HIMPUNAN SEMINAT FARMASI RUMAH SAKIT JABAR-2017 Dr dr Paulus Anam Ong Sp.S(K) Klinik Memori RS Hasan Sadikin/RS ADVENT Bandung [email protected] PERAN PETUGAS KESEHATAN SANGAT PENTING TARGET YANG DIHARAPKAN DARI KULIAH INI: • Dokter umum semakin percaya diri dalam mengenali dan berpartipasi dalam pelayanan rujukan pasien demensia • Dokter spesialis saraf mampu menerima, mengelolah dan merujuk balik pasien ke dokter umum/puskesmas untuk di follow up sesuai pelayanan kesehatan BPJS DETEKSI DINI DEMENSIA •Dokter yang mendengarkan dan mengenali keluhan/gejala demensia •Dokter membuat suatu keputusan klinis *NY. ANA Seorang janda pensiunan PNS, 67 tahun, berpendidikan SLTA, tinggal bersama anak laki, menantu dan seorang cucunya . * NY. ANNA Sejak 3 tahun yl. Ny. Ana sering lupa letak kaca mata, dompet, kunci kamar dan kesulitan mencarinya sendiri. Sebelum berbelanja dia harus membuat catatan karena sering lupa belanjaan dan sering kekurangan uang untuk membayar. Masalah daya ingat (memori) * Menurut Anda apakah ini lupa yang masih wajar? *Dia kadang-kadang sulit menemukan kata yang mau diucapkan & lupa nama teman lamanya. *Sesuatu ketika, saat kumpul bersama teman2 merencanakan kegiatan bazar, dia sulit mengikuti pembicaraan walaupun masih bisa jawab dengan benar saat ditanya. *Di dalam dirinya ia bingung dan mulai menarik diri. *Hanya menantunya menyadari hal ini Masalah Bahasa Beberapa bulan kemudian: Dia sangat tersinggung ketika menantunya memberitahu bahwa masakan keasinan. Ny. Ana menjadi mudah tersinggung, sedih, dan sering menangis. Hobbi merangkai bunga berangsur-angsur mulai ditinggalkan dan acara komedi keluarga TV tidak lagi menarik baginya. Depresi, menarik diri & hilang rasa humor Beberapa tahun berlalu • Suatu ketika tetangga telepon panik ke anaknya karena kepulan asap kompor dari rumah yang ditinggal pergi berbelanja oleh Ny. Ana. • Karena takut kebakaran, menantu memutuskan untuk berhenti kerja dan mulai membantu di dapur. Tidak mampu mengurus rumah tangga, atau bekerja secara aman dan trampil Satu ketika • Ana dirawat dirumah sakit karena radang paruh • Saat sadar, dia berkata kepada anaknya “Kemaren saya ketemu ayahmu” • Anaknya berusaha meyakinkan bahwa ayahnya sudah meninggal 20 tahun yl, namun Ana tetap tidak percaya • Dia marah karena merasa menantu tidak pernah jeguknya Delusi ( Kepercayaan yang salah) Setelah pulang dari RS: • Ketika istirahat di kamar dia merasa sebagian hiasannya hilang dan mencurigai menantu telah mencurinya • Ny. Ana merasa takut kehilangan semua barang miliknya. Waham paranoid (Curiga yg tidak benar) Memori baru yang semakin menurun *Memori kejadian baru semakin menurun, memori lama masih baik *Ketika teman-teman lama datang kumpul bersama mengenang masa lama, memori lama muncul dan dia merasa senang, ketika teman pulang memori menyelinap pergi dan dia mulai murung kembali Recent Memori terganggu duluan, remote memori masih utuh Saat mandi *Air bathtub mengalir hampir penuh mengingatkan dia akan banjir karena tidak bisa mematikan kran. *Dia lupa bagaimana cara menggunakan handuk & mengancingkan baju *Mandi menjadi suatu yang menakutkan baginya Apraksia (matikan kran, pakai handuk