrectomy, ILO, Diabetes Mellitus Tipe II Problem medik pasien : Post Nefrectomy, ILO, Diabetes Mellitus Tipe II Terapi Pasien Terapi yang telah diterima pasien Terapi (Nama Aturan Obat, Kekuatan) Pakai Ceftriakson 1 gr 2x1 Novorapid 4 unit 3x1 - Metronidazole 3x1 Antrain 3x1 Omeprazole 3x1 Rantin 2x1 Infus Aminofluid SIMM 11/12 12/12 13/12 14/12 15/12 - - - - - - Terapi Parenteral 500 mg Terapi Oral IVPD - DTP Tanggal Subjektif Objektif 15/12 PLAN Penatalaksanaan Medik DRP Uraian DRP Post ADR Antrain memiliki ESO Antrain (NSAID) yang Nefrectomy (ESO) yaitu mual dan muntah digunakan untuk nyeri diganti dikarenakan antrain dengan selective COX-2 merupakan inhibitor inhibitor, yaitu celecoxib dan Mual, COX – 1 kuat, sehingga PPI (esomeprazole) karena muntah produksi prostaglandin kombinasi kedua obat tersebut saat terhambat yang paling baik untuk proteksi malam menyebabkan tidak terhadap lambung (Yuan et al, hari, nyeri adanya proteksi 2016; Sostres et al, 2010). dibekas terhadap lambung operasi (Konijenbelt – Peters et - 11/12 – Assesment Problem al, 2017 - Post Terapi Pada daftar terapi Rantin dalam daftar terapi nefrectomy Tidak pasien, pasien diberikan dihilangkan dan omeprazole omeprazole dan rantin, diganti dengan esomeprazole Efektif sedangkan menurut karena kombinasi celecoxib Yuan et al, 2016 dengan esomeprazole terbukti kombinasi antara coxib baik dalam proteksi lambung, (celecoxib) dan PPI sehingga mual dan muntah (esomepraole) lebih teratasi (Yuan et al, 2016). baik dalam proteksi lambung sehingga rantin dihilangkan dan omeprazole diganti dengan esomeprazole 11/12 – 13/12 - 13/12 GDS: 172 Diabetes mg/dl 11/12 GD2PP:201mg/dl A1C: 8,6% Underdose Dosis insulin yang Diberikan insulin dengan Mellitus diberikan kurang dari dosis diantara rentang, yaitu 9 Tipe 2 ketentuan berdasarkan u/sekali pakai atau 36 u/sehari BB pasien yaitu: (Dipiro,2015). 0,7 – 2,5 U/kg x 50 kg=3,5-125 U/hari Sehingga 3,5 – 125 U/(24/6 jam)= 8,75 - 31,25 U/sekali pakai (Dipiro, 2015) 13/12 GD2PP: 82 mg/dl A1C: 4,5% 11/12- - 15/12 TD (mmHg): Diabetes Indikasi Pasien dengan indikasi Diberikan obat antidiabetes Mellitus tanpa Diabetes Mellitus tipe 2 oral sesuai first-line terapi tipe 2 terapi tidak diberikan terapi (metformin), yaitu obat antidiabetes pada 13-15 dengan efek hipoglikemik desember rendah (Dipiro, 2015). Indikasi Pada pasien hipertensi Pasien DM dengan riwayat tanpa harus terus diberikan hipertensi akan lebih baik jika terapi terapi antihipertensi menerima terapi antihipertensi walaupun sasaran sudah yaitu benazepril dengan dosis tercapai. (Perkeni, 10 mg 1 kali sehari (ADA, 2015) 2017 ; Gismondi, 2015). Aminofluid Aminofluid digantikan dengan mengandung glukosa Ringer Laktat karena laktat 75 gram/ 1 Liter, dan yang terkandung lebih banyak Hipertensi 11/12 130/80 12/12 120/80 13/12 110/80 14/12 120/80 15/12 130/80 11/12 – 15/ 12 - - DM Tipe 2, Post ADR Nefrectomy dalam penggunaanya dikonversi menjadi glikogen perlu perhatian khusus daripada glukosa oleh hati dan untuk pasien DM tidak meningkatkan glukosa karena meningkatkan darah secara signifikan risiko hiperglikemia (Billiodeaux et al, 