hiperinsulinemia pada sindroma ovarium polikistik

HIPERINSULINEMIA PADA SINDROMA OVARIUM POLIKISTIK
I. PENDAHULUAN
Sindroma ovarium polikistik (SOP) merupakan kelainan endokrin pada wanita usia
reproduksi, di Amerika Serikat dan Eropa prevalensinya berkisar 4-6%.1,2
Kepustakaan lain melaporkan bahwa prevalensinya berkisar 5-10%.3,4,5,6 Selain
ditandai dengan hiperandrogenisme dan anovulasi kronis, SOP juga disertai oleh
perubahan metabolik berupa gangguan toleransi glukosa, hiperinsulinemia dan
resistensi insulin. Penyakit kardiovaskuler merupakan penyebab kematian utama
pada penderita SOP, penderita dengan penyakit ini mempunyai risiko 7 kali untuk
terkena infark myocardium. Pada penderita SOP dijumpai peningkatan endotelin-1,
yang merupakan produk yang dihasilkan dari perlukaan endothelium.1
Diagnosis
SOP ditegakkan atas dasar hiperandrogenisme dan disfungsi ovulasi dengan
menyingkirkan penyebab spesifik lain. Pemeriksaan sonografi saja tidak mempunyai
nilai diagnostik.3,7,8
Sekarang diyakini bahwa resistensi insulin dan atau respon abnormal insulin terhadap
stimuli glukosa merupakan principal underlying etiologic factors dari SOP.5,9
II. RESEPTOR DAN AKSI INSULIN
A. Reseptor insulin
1. Reseptor insulin merupakan heterotetramer yang terdiri dari dua subunit α dan
dua subunit β yang dihubungkan oleh ikatan disulfida. Gen untuk reseptor
insulin terletak pada lengan pendek kromosom 19, mengandung 22 ekson.
Subunit α bersifat ekstraseluler dan mengandung ligand binding domain
dimana subunit β menembus membran sel, bagian sitoplasmik mengandung
protein
tirosin
kinase
yang
akan
diaktifkan
oleh
ligand-mediated
autophosphorilation terhadap residu tirosin spesifik (gambar 1).3,10
2
2. Reseptor insulin pada ovarium
Kadar insulin yang bersirkulasi di peredaran darah perifer pada wanita normal
adalah 10 μU/ml dalam keadaan puasa dan lebih dari 50 μU/ml setelah 1 jam
mengkonsumsi glukosa. Pada wanita gemuk kadar ini akan lebih tinggi, 15
μU/ml pada waktu puasa dan lebih dari 60 μU/ml setelah asupan glukosa oral.
Pada keadaan resistensi insulin, kadarnya 120-180 μU/ml dalam keadaan
puasa dan 1400-2000 μU/ml setelah asupan glukosa oral.
Kadar insulin pada cairan folikel berkisar antara 2-65 μU/ml. Insulin
dapat mencapai cairan folikel melalui proses transudasi. Reseptor insulin
tersebar pada seluruh kompartemen ovarium: jaringan granulosa, teka dan
stroma. Reseptor insulin pada ovarium sama seperti reseptor insulin pada
organ lainnya.10
Gambar 1. The insulin receptor is a heterotetramer consisting of two α, β-dimers linked by
disulfide bonds. The α-subunit contains the ligand-binding site, and the β-subunit contains a
ligand-activated tyrosine kinase. Tyrosine autophosphorylation increase the receptor’s
tyrosine kinase activity whereas serine phosphorylation inhibits it.
Dikutip dari Dunaif A3
B. Aksi insulin
Insulin akan mempengaruhi fungsi seluler setelah berikatan dan mengaktifasi
reseptor pada membran sel. Seperti terlihat pada gambar 2, sekali insulin terikat
pada resptor, terjadi autofosforilasi residu tirosin spesifik yang menyebabkan
reseptor bagian intrasitoplasma akan memfosforilasi substrat seluler lain seperti
3
insulin reseptor substrate-1 (IRS-1). Ketika IRS-1 difosforilasi pada jaringan
adiposa dan aktivasi fosfoinositol-3 kinase sel otot akan menyebabkan
terbebasnya glucose transporter protein-4 (GLUT-4) dari vesikel intraseluler ke
dalam membran sel untuk transpor glukosa. GLUT-4 transporter protein juga
dapat dilepaskan keluar membran setelah aktivasi 5’AMP kinase melalui latihan.