berpakaian) Tidak mandiri dalam aktivitas keseharian • Ny. Ana mau keluar rumah tetapi takut sesat • Karena menantu stress dimarahi dan dituduh mencuri, Ny. Ana dikirim ke rumah penitipan orang tua • Pagi dia diantar dan sore dijemput oleh menantunya. • Ny. Ana masih bisa menyanyi lagu2 lama kesayangannya bersama teman2 di sana. Dia terkadang salah masuk ke WC Pria. Tidak mengenal jalan (disorientasi tempat) 3 tahun kemudian • ketika tiba waktu dimana beban fisik dan mental terlalu berat buat keluarga • Ny. Ana dikirim ke rumah perawatan orang tua. • Ny. Ana merasa aman dan nyaman dalam kamar tidunya yg kecil dan terang, W.C dekat dan terlihat dari kamar Perlu kemudahan akses ke kamar mandi • Ny. Ana menyenangi acara rutin yang dirancang baginya walaupun tidak bisa ingat kegiatannya • Terkadang dia merasa dirinya masih berada di penitipan orang tua • Dia senang ketika keluarga datang menjeguknya walaupun terkadang tidak dapat mengenal nama mereka • Dia senang keluarga memegang tangan dan memeluknya. Disorientasi tempat dan personal • Halusinasi dan delusi terus berlansung, oleh dokter diberi obat antipsikotik. • Empat bulan kemudian ibu Anna jatuh dan mengalami patah tulang paha kanan dan menjadi bedridden * Efek samping antipsikotik: Jatuh, MetS, kardio-serebrovaskuler, “Parkinsonism” Ny. Anna adalah contoh pasien Penyakit Alzheimer • Lupa adalah gejala utama, dan sering pasien sendiri tidak menyadari, tetapi keluarga dekat dapat merasakan perubahan memorinya sejak dini. PENDAHULUAN • Kasus demensia di Indonesia semakin meningkat. • Tahun 2015 terdapat 1 juta orang dengan demensia • Tahun 2030 meningkat menjadi 1,8 juta Alzheimer’s disease is the most common dementia in clinics Incidence Of Alzheimer’s Disease by Age 9 8 Incidence 7 6 5 4 3 2 1 0 65-69 70-74 75-79 Age Age 80-84 85+ Demensia menyebabkan: Beban Sosial dan Ekonomi keluarga, masyarakat dan negara World Alzheimer Report 2010 Pengertian • Sindrom penurunan fungsi intelektual dibanding sebelumnya yang cukup berat sehingga mengganggu aktivitas sosial dan profesional yang tercermin dalam aktivitas hidup keseharian, biasanya ditemukan juga perubahan perilaku dan tidak disebabkan oleh delirium maupun gangguan psikiatri mayor. Etiologi demensia Demensia bukan suatu diagnosis, perlu diteliti penyebab ( >150) Penyakit Alzheimer • Degenerasi Lobar Frontotemporal • Infeksi HIV • Penyakit Prion (Creutzfeld-Jacob Disease) • Penyakit Lewy Body/Parkinson • Demensia Vaskuler • Penyakit Huntington •Trauma kepala • Penggunaan obat / substansi tertentu • Kondisi medik lain • Etiologi multiple Penyakit Alzheimer • Demensia tersering diatas 65 tahun (60-80%). • KHAS: 4A: Amnesia dan Afasia, Apraksia, Agnosia (4a) • Tanpa kelainan motorik (kecuali tahap akhir) • Gangguan perilaku dan ADL menyusul gangguan memori episodik. • Diagnosis klinis (90%) • Diagnosis pasti biopsi otak plak neuritik (deposit β-amiloid40 dan β-amiloid42) serta neurofibrilary tangle (hypertphosphorylated protein tau). • (MRI struktural/fungsional/PET) dan cairan otak (β-amiloid dan protein tau) untuk menambah akurasi diagnosis. Neuroimaging Dementia Alzheimer Faktor Risiko Penyakit Alzheimer • Usia lanjut: diatas 65 tahn (10%), 85 tahun (50%) • Riwayat keluarga demensia atau Down’s Syndrome • Faktor Genetik: Apolipoprotein E4; Presenilin 1,2 • Wanita lebih sering • Cedera kepala • Hipertensi DEMENSIA VASKULER • DV adalah penyakit heterogen dengan patologi vaskuler yang luas : • Stroke, hipoperfusi, hipoksik serebri • Faktor risiko mayor kardiovaskuler • Dapat ditemukan fase stroke akut • CADASIL (cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leucoensefalopathy), Neuroimaging demensia vaskuler DEMENSIA LEWY BODY/PENYAKIT PARKINSON • 15-25% dari kasus otopsi demensia • Fluktuasi kognisi • Halusinasi visual yang nyata (vivid) awal perjalanan penyakit orang dengan Parkinsonism. • Jatuh berulang dan sinkope • Sensitif terhadap neuroleptik DEMENSIA FRONTOTEMPORAL • Early onset dementia/EOD (sebelum umur 65 tahun) • Klinis: perburukan progresif perilaku dan atau kognisi • tahap dini (3 tahun pertama): perilaku disinhibisi, apati atau inersia, kehilangan simpati/empati, perseverasi, steriotipi atau perlaku kompulsif/ritual, hiperoralitas/perubahan diet • Dysfungsi eksekutif tanpa gangguan memori dan visuospasial pada pemeriksaan neuropsikologi. MRI PADA DEMENSIA FRONTOTEMPORAL FvFTD/ bv-FTD Frontal/prefrontal cortex Anterior temporal cortex Semantic Dementia Middle and inferior temporal neocortex Progressive Aphasia Left perisylvian cortex Kriteria diagnosis semua Dementia The National Institute on Aging-Alzheimer’s Association workgroups on diagnostic guidelines for Alzheimer’s disease tahun 2011 Gejala kognisi atau perilaku (neuropsikiatri) yang: 1.Mempengaruhi kemampuan di pekerjaan atau aktivitas harian dibanding sebelumnya 2.Tidak disebabkan oleh delirium atau gangguan psikiatri mayor 3.Diagnosis melalui suatu gabungan antara (1) anamnesis + tes neuropsikologis Diagnosis Dementia • Pemeriksaan Neurobehavior (Gangguan kognisi & non kognisi) • Gangguan kognisi • gangguan memori, disorientasi, Kemampuan membuat keputusan dan pengertian diri tentang penyakit • Keluhan non-kognisi: behavioral neuropsychological symptoms of dementia (BPSD). • Depresi, agitasi, delusi, halusinasi, tindakan agresif dan non-agresif seperti wandering, disinhibisi, sundowning syndrome dan gejala lainnya. Pemeriksaan Fisik • Demensia Alzheimer: normal pada awal penyakit. Kontraktur ekstremitas pada tahap akhir • Demensia Vaskuler: hemiparetic gait, cadel • Demensia Lewy Body/Penyakit Parkinson: Tremor, Rigiditas, Akinesia, Postural Instability • Kejang + demensia: CJD, epilepsi pasca stroke atau lesi struktural fokal di otak lainnya Pemeriksaan kognisi bedside • Pemeriksaan neuropsikologi singkat untuk pelayanan kesehatan tingkat primer • AD8 • Clock Drawing Test (CDT) • Minimental State Examination (MMSE) AD8-INA No Dibanding beberapa tahun sebelumnya, apakah keluarga Anda/ pasien mengalami perubahan Ya Tdk Tidak Tahu seperti yang tercantum dibawah ini? 1 Kesulitan dalam membuat keputusan? Misalnya tidak mampu memberi saran dengan benar, tidak mampu mengurus keuangan, membeli hadiah yang tidak layak untuk orang lain, bermasalah dengan pemikiran? 2 Sudah tidak menekuni hobi/ kegiatan yang sebelumnya disenangi? Misalnya merajut, menjahit, berkebun, memasak kue, membaca buku, bermain catur, memainkan alat musik, atau bernyanyi? 