2014) (MIMS ,2018) 11/12 – Luka 15/ 12 dibekas operasi merembes Leukosit 8/12 11,8/mm3 13/12 9,1/mm3 GD2PP : 11/12 201 mg/dL Infeksi Terapi Pada daftar terapi, Antibiotik yang diberikan 0-2 Luka Tidak pasien diberikan jam sebelum operasi Operasi Efektif antibiotik ceftriaxon (profilaksis) lebih efektif dan metronidal. mencegah terjadinya infeksi Berdasarkan guideline (Noor, 2013). Namun riwayat HNEHS (2010) bahwa dan penyakit sekarang pasien antibiotik golongan DM dan setelah operasi cefalosforin generasi abdomen nefrektomi pasien di pertama (cefazoline) diagnosa ILO. Cefazolin dan dan metronidazol metronidazol merupakan merupakan first line rekomendasi first line therapy therapy antibiotik, profilaxis antibiotic (HNEHS, sehingga golongan 2010) , pada MIMS (2018) sefalosporin generasi terdapat perpanjangan dosis ketiga (ceftriaxon) tidak untuk post-operative Cefazolin direkomendasikan IV 1 gr/vial dan metronidazol untuk pasien infeksi oral tablet 500 mg tiap 8 jam luka pasca operasi abdomen 4. Plan a. Tujuan Terapi - Mengontrol Glukosa Darah - Mengatasi Luka dibekas operasi - Mengatasi nyeri dibekas operasi b. Terapi Non Farmakologi Terapi non farmakologi untuk Post nefrectomy - Membatasi gerak/istirahat cukup - Menghindari makanan yang dapat memicu asam lambung seperti makanan pedas dan kopi (Sukandar, 2008). Terapi non farmakologi untuk DM tipe 2 - Diet karbohidrat dan rendah kalori (Dipiro,2015). Terapi non farmakologi untuk ILO - Menjaga asupan makanan (Permenkes, 2011). c. Terapi Farmakologi 1. Celecoxib Celecoxib digunakan sebagai pengganti Antrain dimana celecoxib termasuk inhibitor COX – 2 yang dapat meredakan nyeri dibekas operasi serta dapat melindungi lambung sehingga tidak menimbulkan efek samping obat berupa mual dan muntah. Kombinasi antara celecoxib dan esomeprazole terbukti lebih baik dalam proteksi lambung (Yuan et al., 2016 ; Sostres et al., 2010). 2. Esomeprazole Esomeprazole digunakan sebagai pengganti omeprazole dikarenakan kombinasi antara esomeprazole dan celecoxib terbukti lebih baik dalam proteksi lambung sehingga tidak menyebabkan mual dan muntah (Yuan et al., 2016 ; Sostres et al., 2010). 3. Novorapid Novorapid diberikan karena efek penurunan gula darah oleh insulin aspart bekerja secara cepat sehingga dianggap lebih efektif dalam mengontrol kadar gula darah yang tinggi (IAI, 2017). 4. Metformin Metformin diberikan untuk terapi antidiabetes OHO pada 13/12 karena terapi tersebut merupakan first line dan tidak memiliki efek samping dengan resiko tinggi hipoglikemik (Perkeni, 2015). 5. Benazepril Benazepril adalah obat antihipertensi golongan ACEi, dipilih karena menurut Gismondi (2015), dianggap lebih efektif dalam menurunkan C reaktif protein dibandingkan golongan ARB. 6. Infus Ringer Laktat Aminofluid digantikan dengan Ringer Laktat karena laktat yang terkandung lebih banyak dikonversi menjadi glikogen daripada glukosa oleh hati dan tidak meningkatkan glukosa darah secara signifikan. Sedangkan jika menggunakan Normal Saline akan menyebabkan asidosis metabolic hiperkloremik (Billiodeaux et al, 2014). 