Pada keadaan tidak adanya insulin atau latihan, GLUT-4 transporter protein akan
tetap berada dalam vesikel di dalam sel. Target utama uptake glukosa oleh
insulin adalah jaringan otot, sedangkan jaringan lemak merupakan target
sekunder.10,11
Gambar 2. The binding of insulin to its receptor, resulting in phosphorylation (P) of tyrosine
(Tyr) residues of the intracytoplasmic portion of receptor.
Serine (Ser) residue
phosphorylation will prevent tyrosine residue phosphorylation and activation of the receptor.
Within the cytoplasm, tumor necrosis factor-α (TNF-α) can inhibit downstream signally
following insulin binding to its receptor. Glu=glucose; GLUT-4=glucose transporter protein-4;
(+)=positive effect; (-)= negative effect.
11
Dikuti dari Zacur HA
Pada ovarium insulin akan memberikan beberapa pengaruh, tidak ada perbedaan
antara manusia dan spesies lain (tabel 1).
4
Tabel 1. A summary of insulin effects related to ovarian function
10
Dikutip dari Poretsky L, Cataldo NA, Rosenwaks Z, et al
Effect
Organ
Directly stimulates steroidogenesis
Ovary
Acts synergistically with LH and FSH to stimulate
Ovary
steroidogenesis
Ovary
Stimulates 17 α-hydroxylase
Stimulates or inhibits aromatase
Ovary, adipose
Up-regulates LH receptors
Ovary
Promotes ovarian growth and cyst formation
Ovary
synergistically with LH/hCG
Down regulates insulin receptors
Ovary
Up-regulates type I IGF receptors or hybrid
Ovary
insulin/type I IGF receptors
Inhibits IGFBP-1 production
Ovary, liver
Potentiates the effect on GnRH on LH and FSH
Hypothalamus/pituitary
Inhibits SHBG production
III. RESISTENSI INSULIN
Resistensi insulin didefinisikan sebagai respon biologis terhadap insulin yang kurang
dari normal.
menentukan
Teknik clamp sekarang digunakan sebagai baku emas untuk
resistensi
insulin.
Hubungan
antara
resistensi
insulin
dan
hiperandrogenisme pertama kali dilaporkan oleh Achard pada tahun 1921.
Patofisiologi resistensi insulin pada wanita dengan SOP hingga sekarang belum jelas.
Penurunan jumlah reseptor atau afinitas insulin pada penderita PCO nampaknya tidak
terjadi. Dunaif dkk mengemukakan bahwa adanya defek postreseptor pada aksi
insulin menyebabkan resistensi insulin. Ia menemukan bahawa sel fibroblas pada
50% penderita SOP menunjukkan pengurangan autofosforilasi reseptor insulin
setelah berikatan dengan insulin. Defek spesifik terdapat pada fosforilasi serin pada
reseptor insulin. Ketika residu serin pada resptor difosforilasi, akan menghambat
kemampuan residu tirosin dalam resptor insulin untuk terfosforilasi. Peningkatan
fosforilasi serin dari resptor insulin dapat terjadi oleh karenan defek genetis.
Adanya defek pada transpor glukosa akibat berkurangnya produksi GLUT-4 telah
dilaporkan sebagai penyebab resistensi secara umum dan khususnya pada SOP.
Penyebab lain resistensi insulin pada wanita dengan SOP adalah peningkatan sekresi
5
insulin pankreas dikarenakan mutasi genetik pada gen insulin yang mengatur ekspresi
insulin seperti yang dikemukakan oleh Waterworth dkk.
