Gangguan Siklus Sel dan Mutasi Gen pada Kanker

OPINI
Gangguan Siklus Sel dan Mutasi Gen pada
Kanker Payudara
Yusuf Alam Romadhon
Bagian Kedokteran Keluarga, Fakultas Kedokteran Universitas Muhammadiyah
Surakarta, Indonesia
ABSTRAK
Secara global dan nasional, terdapat peningkatan bermakna jumlah kasus kanker payudara. Mekanisme patofisiologi sentral molekuler kanker
payudara yaitu gangguan siklus sel dan mutasi gen. Gangguan siklus sel terjadi melalui perubahan mendasar molekul protein, seperti cyclin
dependent kinase (CDK) dan pada produk tumor supressor gene, seperti BRCA1 dan BRCA2. Perubahan-perubahan ini disebabkan oleh mutasi
gen yang bertanggungjawab mengkode molekul protein Beberapa jenis mutasi BRCA1 dan BRCA2 berpengaruh pada manifestasi klinis dan
tingkat keparahan kanker payudara. Mutasi beberapa jenis SNP (single nucleotide polymorphism) pada gen BRCA1 dan BRCA2 meningkatkan
peluang mutasi yang meningkatkan risiko kanker payudara. Dokter keluarga perlu memiliki pengetahuan yang cukup mengenai kanker
payudara agar dapat memberikan layanan kesehatan yang baik. Fakta bahwa perubahan genetik berisiko rendah terhadap terjadinya kanker
payudara menunjukkan perlunya modifikasi non-genetik sebagai upaya pencegahan pada wanita sehat.
Kata kunci: kanker payudara, mutasi, siklus sel, tumor supressor gene, dokter keluarga
ABSTRACT
Breast cancer cases tend to significantly increase globally and nationally. Disorders of cell cycle and gene mutation is the central molecular
pathophysiological mechanism for breast cancer. Disorders of cell cycle are mediated by substantial change of protein molecule ie. cyclin
dependent kinase (CDK) and tumor supressor gene like BRCA1 and BRCA2. Such changse are caused by mutation in genes responsible for
protein molecules coding. Some types of BRCA1 and BRCA2 mutation implicate clinical manifestation and disease severity. Mutation of any
type of SNP (Single Nucleotide Polymorphism) on BRCA1 and BRCA2 gene increase the chance of mutation that increase breast cancer risk.
Family physicians need adequate knowledge of breast cancer to deliver good health management. The fact that genetic alteration have relative
low risk for breast cancer, indicate the basic need of non genetic modification for breast cancer prevention in healthy women. Yusuf Alam
Romadhon. Cell Cycle Disorder and Gene Mutation in Breast Cancer.
Key words: breast cancer, mutation, cel cycle, tumor supressor gene, family physician
PENDAHULUAN
Secara global, terdapat peningkatan
jumlah penderita kanker payudara dari
641.000 penderita di tahun 1980 menjadi
1.643.000 penderita di tahun 2010, dengan
pertumbuhan pertahun 3,1%, serta kematian
akibatnya sebanyak 452.000 penderita.1
Kanker payudara merupakan kanker yang
paling sering dijumpai pada wanita,2 dan
sebagai penyebab kematian kedua akibat
kanker di Amerika Utara, juga di Denmark.3,4
Satu dari 8,2 wanita pernah didiagnosis kanker
payudara di sepanjang hidupnya, dan 1 dari
30 di antaranya meninggal akibat penyakit
ini.3 Di Belanda, wanita yang didiagnosis
kanker payudara meningkat dari 11.500 pada
tahun 2003 menjadi 119.000 penderita pada
Alamat korespondensi
786
tahun 2005.5 Di Indonesia, secara umum
kanker merupakan penyebab kematian kedua
dari kelompok penyakit non infeksi; tumor
ganas menduduki peringkat ke-4 penyebab
kematian secara nasional.7 Di Indonesia,
provinsi Jawa Tengah (8,1%) menduduki
peringkat kedua tertinggi setelah Daerah
Istimewa Yogyakarta (9,6%), Di Jawa Tengah
jumlah penderita kanker payudara menduduki
peringkat pertama mencapai 12.281 kasus
(50,74%), dengan populasi penderita tertinggi
di Surakarta.8 Lebih dari 70% pasien kanker
payudara datang dalam keadaan lanjut.6
Melihat data tersebut, diperlukan banyak dokter
untuk terlibat dalam pengelolaan mulai dari
aspek pencegahan, penanganan dini penyakit,
pengelolaan paliatif bagi tatalaksana kanker
payudara secara komprehensif di masyarakat.