7. Cefazolin Cefazolin merupakan antibiotik golongan sefalosporin generasi pertama yang memiliki aktivitas spektrum luas. Mekanisme kerjanya yaitu berikatan dengan satu atau lebih protein pengikat penisilin (PBP) yang menghambat langkah transpeptidasi akhir sintesis peptidoglikan di dinding sel bakteri, sehingga menghambat biosintesis dan menahan perakitan dinding sel yang mengakibatkan kematian sel bakteri (MIMS, 2018). 8. Metronidazole Metronidazole merupakan antimikroba golongan nitroiimidazole yang memiliki aktivitas spektrum terbatas. Mekanisme kerja imidazole yaitu berinteraksi dengan DNA yang akan merusak struktur DNA heliks dan strand yang mengarah ke inhibisi protein dan kematian sel pada organisme yang rentan. Metronidazole aktif terhadap sebagian besar protozoa anaerobik, beberapa gm+ve, gm-ve dan anaerobik fakultatif (MIMS,2018). Aturan Pakai Obat Dosis Frekuensi Celecoxib 200 mg 2 x 1 hari Esomeprazole 20 mg 1 x 1 hari Novorapid 9U 4 x 1 hari Metformin 500 mg 2 x 1 hari Benazepril 10 mg 1 x 1 hari Infus Ringer Laktat 500 ml Tiap 5 jam Cefazolin 1 gr/vial 3 x 1 hari Metronidazol 500 mg 3 x 1 hari Terapi Pasien setelah keluar dari RS Tanggal Tanggal 16/12 17/12 v v Obat Dosis Frekuensi Metronidazol 500 mg 3 x 1 hari Metformin 500 mg 2 x 1 hari Jika penyakit kambuh Benazepril 10 mg 1 x 1 hari Jika penyakit kambuh IV. Konseling, Informasi dan Edukasi KIE kepada pasien - Diet karbohidrat cukup dan rendah kalori (Dipiro,2015). - Memberitahu kepada pasien obat antibiotic harus habis agar tidak terjadi resistensi (Utami R.E, 2011). - Memberitahu kepada pasien agar selalu menjaga higienitas dengan cara mencuci tangan (Utami R.E, 2011). - Mengurangi asupan natrium (Sukandar, 2008). - Edukasi perawatan kaki, yaitu : 1. Tidak boleh berjalan tanpa alas kaki, termasuk di pasir dan di air. 2. Periksa kaki setiap hari, dan dilaporkan pada dokter apabila kulit terkelupas, kemerahan, atau luka. 3. Periksa alas kaki dari benda asing sebelum memakainya. 4. Selalu menjaga kaki dalam keadaan bersih, tidak basah, dan mengoleskan krim pelembab pada kulit kakiyang kerng. 5 . Potong kuku secara teratur. 6. Keringkan kaki, sela-sela jari kaki secara teratur setelah dari kamar mandi. 7. Gunakan kaos kaki dari bahan katun yang tidak menyebabkan lipatan pada ujung-ujung jari kaki. 8. Kalau ada kalus atau mata ikan, tipiskan secara teratur. 9. Jika sudah ada kelainan bentuk kaki, gunakan alas kaki yang dibuat khusus. 10. Sepatu tidak boleh terlalu sempit atau longgar, jangan gunakan hak tinggi. 11. Hindari penegunaan bantal atau botol berisi air panas/batu untuk menghangatkan kaki (Perkeni, 2015). KIE kepada keluarga pasien - Memotivasi kepada pasien mengenai obat antibiotic harus dihabiskan agar tidak terjadi resistensi (Utami R.E, 2011). KIE kepada tenaga kesehatan - Perlu dilakukan monitoring oleh tenaga kesehatan setiap hari yaitu GD 2 PP (Pekeni,2015). - Cara penyuntikan insulin: 1. Insulin umumnya diberikan dengan suntikan di bawah kulit (subkutan), dengan arah alat suntik tegak lurus terhadap cubitan permukaan kulit. 