Gambar 3. Insulin resistance in ~50% of PCOS women appears to be secondary to a cell
membrane-associated factor, presumably a serine/threonine kinase, that serine phosphorilates the
insulin receptor-inhibiting signaling. Serine phosphorylation of IRS-1 appears to be the mechanism
for TNF α-mediated insulin resistance. The membrane glycoprotein PC-1 also inhibits insulin
receptor kinase activity, but it does not cause serine phosphorylation of the receptor. These are
examples of a recently appreciated mechanism for insulin resistance secondary to factor’s tyrosine
kinase activity.
Dikutip dari Dunaif A3
Miller dkk. mengemukakan bahwa fosforilasi serin dari P450c17 manusia, yang
merupakan enzim kunci untuk sintesis androgen ovarium dan adrenal,
meningkatkan aktivitas 17,20 lyase. Hal ini disebabkan oleh peningkatan sekresi
androgen. Perubahan aktivitas enzin steroidogenesis dikarenakan fosforilasi serin
juga disebabkan oleh 17 β-hidroksisteroid dehidrogenase. Hal ini menunjukkan
adanya single genetic defect yang menghubungkan SOP dan resistensi insulin
(gambar 4).3, 10, 11
6
Gambar 4. A proposed schema for the association of insulin resistance and PCOS. A single
factor that causes serine phosphorilation of the insulin receptor and serine phosphorylation of
P450c17, the key regulatory enzyme controlling androgen biosynthesis, could produce both the
insulin resistance and the hyperandrogenism characteristic of PCOS. It is also possible that the
insulin resistance and the reproductive abnormalities reflect separate genetic defects and that the
insulin resistance unmasks the syndrome in genetically susceptible woman. Recent studies
suggest that insulin acting through its own receptor augments steroidogenesis and LH release.
Androgens amplify the associated insulin resistance.
IV. HIPERANDROGENISME DAN RESISTENSI INSULIN
A. Manakah yang lebih dulu: hiperinsulinemia ataukah hiperandogenisme ?
Ada beberapa penelitian yang menyatakan bahwa androgen dapat menyebabkan
hiperinsulinemia. Bagaimanapun kebanyakan penelitian lebih menyokong bahwa
sebenarnya hiperinsulinemialah yang merupakan faktor utamanya.
Hal ini
dibuktikan dengan cara “mematikan ovarium” memalui pemberian GnRH agonis,
yang ternyata tidak mengubah insulinemia atau resistensi insulin.
Hal ini
mengindikasikan bahwa aksi insulin mendahului peningkatan kadar androgen.
Setidaknya ada 6 alasan yang menyokong bahwa hiperinsulinemialah yang
merupakan penyebab hiperandrogenisme:12
1. Pemberian insulin pada wanita SOP akan meningkatkan kadar androgen
2. Pemberian glukosa pada wanita hiperandrogenik meningkatkan kadar insulin
dan androgen yang bersirkulasi
7
3. Pengurangan berat badan mengurangi kadar insulin dan androgen serta
meningkatkan kadar IGFBP-1
4. Secara in vitro, insulin dapat merangsang pembentukan androgen
5. Pengurangan insulin pada wanita SOP akan mengurangi kadar androgen,
tetapi tidak pada wanita normal
6. Setelah normalisasi andogen dengan GnRH agonis, respon hiperinsulinisme
terhadap tes tolerasnsi glukosa tetap abnormal pada wanita gemuk dengan
SOP.
B. Mekanisme terjadinya hiperandrogenisme pada hiperinsulinemia
Terdapat korelasi antara tingkat hiperinsulinemia dengan hiperandrogenisme.
Pada konsentrasi yang lebih tinggi, insulin berikatan dengan reseptor tipe IGF I
(yang mirip dengan reseptor insulin; reseptor IGF dan reseptor insulin
mentransmisikan sinyalnya melalui proses inisiasi autofosforilasi tirosin pada
reseptornya). Jadi, ketika reseptor insulin terblokade atau kurang jumlahnya,
insulin akan berikatan dengan reseptor tipe IGF I. Aktivasi reseptor IGF I
menyebabkan peningkatan produksi androgen oleh sel teka. Hiperandrogenisme
juga dapat disebabkan oleh proses penghambatan sintesis sex hormone binding
globulin (SHBG) dan pembentukan insulin like-growth factor binding protein1oleh hati. Studi in vitro menunjukkan bahwa insulin dan IGF I secara langsung
menghambat sekresi SHBG oleh sel-sel hati.