Untuk penanganan yang baik, dokter harus
mempunyai pemahaman komprehensif dan
mendalam mengenai berbagai aspek penyakit
kanker payudara. Pada tulisan ini, akan dibahas
pemahaman mengenai aspek gangguan
siklus sel dan mutasi gen pada patofisiologi
molekuler kanker payudara. Pembahasan
meliputi: 1) gangguan siklus sel pada kanker
payudara [termasuk di dalamnya pembahasan
siklus sel normal dan bedanya dengan yang
terjadi pada kanker payudara]; 2) berbagai jenis
mutasi yang terlibat pada kanker payudara dan
3) aspek aplikatif pemahaman gangguan siklus
sel dan mutasi gen pada kanker payudara pada
praktek kedokteran keluarga.
email: [email protected]
CDK-209/ vol. 40 no. 10, th. 2013
OPINI
GANGGUAN SIKLUS SEL PADA KANKER
PAYUDARA
Siklus sel normal pada manusia
Proliferasi sel normal berlangsung melalui
suatu siklus sel yang terdiri dari 4 fase yang
ditentukan oleh waktu sintesis DNA, yaitu
fase G1, fase S, fase G2 dan fase M. Setelah
mitosis, sel memasuki fase G1, yaitu fase sel
sangat aktif tetapi tidak mensintesis DNA, atau
memasuki fase G0 untuk istirahat. Pada fase
G0/G1 kandungan DNA sel adalah diploid
(2N). Siklus sel kemudian berlanjut ke fase
S saat terjadi sintesis DNA dan kandungan
DNA berubah menjadi 4N. Fase selanjutnya
adalah fase G2 sebelum memasuki fase M di
mana sel membelah diri menjadi 2 sel diploid.
Waktu yang diperlukan untuk satu siklus
bergantung pada jenis sel dan perbedaan
waktu itu terutama di fase G1, bila perlu siklus
sel berhenti pada fase ini (G1 arrest) atau pada
interfase G1/S. 9
Cyclin D1 memudahkan proliferasi sel kanker
payudara. Kerja cyclin D1 secara spesifik
adalah menonaktifkan protein retinoblastoma
(Rb protein) yang fungsinya mencegah
pembelahan sel. Lebih lanjut, kehadiran cyclin
D1 berkorelasi dengan buruknya prognosis
kanker payudara.12 Keberadaan cyclin D1a atau
cyclin D1b dideteksi dengan pemeriksaan
imunohistokimia (Gambar 4).12
Gambar 2 Peran kompleks cyclin dependent kinase (CDK) di
tiap fase siklus sel10,11
Kelainan siklus sel pada kanker
payudara
Pada genom manusia, terdapat sekitar 300
gen yang ditemukan mengalami mutasi pada
kanker, yang membuat instabilitas genomik
dan instabilitas kromosom; perubahan ini
berkontribusi pada deregulasi kinase siklus
sel, berdampak pada proliferasi sel kanker
yang tidak terkendali.10,11 Telah diketahui pada
tahun 2001 bahwa diperlukan kelainan cyclin
D1 untuk terjadinya kanker payudara (gambar
3).10,12
BRCA1 dan BRCA2 serta peranannya
pada DNA repair sel normal dan kanker
BRCA1 dan BRCA2 merupakan tumor supressor
gene, mutasi familial padanya terjadi pada
sekitar 5% kanker payudara di Amerika Serikat
setiap tahun. BRCA1 berperan dalam tiga hal:
1) aktivasi respons terhadap kerusakan DNA,
2) aktivasi checkpoint siklus sel dan/atau 3)
perbaikan kerusakan DNA tipe double strand
break (DSB). Jadi berperan agar sel yang
mengalami kerusakan DNA tidak berlanjut ke
siklus pembelahan sel. Peran BRCA2 terutama
pada reparasi DNA dengan mekanisme
rekombinasi
homolog
(homologous
recombinant [HR]).13