2. Pada keadaan khusus diberikan intramuskular atau drip 3. Insulin campuran insulin (mixed insulin) merupakan kombinasi antara kerja pendek dan insulin kerja menengah, dengan perbandingan dosis yang tertentu, namun bila tidak terdapat sediaan insulin campuran tersebut atau diperlukan perbandingan dosis yang lain, dapat dilakukan pencampuran sendiri antara kedua jenis insulin tersebut. 4. Lokasi penyuntikan, cara penyuntikan maupun cara insulin harus dilakukan dengan benar, demikian pula mengenai rotasi tempat suntik. Penyuntikan insulin dengan menggunakan semprit insulin dan jarumnya sebaiknya hanya dipergunakan sekali, meskipun dapat dipakai 2-3 kali oleh penyandang diabetes yang sama, sejauh sterilitas penyimpanan terjamin. Penyuntikan insulin dengan menggunakan pen, perlu penggantian jarum suntik setiap kali dipakai, meskipun dapat dipakai 2-3 kali oleh penyandang diabetes yang sama asal sterilitas dapat dijaga. 5. Kesesuaian konsentrasi insulin dalam kemasan (jumlah unit/mL) dengan semprit yang dipakai (jumlah unit/mL dari semprit) harus diperhatikan, dan dianjurkan memakai konsentrasi yang tetap. Saat ini yang tersedia hanya U100 (artinya 100 unit/ml). Penyuntikan dilakukan pada daerah: perut sekitar pusat sampai kesamping, kedua lengan atas bagian luar (bukan daerah deltoid), kedua paha bagian luar (Perkeni, 2015). - Dilakukan pemantauan efek samping obat antibiotic secara rutin dengan mengkaji kondisi klinik pasien, data laboratorium, dan data penunjang lainnya. - Diberikan informasi kepada pasien tentang cara penggunaan antibiotic. - Dilakukan konseling dengan penggunaan antibiotic sebaiknya dengan metode show and tell. (Permenkes,2011). Table 6 : tabel pemberitahuan kepada pasien No Nama Obat Jadwal Pemberian 1 Celecoxib Pagi dan Malam 2 Esomeprazole Pagi (11/12 dan 3 Novorapid 12/12) Pagi, siang, sore, dan Jumlah Manfaat 1 tablet tiap minum Meredakan 1 tablet tiap minum Mengatasi mual 9 unit (pada sediaan dengan Nyeri muntah Mengontrol kadar gula darah Hal yang perlu diperhatikan Diminum 1 jam sebelum makan Obat diberikan 10 menit sebelum malam konsentrasi 100 U/mL setara dengan 0,04 mL) tiap pemberian makan Obat diberikan selama 3 bulan, kondisi pasien harus (13/12 sampai 3 bulan) 4 Metformin Pagi dan sore 1 tablet 500 mg tiap minum Mengontrol gula darah (Perkeni, 2015). selalu dikontrol untuk penyesuaian terapi antidiabetik yang sesuai Pagi, siang, Monitoring sore, dan malam (sejak 11/12 5 6 Benazepril Ringer Laktat selama 3 bulan) kondisi 1 tablet 10 mg tiap minum Cefazolin tekanan darah tekanan darah pasien, untuk (Gismondi, penyesuaian 2015). terapi Setiap 5 jam 500 mL setiap pemberian Pagi, siang, 7 Mengontrol malam 1 gr/vial Infus segera Regulasi cairan diganti jika akan habis Eradikasi bakteri Obat diberikan selama 5 hari dari hari pertama dirawat Tablet 500 mg tiap minum Pagi, siang, 8 Metronidazol malam Eradikasi infeksi Obat diberikan bakteri anaerob selama 7 hari V. Monitoring Table 7: Monitoring Monitoring Obat Target Keberhasilan Keberhasilan Efek Samping Celecoxib Nyeri dibekas operasi Pneumonia Nyeri dibekas operasi teratasi Esomeprazole Mual dan muntah Pusing, Sakit Kepala Mual dan muntah teratasi Hipoglikemik, udema GD2PP <180 mmHg Novorapid Gula darah terkontrol (IAI, 