Hal inilah yang menerangkan
terdapatnya hubungan terbalik antara berat badan dengan kadar SHBG yang
bersirkulasi. Dikarenakan SHBG diregulasi oleh insulin, berkurangnya kadar
SHBG pada wanita merupakan
3,12
dependent diabetus mellitus.
faktor risiko independen untuk noninsulin-
8
V. IMPLIKASI KLINIS RESISTENSI INSULIN PADA SOP
A. Diagnosis klinis resistensi insulin
Membuat diagnosis resistensi insulin secara klinis merupakan suatu masalah.
Pertama, lebarnya kisaran sensitivitas terhadap insulin pada individu normal.
25% individu normal memiliki nilai aksi insulin yang tumpang tindih dengan
individu yang resisten insulin. Kedua, perangkat pengukur aksi insulin secara
klinis yang tersedia seperti nilai glukosa puasa atau nilai glukosa setelah stimulasi
insulin tidak berkorelasi baik dengan sensitivitas insulin dalam setting penelitian.
Dengan kenyataan yang seperti ini, kiranya penting untuk menganggap setiap
wanita penderita SOP mempunyai risiko untuk terjadinya resistensi insulin dan
kelainan metabolik yang berkaitan dengan sindroma resistensi insulin.3 Benarto
dkk. Dalam penelitian yang melibatkan 22 kasus wanita dengan SOP menilai
resistensi insulin dengan kadar insulin puasa ≥ 10 μU/mL dan atau area di bawah
kurva insulin ≥ 800 μU menit/mL. Sedangkan Craig dkk. Menilai resistensi
insulin jika kadar insulin puasa ≥ 20 μU/mL.
B. Gangguan metabolik pada SOP
1. Dislipidemia, disfibrinolisis dan penyakit arteri koroner
Wanita dengan SOP berisiko untuk terjadinya dislipidemia dikaranakan
tingginya kadar androgen dan biasanya mereka memiliki postur yang gemuk.
Dikarenakan mereka juga hiperinsulinemia dan resisten terhadap insulin,
mereka juga berpotensi untuk menjadi dislipidemia.
Beberapa penelitian
menunjukkan bahwa wanita dengan SOP memiliki kadar HDL yang rendah,
LDL serta trigliserida yang lebih tinggi pada kelompok kontrol yang sudah dimatching umur, seks dan beratnya. Wanita dengan SOP juga mengalami
perubahan aktivitas fibrinolisis dengan meningkatnya
kadar inhibitor
palsminogen aktivator, PAI-1. Peningkatan PAI-1 berkaitan dengan resistensi
insulin, kadar ini akan menurun seiring dengan perbaikan sensitivitas insulin
melaui pengurangan berat badan dan pemberian insulin sensitizing agents.
Wanita dengan SOP mmemiliki risiko yang lebih tinggi untuk mengidap
9
penyakit kardiovaskuler. Penderita dengan SOP yang menjalani kateterisasi
jantung
yang memiliki riwayat hiperandrogenisme memiliki peningkatan
prevalensi penyakit arteri koroner.3
2. Hipertensi
Satu penelitian melaporkan peningkatan tekanan darah sistolik secara
signifikan terjadi pada penderita SOP, tetapi pada penelitian tidak dilakukan
matching terhadap berat badannya. Sedangkan pada wanita penderita SOP
yang kurus tidak terjadi peningkatan tekanan darah. Hal ini menunjukkan
bahwa
terjadinya
hipertensi
lebih
berkaitan
dengan
berat
badan
dibandimngkan dengan SOP-nya sendiri.3
VI. TERAPI
Dahulu pengobatan standar untuk SOP adalah dengan pemberian pil kontrasepsi
dengan atau tanpa disertai pemberian androgen blocking agent seperti spironolakton.