Gambar 1 Fase-fase kritis pembelahan sel normal9,10
Kompleks cyclin dependent kinase (CDK)
pada siklus sel
Aktivitas cyclin dependent kinase (CDK)
sebagai regulator siklus sel membutuhkan
ikatan dengan subunit regulator yang dikenal
sebagai cyclin. Cyclin disintesis dan dirusak
pada waktu tertentu sesuai dengan fase siklus
sel. Dapat dikatakan bahwa aktivitas kinase
secara ketat terikat oleh waktu. Sel manusia
mengandung lokus ganda untuk mengkode
CDK dan cyclin. Pada CDK ada 13 lokus dan
pada cyclin 25 loci. Molekul CDK terdiri dari
tiga interfase dalam melakukan regulasi siklus
sel (CDK2, CDK4, dan CDK6; pada sel-sel yang
terspesialisasi/terdiferensiasi), satu CDK mitotik
(CDK1; kemampuan dasar untuk membelah)
dan sepuluh cyclin yang terbagi dalam empat
kelas berbeda (cyclin jenis A, B, D dan E) (lihat
gambar 2).10,11
CDK-209/ vol. 40 no. 10, th. 2013
Gambar 3 Sejarah penemuan-penemuan penting berkaitan dengan siklus sel, kanker dan peran Cyclin dan CDK10
Gambar 4 Hasil pemeriksaan imunohistokimia jaringan kanker payudara. Sel yang tercat berwarna coklat menunjukkan keberadaan cyclin D1b pada kasus 5 (kiri atas) dan keberadaan cyclin D1a pada kasus 6 (kanan bawah)12
787
OPINI
Overekspresi cyclin E
Protein cyclin E yang terekspresi berlebihan
menyebabkan proliferasi fase S menjadi
mudah,
lebih
lanjut
meningkatkan
proliferasi tak terkendali sel kanker payudara.
Overekspresi cyclin E membuat kanker
payudara resisten terhadap terapi antibodi
monoklonal untuk HER2. Keberadaan protein
cyclin E dapat dideteksi menggunakan
pemeriksaan Western Blot (gambar 5).14
BEBERAPA JENIS MUTASI YANG
TERLIBAT DALAM KANKER PAYUDARA
Perkembangan
mutakhir
pengelolaan
kanker payudara dengan pendekatan biologi
molekuler dapat dilihat salah satunya pada
aspek diagnosis berbasis molekuler. Terdapat
empat klasifikasi molekuler sesuai ekspresi
reseptor estrogen (ER), reseptor progesteron
(PR), dan reseptor human epidermal growth
factor receptor 2 (HER2).15,16 Empat klasifikasi
tersebut meliputi : 1) tipe basal like; tripel
negatif karena ER-, PR- dan HER2-, 2) tipe
luminal A; ER +, histologis low grade, 3) tipe
luminal B; ER +, histologis high grade, reseptor
hormon rendah, dan 4) tipe HER2 positif;
terdapat ekspresi tinggi gen ERBB2.15
Mutasi gen BRCA1 dan BRCA2
Telah dijelaskan peranan protein BRCA1 dan
BRCA2 dalam perbaikan kerusakan DNA serta
peranan penting dalam siklus sel agar sel yang
mengalami kerusakan DNA tidak melanjutkan
diri ke fase siklus sel selanjutnya. Mutasi yang
bersifat melemahkan atau inaktivasi gen
BRCA1 dan BRCA2 ternyata juga mempunyai
relevansi klinis terutama dengan keparahan
kondisi klinis.17,18 Sebagian jenis mutasi
penting tersebut adalah:
• Mutasi delesi baik pada gen BRCA1
maupun BRCA2 membuat penderita berisiko
4 kali untuk menderita kanker payudara
kontralateral.
• Mutasi delesi missense pada gen BRCA1
meningkatkan risiko 6 kali untuk menderita
kanker payudara kontralateral.
• Mutasi splice, frameshift, nonsense pada
BRCA1 meningkatkan risiko 4,2 kali menderita
kanker payudara kontralateral.