3 4 Mengulang-ulang pertanyaan, cerita atau pernyataan yang sama? Kesulitan belajar menggunakan perkakas & peralatan?, seperti TV, radio, komputer, microwave, remote control, kompor, setrika, blender? 5 Lupa nama bulan atau tahun? 6 Kesulitan mengatur keuangan? Misalnya membayar rekening air/listrik, periksa buku cek, pajak pendapatan, mengambil uang pensiun di bank? 7 8 Mengalami kesulitan mengingat janji terhadap orang lain? Sehari-harinya mengalami gangguan memori dan pemikiran yang konsisten?. Misalnya lupa meletakkan kaca mata, kunci kendaraan, meletakkan barang tidak sesuai pada tempatnya AD8-INA No 1 Dibanding beberapa tahun sebelumnya, apakah Ya Tdk Tdk tahu keluarga Anda/ pasien mengalami perubahan seperti yang tercantum dibawah ini? Kesulitan dalam membuat keputusan? Misalnya tidak mampu memberi saran dengan benar, tidak mampu mengurus keuangan, membeli hadiah yang tidak layak untuk orang lain, bermasalah dengan pemikiran? AD8-INA Dibanding beberapa tahun sebelumnya, apakah keluarga Anda/ pasien mengalami perubahan seperti yang tercantum dibawah ini? 2 Sudah tidak menekuni hobi/ kegiatan yang sebelumnya disenangi? Misalnya merajut, menjahit, berkebun, memasak kue, membaca buku, bermain catur, memainkan alat musik, atau bernyanyi? 3 Mengulang-ulang pertanyaan, cerita atau pernyataan yang sama? 4 Kesulitan belajar menggunakan perkakas & peralatan?, seperti TV, radio, komputer, microwave, remote control, kompor, setrika, blender? Ya Tdk Tdk Tahu AD8-INA No Dibanding beberapa tahun sebelumnya, apakah keluarga Anda/ pasien mengalami perubahan seperti yang tercantum dibawah ini? 5 Lupa nama bulan atau tahun? 6 Kesulitan mengatur keuangan? Misalnya membayar rekening air/listrik, periksa buku cek, pajak pendapatan, mengambil uang pensiun di bank? 7 Mengalami kesulitan mengingat janji terhadap orang lain? 8 Sehari-harinya mengalami gangguan memori dan pemikiran yang konsisten?. Misalnya lupa meletakkan kaca mata, kunci kendaraan, meletakkan barang tidak sesuai pada tempatnya Total Ya Tidak Tidak tahu AD8-INA • Penilaian: - Ya = nilai 1; Tidak/tidak tahu = 0 • Interpretasi Total skor 0-1: normal Toal Skor > 2: Gangguan kognisi INA AD-8 VALIDITY 1 1 1 0,94 0,89 0,9 1 0,98 1 1 1 1 AD_8 100 0,8 Sensitivity: 89,5 Specif icity: 94,7 80 0,7 Criterion : >1 0,63 Sensitivity 0,5 Specificity 0,42 0,4 0,37 60 Sensitivity 0,6 40 0,3 0,2 20 0,14 0,1 0,05 0 0 0 0 1 2 3 AD8 4 5 6 7 0 0 8 0 20 40 60 80 100-Specificity Done in 2011: case control method Sensitivity: 89% Specificity: 94% Gafur, Anam, Suryani, presented in Asian Society Against Dementia, Hongkong 2011 Area under the ROC curve (UC) 0,941 95% Confidence interval 0.862ti 0.982 Z test 13.147 P value 43 <0.0001 100 Mini mental state examination (MMSE) Item Tes ORIENTASI 1 Sekarang (tahun), (musim), (bulan), (tanggal), hari apa? 2 Kita berada dimana? (negara), (propinsi), (kota), (rumah sakit), (lantai/kamar) REGISTRASI 3 Sebutkan 3 buah nama benda ( Apel, Meja, Koin), tiap benda 1 detik, pasien disuruh mengulangi ketiga nama benda tadi. Nilai 1 untuk tiap nama benda yang benar. Ulangi sampai pasien