Banyak
sensitizing
hasil penelitian menunjukkan bahwa penggunaan obat-obat insulin
dapat
mengembalikan
siklus
menstruasi,
memperbaiki
ovulasi,
menurunkan androgen yang bersirkulasi dan memperbaiki gambaran sindroma X.
HDL rendah dan obesitas. Individu dengan sindroma ini memiliki risiko besar untuk
mendapat penyakit kardiovaskuler. Penderita SOP seringkali memiliki gambaran
sindroma X ini. Penggunaan terapi konvensional seperti pemberian pil kontrasepsi
dan androgen blocking agent tidak mengarah kepada sindroma X ini.13,14
A. Metformin
Metformin termasuk golongan biguanid yang pertama kali dikembangkan pada
tahun 1957 untuk pengobatan diabetes mellitus tipe 2. Memiliki efek penting
yang menurunkan kadar insulin pada penderita diabetes melitus tanpa
menyebabkan hipoglikemia. Tidak seperti golongan sulfonilurea atau insulin,
10
metformin tidak meningkatkan kadar insulin.
Metformin juga memperbaiki
sensitivitas insulin perifer dengan mekanisme yang belum jelas.13
Tabel 2. Current and potential treatments for polycystic ovary syndrome
Dikutip dari Hopkinson ZE, Sattar N, Fleming R et al5
Treatment
Current treatments
Oral contraceptives
Clomiphene
Ovarian diathermy or laser treatment
Assisted coseption techniques
Cyproterone acetate+ethinylestradiol
Spironolactone
Weight loss
Potential treatment
Insulin sensitizing agents
Problem addressed
Menstrual disturbance
Anovulatory infertility
Hirsutism and acne
Menstrual disturbance and anovulatory
infertility, but also improvement of
metabolic perturbances and thus risk of
coronary heart disease
Obesity and central obesity
Androgen excess
Menstrual disturbances
Anovulatory infertility
Metabolic perturbances
1. Penggunaan pada wanita gemuk13
Penggunaan metformin pertama kali dipublikasikan pada tahun 1994 oleh
Velazquez dkk. Penelitian uncontrolled ini melibatkan 26 wanita gemuk yang
diterapi dengan pemberian metformin 1500 mg/hari selama 8 minggu. Secara
bermakna metformin menurunkan konsentrasi insulin serum dan juga
testosteron serum bebas sebesar 52%.
Sedangkan 3 dari 26 penderita
mengalami kehamilan.
Nestler dan Jacubowicz (1996) dalam sebuah penelitian placebo-controlled
trial yang menggunakan metformin 1500 mg/hari untuk 4-8 minggu pada 24
wanita gemuk dengan SOP, mendapatkan hasil berupa insuli dalam sirkulasi
berkurang pada wanita yang diterapi dengan metformin.
Juga didapati
penurunan LH yang distimulasi oleh GnRH, berkurangnya produksi androgen
ovarium dan konsentrasi serum testosteron bebas sebesar 44%.
11
Sedangkan
delapan
penelitian
lainnya
menggunakan
metformin
menunjukkan perbaikan menstruasi atau pengurangan androgen pada wanita
dengan SOP.