2017). A1c <7% Gastrointestinal Metformin Gula darah terkontrol (Perkeni, 2015). Menurunkan A1c 1-2% (Perkeni, 2015). Benazepril Tekanan darah Batuk (Gismondi, TD terkontrol <130/80 mmHg 2015) Cefazolin Eradikasi Bakteri Diare (MIMS,2018) Tidak terinfeksi bakteri Metronidazol Eradikasi Bakteri Muntah, pusing Tidak terinfeksi bakteri (MIMS,2018) VI. Kesimpulan Beberapa DRP yang terjadi pada kasus ini diantaranya terapi tidak efektif yaitu omeprazole dan rantin pada post nefrektomi, ceftriaxon pada ILO, Indikasi tanpa terapi pada DM tipe 2 dan hipertensi, ADR yaitu antrain pada post nefrektomi dan Aminofluid pada DM tipe2 dan post nefrektomi. Penatalaksanaan terapi yang diberikan yaitu celecoxib dan esomeprazole pada post nefrektomi, cefazolin dan metronidazol pada ILO dan novorapid, metformin, benazepril dan infus ringer laktat untuk DM tipe 2 dan hipertensi. DAFTAR PUSTAKA Billiodeaux, S.T., Samuelson, C.G., Willett, O., Arulkumar, S., Thomas, D., Hamilton, C.S., Jain, S.K., Mosieri, C., Fox, C.J., 2014. Intraoperative and Postoperative Blood Glucose Concentrations in Diabetic Surgical Patients Receiving Lactated Ringer’s Versus Normal Saline: A Retrospective Review of Medical Records. Ochsner J. 14, 175–178. Dipiro.JT., 2015, Pharmacoterapy Handbook 9th edition, Mc Graw Hill, New York. Gismondi R., Whille O., Ricardo B., 2015, Comparison of Benazepril and Losartan, JRAAS, 16 (4); 967-974. IAI. 2017. Informasi Spesialite Obat Indonesia Volume 51. Ikatan Apoteker Indonesia. Jakarta ISFI Penerbitan. Kemenkes RI, 2011. Pedoman Interpretasi Data Klinik. Kementrian Kesehatan Republik Indonesia. Konijnenbelt-Peters, Jorieke, Charlotte van der Heijden, Corine Ekhart, et al. 2017 Metamizole (Dipyrone) as an Alternative Agent in Postoperative Analgesia in Patients with Contraindications for Nonsteroidal Anti-Inflammatory Drugs. Pain Practice, 17(3): 402–408. Medscape, 2018, Esomeprazole: Adverse Raction, www.medscape.com (diakses pada 14 Maret 2017). MIMS. 2018. Cefazolin. ( diakses pada 26 Maret 2018). MIMS. 2018. Metronidazole. ( diakses pada 26 Maret 2018). Permenkes. 2011. Pedoman Umum Penggunaan Antibiotik. Permenkes. Jakarta Perkeni, 2015, Konsesus Pengelolaan dan Pencegahan DM tipe 2 di Indonesia, Perkeni, Indonesia. HNEHS. 2010. Clinical Practice Guidelines Version One. Number HNEH CPG 09_17 Sostres, C., Gargallo, C.J., Arroyo, M.T., Lanas, A., 2010. Adverse effects of nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs, aspirin and coxibs) on upper gastrointestinal tract. Best Pract. Res. Clin. Gastroenterol. 24, 121–132. https://doi.org/10.1016/j.bpg.2009.11.005 Sukandar, Elin, dkk. 2008. ISO Farmakoterapi. Jakarta : ISFI. Utami R.E. 2011. Antibiotika, Resistensi, dan Rasionalitas Terapi. UIN. 1(4):191198. Yuan, J.Q., Tsoi, K.K.F., Yang, M., Wang, J.Y., Threapleton, D.E., Yang, Z.Y., Zou, B., Mao, C., Tang, J.L., Chan, F.K.L., 2016. Systematic review with network meta-analysis: comparative effectiveness and safety of strategies for preventing NSAID-associated gastrointestinal toxicity. Aliment. Pharmacol. Ther. 43, 1262–1275. https://doi.org/10.1111/apt.13642. LAMPIRAN