• Mutasi splice, frameshift, nonsense pada
BRCA2 meningkatkan risiko 3,6 kali menderita
kanker payudara kontralateral.
Pemeriksaan biologi molekuler untuk deteksi
mutasi adalah pemeriksaan analisis sekuens
yang dicocokkan dengan gene bank.17
SINGLE NUCLEOTIDE POLYMORPHISM
(SNP) PADA ALELA YANG RENTAN
MUTASI BRCA1 DAN BRCA2
Banyak studi meneliti loci tertentu yang
rentan mutasi untuk melemahkan atau
menonaktifkan BRCA1 dan BRCA2. Berikut
dua studi tersebut.
1. Wang et al18 melakukan studi 3451 karier
mutasi BRCA1 and 2006 karier mutasi BRCA2
dari sembilan pusat studi. Didapatkan delapan
SNP pada karier BRCA1 dan 12 SNP pada karier
BRCA2. Alela minor rs6138178 pada SNRPB
dan rs6602595 pada CAMK1D menunjukkan
hubungan kuat dengan karier BRCA1 (HR
[hazard ratio] 0,78, 95%CI [confidence interval]
0,69-0,90 dan HR 1,25, 95%CI 1,10-1,41),
sedangkan rs9393597 pada LOC134997 dan
rs12652447 di FBXL7 menunjukkan hubungan
sangat kuat dengan karier BRCA2 (HR 1,55,
95%CI 1,25-1,92 dan HR 1,37, 95%CI 1,16-1,62)
2. Antoniou et al19 melakukan studi pada
14.123 karier BRCA1 dan 8.053 karier BRCA2.
Dua SNP di 6q25.1, dekat gen ESR1 terindikasi
merupakan gen yang rentan untuk terjadinya
kanker payudara pada wanita Asia (rs2046210)
dan wanita Eropa (rs9397435). Penelitian
ini melibatkan 42 pusat studi. SNP secara
independen berhubungan dengan risiko
kanker payudara pada karier mutasi BRCA1
(r2 = 0,14) (HR 1,17, 95%CI 1,11-1,23 untuk
rs2046210 dan HR 1,28, 95%CI 1,18-1,40,
untuk rs9397435]. Hanya rs9397435 yang
berhubungan dengan risiko sebagai karier
mutasi BRCA2 (HR 1,14, 95%CI 1,01-1,28). SNP
rs11249433 (1p11.2) berhubungan dengan
risiko kanker payudara bagi karier mutasi
BRCA2 (HR 1,09, 95%CI 1,02-1,17), tetapi tidak
berhubungan dengan risiko untuk kanker
payudara bagi karier mutasi BRCA1 (HR
0,97, 95%CI 0,92-1,02). SNP rs999737 tidak
berhubungan dengan risiko kanker payudara
bagi karier mutasi BRCA1 maupun BRCA2.
APLIKASI PADA PRAKTIK KEDOKTERAN
KELUARGA
Dokter keluarga yang memahami mekanisme
molekuler kanker payudara akan lebih
mampu menjelaskan kepada pasien dan
keluarganya beserta stakeholder bidang
kesehatan mengenai pentingnya skrining
mutasi gen yang berperan dalam siklus sel
normal yaitu BRCA1 dan BRCA2, walaupun
perlu mempertimbangkan faktor biaya
pemeriksaan laboratorium tersebut.
Gambar 5 Hasil pemeriksaan Western Blot yang membandingkan galur sel yang resisten dan sensitif terhadap trastuzumab.
Overekspresi cyclin E pada sel kanker payudara yang resisten terhadap trastuzumab ditunjukkan pita cyclin E yang lebih tebal
jika dibandingkan pita yang sama pada galur sel yang masih sensitif trastuzumab.14
788
Faktor genetik mempunyai peran yang tidak
bisa diabaikan, meskipun nilai risiko gen
rentan relatif kecil (HR [hazard ratio tertinggi
1,55]). Hal ini menunjukkan bahwa selain
aspek genetik, modifikasi gaya hidup dan
lingkungan, seperti diet rendah lemak jenuh
dan tinggi serat serta olahraga, penting dalam
upaya menurunkan risiko kanker payudara.