2. Wanita kurus
Walaupun wanita dengan SOP biasanya gemuk, setidaknya 20% dari
penderita tersebut kurus. Pada penelitian dengan wanita SOP yang kurus,
didapatkan hasil yang sama seperti pada wanita yang gemuk, metformin
menurunkan kadar glucose puasa, menueunkan LH basal dan yang distimulasi
oleh GnRH, mengurangi konsentrasi testosteron bebas dan total serta
meningkatkan SHBG.13
3. Efek terhadap ovulasi, pola menstrusi dan kehamilan
Dalam penelitian yang dilakukan oleh Nestler dkk. yang melibatkan 66 orang
wanita gemuk dengan SOP, menggunakan metformin selama 5minggu dan
dilanjutkan dengan pemberian 50 mg klomifen sitrat. Ia mendapatkan hasil
berupa peningkatan 8 kali ovulasi spontan dibandingkan dengan kelompok
plasebo.13
Pada penelitian lain, wanita dengan SOP yang sudah resisten dengan
pemberian klomifen sitrat diterapi dengan metformin selama 1 bulan sebelum
dilakukan pemberian FSH. Didapatkan hasil bahwa banyaknya folikel yang
berukuran >15 mm pada hari pemeberian HCG secara signifikan lebih rendah
pada wanita yang sebelumnya menerima metformin, hal ini menunjukkan
bahwa pemeberian metformin akan mengurangi kejadian hiperstimulasi
ovarium selama pemberian FSH. Benarto mendapatkan hasil membaikknya
perkembangan folikel pada 22 kasus SOP yang resisten insulin setelah
menerima metformin 2 kali 250 mg/hari selama 2 siklus (70 hari).14
Ibanez dkk dalam penelitian yang melibatkan 18 wanita SOP non-obese
dengan anovulasi persisten, setelah pemberian 1275 mg/hari metformin
selama 6 bulan mendapatkan hasil kembali teraturnya menstruasi pada 16
12
wanita dalam 4 bulan terapi. Ia berkesimpulan bahwa pemberian insulin
sensitizing agents adalah penedektan yang efektif untuk meninduksi ovulasi
pada wanita SOP non-obese.15
Papunen dkk. berkesimpulan bahwa pemberian metformin 1500 mg/hari
selama 6 bulan pada wanita gemuk dengan gangguan menstruasi akan
memberikan hasil yang baik, dimana 68,8% penderita mengalami menstruasi
yang lebih teratur setelah terapi. Sedangkan Velazquez mendapatkan angka
perbaikan siklus menstruasi sebesar 95,7%.16
Penelitian in vitro menunjukkan bahwa penggunaan metformin selama
kehamilan tidak menunjukkan efek teratogenitas. Pemberian metformin pada
kehamilan trimester I tidak menunjukkan efek teratogen, seperti yang
dilaporkan oleh Glueck.16 Penggunaannya pada trimester I akan menurunkan
kejadian abortus spontan pada trimester pertama pada wanita hamil dengan
SOP dibandingkan dengan kelompok kontrol.4,17,18,19 Sedangkan pemberian
pada trimester II dan tiga yang melibatkan 60 wanita hamil menunjukkan
peningkatan ringan kejadian neonatal jaundice, sedangkan abnormalitas
neonatus dikatakan tidak berbeda secara bermakna dibandingkan dengan
kelompok kontrol.13
Kenaikan serum testosteron pada penderita SOP yang hamil dapat
menyebabkan virilisasi fetus perempuan.
Sarlis dkk. melaporkan sebuah
kasus wanita dengan SOP dimana kadar testosteron total dan bebasnya
mencapai 550 ng/dL dan 80 ng/dL pada kehamilan 10 minggu. Wanita ini
diterapi dengan metformin selama kehamilannya dimulai dari usia kehamilan
14 minggu.
Selama pemberian metformin, kadar testosteron total dan
bebasnya kembali normal.
Penderita mengalami seksio sesaria pada usia
kehamilan 30 minggu atas indikasi preeklampsia, melahirkan bayi laki-laki
sehat dengan berat 1335 dan tidak disertai virilisasi.13
13
B. Troglitazone
Dikarenakan obat ini menyebabkan toksisitas terhadap hati janin, maka pada
tahun 1999 FDA melarang peredarannya di pasaran.
Troglitazone akan
menyebabkan perbaikan sensitivitas insulin perifer dan akan menueunkan kadar
insulin sirkulasi pada penderita diabetes mellitus tipe 2 dan pada penderita obese
non diabetik.
Seperti mertformin, tidak meningkatkan sekresi insulin, oleh
karenanya tidak akan mnyebabklan hipoglikemia jika diguinakan sebagai
monoterapi.
Empat penelitian yang telah dilakukan pada wanita SOP
menunjukkan bahwa triglitazone menurunkan insulin sirkulasi, LH dan
hiperandrogenemia.
Satu penelitian yang mengkombinasikan penggunaannya
dengan klomifen sitrat secara signifikan meningkatkan tingkat ovulasi dari 34,9
hingga 72,7%.
Tidak ada penelitian yang membandingkan penggunaan
metformin dan triglitazone untuk terapi SOP.13
C. D-Chiro-Inositol
Nestler dkk. pada suatu penelitian yang melibatkan 22 orang wanita obese dengan
SOP memberikan obat ini dalan jangka waktu 6 hingga 8 minggu. Hasilnya
berupa penurunan serum testosteron bebas sebesar 55%, 86% wanita dalam
kelompok d-chiro inositol mengalami ovulasi dibandingkan 27% wanita pada
kelompok plasebo.13
D. Efek obat insulin-sensitizing terhadap sindroma X pada SOP13
Salah satu keuntungan unik dari obat insulin-sensitizing pada terapi SOP adalah
kemampuannya untuk mengoreksi abnormalitas
yang berhubungan dengan
sindroma X: hiperinsulinemia, hiperlipidemia dan hipertensi. Dislipidemia yang
berhubungan dengan SOP adalah rendahnya kadar HDL plasma dan tingginya
kadar trigliserida. Sebagai tambahan, wamita dengan SOP memiliki risiko tinggi
untuk menderita diabetes melitus tipe 2 atau intoleransi glukosa pada saat berusia
30 tahun.
14
Velazquez dkk. melaporkan penurunan 10 mmHg rata-rata tekanan darah
sistolik ketika wanita obese penderita SOP menerima metformin. Pada penelitian
ini ternyata metformin tidak menurunkan serum trigliserida atau menaikkan
serum HDL. Pada penelitian berdurasi singkat lain oleh Morin-Papunen dkk.
tidak dijumpai perubahan pada tekanan darah dan kolesterol. Moghetti dkk.
menggunakan metformin selama lebih dari 12 bulan pada wanita SOP yang
moderately obese, didapatkan kenaikan 10% serum HDL secara signifikan
(p<0,03).
Tidak seperti metformin, troglitazone tidak meningkatkan HDL plasma atau
menurunkan trigliserida plasma pada penderita SOP atau diabetes melitus tipe 2.
Dalam sebuah penelitian uncontrolled oleh Ehrmann dkk, troglitazone diberikan
selama 2 bulan kepada wanita SOP yang obese. Tidak terdapat perubahan yang
bermakna pada kolesterol serum, kolesterol LDL, kolesterol HDL atau trigliserida
plasma.
Tabel 3. Comparison of the effects of insulin-sensitizing drugs on
polycystic ovary syndrome
Dikutip dari Iuorno MJ, Nestler JE13
Parameter
Metformin
Troglitazone D-chiro-Inositol
Teratogenicity
Category B
Category B
?
Ovulation
↑
↑
↑
Androgens
↓
↓
↓
Weight
↓ or ↔
↔
↑
Blood pressure
↓
↓
↓
LDL cholesterol
↓ or ↔
↔
↑
Triglycerides
?
↔
↓
PAI-1
↓
↓
?
↑ = increases; ↓ = decreases; ↔ = no changes; ? = unknown; LDL = low
density lipoprotein; PAI-1 = plasminogen activator inhibitor-1.
15
VII. RINGKASAN
Sindroma ovarium polikistik merupakan kelainan endokrin tersering pada wanita usia
reproduksi. Hiperinsulinemia yang terjadi pada wanita dengan SOP merupakan dasar
patogenesis penyakit ini.
Hiperinsulinemia menyebabkan terjadinya peningkatan
androgen sirkulasi. Terapi yang rasional adalah dengan pemberian obat-obat insulin
sensitizing. Metformin sering digunakan pada terapi SOP dengan hasil yang baik.
16
VIII.
RUJUKAN
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
19.