CDK-209/ vol. 40 no. 10, th. 2013
OPINI
DAFTAR PUSTAKA
1.
Forouzanfar MH, Foreman KJ, Delossantos AM, Lozano R, Lopez AD, Murray CJ, et al. Breast and cervical cancer in 187 countries between 1980 and 2010: A systematic analysis. Lancet.
2.
Surtees PG, Wainwright NWJ, Luben RN, Khaw KT, Bingham SA. No evidence that social stress is associated with breast cancer incidence. Breast Cancer Res Treat. 2010;120:169-74.
2011;378:1461-84.
3.
Humphrey LL, Helfand M, Chan BKS, Woolf SH. Breast cancer screening: A summary of the evidence for the U.S. Preventive Services Task Force. Ann Intern Med. 2002;137:347-60.
4.
Nielsen NR. Psychological stress and risk of hormon-dependent cancers [Dissertation]. Los Ang University of California, Los Angeles, 2007.
5.
Den Oudsten BL, Van Heck GL, Van der Steeg AFW, Roukema JA, De Vries J. Personality predicts perceived availability of social support and satisfaction with social support in women with
early stage breast cancer. Support Care Cancer. 2010;18:499-508.
6.
Oemiati R, Rahajeng E, Kristanto AY. Prevalensi tumor dan beberapa faktor yang mempengaruhinya di Indonesia. Bul Penelit Kes. 2011;39(4):190-204.
7.
Departemen Kesehatan RI. Riset Kesehatan Dasar 2007.
8.
Dinas Kesehatan Provinsi Jawa Tengah. Profil Kesehatan Provinsi Jawa Tengah Tahun 2009.
9.
Kresno SB. Ilmu dasar onkologi. Jakarta: Badan Penerbit Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia; 2012.
10. Malumbres M, Barbacid M. Cell cycle, CDKs and cancer: A changing paradigm. Nat Rev Cancer. 2009;9:153-66.
11. Lapenna S, Giordano A. Cell cycle kinases as therapeutic targets for cancer. Nat Rev Drug Discov. 2009;8:547-66.
12. Millar EK, Dean JL, McNeil CM, O’Toole SA, Henshall SM, Tran T, et al. Cyclin D1b protein expression in breast cancer is independent of cyclin D1a and associated with poor disease outcome.
Oncogene. 2009;28(15):1812-20.
13. O’Donovan PJ, Livingston DM. BRCA1 and BRCA2: breast/ovarian cancer susceptibility gene products and participants in DNA double-strand break repair. Carcinogenesis.
2010;31(6):961-7.
14. Scaltriti M, Eichhorn PJ, Cortés J, Prudkin L, Aura C, Jimenez J, et al. Cyclin E amplification/overexpression is a mechanism of trastuzumab resistance in HER2+ breast cancer patients. PNAS.
2011;108(9):3761-6.
15. Sotiriou C, Pusztai L. Gene-expression signatures in breast cancer. N Engl J Med. 2009;360:790-800.
16. Hu X, Stern HM, Ge L, O’Brien C, Haydu L, et al. Genetic alterations and oncogenic pathways associated with breast cancer subtypes. Mol Cancer Res. 2009;7(4):511-22.
17. Borg Å, Haile RW, Malone KE, Capanu M, Diep A, Tomgren T, et al. Characterization of BRCA1 and BRCA2 deleterious mutations and variants of unknown clinical significance in unilateral
and bilateral breast cancer: The WECARE study. Hum Mutat. 2010;31(3):E1200-40.
18. Wang X, Pankratz VS, Fredericksen Z, Tarrel R, Karaus M, McGuffog L, et al. Common variants associated with breast cancer in genome-wide association studies are modifiers of breast
cancer risk in BRCA1 and BRCA2 mutation carriers. Hum Mol Genet. 2010;19(14):2886-97.
19. Antoniou AC, Kartsonaki C, Sinilnikova OM, Soucy P, McGuffog L, et al. Common alleles at 6q25.1 and 1p11.2 are associated with breast cancer risk for BRCA1 and BRCA2 mutation carriers.
Hum Mol Genet. 2011;20(16):3304-21.
CDK-209/ vol. 40 no. 10, th. 2013
789