Kandarakis ED, Spina G, Kouli C, et al. Increased endothelin-1 levels in Woman with
polycystic ovary syndrome and the beneficial effect of metformin therapy. J Clin Endocrinol
Metab 2001; 86: 4666-73.
Velazquez E, Acosta A, Mendoza SG. Menstrual cyclicity after metformin therapy in polycystic
ovary syndrome. Obstet Gynecol 1997; 90: 392-5.
Dunaif A. Insulin resistance and the polycystic ovary syndrome: mechanism and implications for
pathogenesis. Endocr Rev 1997; 18: 774-800.
Jakubowicz DJ, Iuorno MJ, Jakubowicz S. Effects of metformin on early pregnancy loss in the
polycystic ovary syndrome. J Clin Endocrinol Metab 2002; 87: 524-29.
Hopkinson ZE, Sattar N, Fleming R et al. Polycystic ovarian syndrome: the metabolic
syndrome comes to gynaecology. BMJ 1998;317: 329-33.
Fleming R, Hopkinson ZE, Wallace AM, et al. Ovarian function and metabolic factors inj
woman with oligomenorrhea treated with metformin in a randomized double blind placebocontrolled trial. J Clin Endocrinol Metab 2002; 87: 569-74.
Ehrman DA, Barnes RB, Rosenfield RL. Polycystic ovary syndrome as a form of functional
ovarian hyperandrogenism due to dysregulation of androgen secretion. Endocr Rev 1995; 16:322349
Junter MH, Sterrett JJ. Polycystic ovary syndrome: it’s not just infertility. American family
phycian 2000.
Legro RS. Diabetes prevalence and risk factors in polycystic ovary syndrome. Obstetrics and
Gynecology Clinics of North America 2001; 28: 99-109.
Poretsky L, Cataldo NA, Rosenwaks Z, et al. The insulin-related ovarian regulatory system in
helath and disease. Endocr Rev 1999; 20: 535-82.
Zacur HA. Polycystic ovary syndrome, hiperandrogenism, and insulin resistance. Obstetrics and
Gynecology Clinics of North America 2001; 28: 21-33
Speroff L, Glass RH, Kase NG. Anovulation and the polycystic ovary. In: clinical gynecologic
endocrinology and infertility, 5th ed. Baltimore: The Williams and Wilkind Company, 1999, 487521.
Iuorno MJ, Nestler JE. Insulin-lowering drugs in polycystic ovary syndrome. Obstetrics and
Gynecology Clinics of North America 2001; 28: 153-64.
Benarto J, Kadarusman Y, Jacoeb TZ. Pengaruh metformin terhadap perkembangan folikel
ovarium dan siklus haid pada kasus sindrom ovarium polikistik resisten insulin. Kumpulan
Makalah PIT FER 2002.
Papunen LCM, Koivunen RM, Ruokonen A, et al. Metformin therapy improves the menstrual
pattern with minimal endocrine and metabolic effects in women with polycystic ovary syndrome.
Fertil Steril 1998; 69: 691-701.
Ibanez L, Valls C, Ferrer A, et al. Sensitization to insulin induces ovulation in nonobese
adolescents with anovulatory hyperandrogenism. J Clin Endocrinol Metab 2001; 86: 3595-98.
Glueck CJ, Phillips H, Cameron D, et al. Continuing metformin throughout pregnancy in
woman with polycystic ovary syndrome appears to safely reduce first-trimester spontaneous
abortion: a pilot study. Fertil Steril 2001; 75: 46-52.
Craig LB, Ke RW, Kutteh WH. Increased prevalence on insulin resistance in women with a
history of recurrent pregnancy loss. Fertil Steril 2002; 78: 487-490
Jakubowcz DJ, Seppala M, Jakubowcz S, et al. Insulin reduction with metformin increases
luteal phase serum glycodelin and insulin-like growth factor-binding protein 1 consentrations and
enhances uterine vascularity and blood flow in the polycystic ovary syndrome. J Clin Endocrinol
Metab; 86: 1126-33.
17