dapat menyebutkan dengan benar dan catat jumlah pengulangan ATENSI DAN KALKULASI 4 Kurangi 100 dengan 7. Nilai 1 untuk tiap jawaban yang benar. Hentikan setelah 5 jawaban. Atau disuruh mengeja mundur kata “ WAHYU” MENGINGAT KEMBALI (RIKOL) 5 Pasien disuruh menyebut kembali 3 nama benda di atas BAHASA 6 Penamaan: Pasien disuruh menyebutkan nama benda yang ditunjukkan (pensil, buku) 7 Pengulangan: Pasien disuruh mengulang kata-kata:” namun”, “ tanpa”, “ bila” 8 Perintah 3 tingkat: Pasien disuruh melakukan perintah: “Ambil kertas ini dengan tangan anda, lipatlah menjadi dua dan letakkan di lantai”. 9 Membaca: Pasien disuruh membaca dan melakukan perintah “Pejamkanlah mata anda” 10 Menulis: Pasien disuruh menulis dengan spontan 11 Menyalin gambar: Pasien disuruh menggambar bentuk di bawah ini Total Nilai Max 5 5 3 5 3 2 1 3 1 1 1 30 Nilai INTERPRETASI MMSE • Secara umum tanpa memandang usia, pendidikan dan pekerjaan: • Nilai 24 – 30 : Normal • Nilai 17-23 : Probable gangguan kognisi • Nilai 0-16 : Definite gangguan kognisi Nilai dipengaruhi oleh usia, pendidikan dan pekerjaan Penanganan dementia : 3 Aspek yang terlibat dementia Functional Cognition Behavior / non cognitive symptoms Current Management of Dementia Intervention Pharmacology & Non Pharmacology Support To patient/family Manage cognitive symptoms Manage BPSD Functional Increased quality of life for patient and family Rekomendasi Dosis Penguat Kognisi Obat Sediaan Inhibitor kolinesterase Donepezil Tablet (5mg, 10mg) Rivastigmine Patch (4.6mg/24h, 9.5mg/24h) Galantamine Tablet (4mg, 8mg) PR Capsule *(16 mg) (2) NMDA antagonists Memantine Tablet (10mg) Dosis Awal Titrasi Contoh jadwal titrasi 2.5 – 5mg satu kali sehari Naikan hingga 10mg/ 2.5 mg hari setelah 4-8 minggu 5 mg 10mg 4.6mg/24 jam satu Naikan hingga 9.5 4.6mg/24 jam mg/24 jam setelah 4 kali sehari 9.5mg/24 jam minggu (ditempel di badan) 4mg dua kali sehari, Naikan 4 mg dua kali 4mg (dua kali sehari) sehari setiap 2-4 sesudah makan 8mg (dua kali sehari) minggu, hingga 16 mg atau 16 mg PRC (sekali sehari) per hari 5mg sekali sehari Naikan 5 mg tiap 1-2 minggu hingga 10 mg dua kali sehari 5mg (malam) 5mg (pagi dan malam) 5mg (pagi) dan 10mg (malam) 10mg (pagi dan malam) Benefit of Therapy Placebo AChEI +/Memantine Birks J. Cholinesterase Inhibitors for Alzheimer’s Disease (Review). The Cochrane Library 2012 Issue 5. http://www.cnsspectrums.com/aspx/articledetail.aspx?articleid=1842 49 Potential positive effects of antidementia drugs • Slowed/stabilized illness • Happier/brighter/more aware/more active • Improved/helped memory loss • Calmer/less aggressive • More independent/taking care of personal needs • Showed an interest in things • Improved conversation/speech • Less confused/better understanding • Better quality of life • Restored/more confident Common Side Effects Cholinesterase inhibitors (Donepezil, galantamine, rivastigmine) NMDA-receptor antagonist (Memantine) Gastrointestinal: nausea, vomiting, diarrhea, • Dizziness anorexia, loss of appetite • Headache Cardiovascular: bradycardia, syncope (attention • Constipation with sick sinus syndrome, AV-block) Neuromuscular: cramps CNS: insomnia, REM Behavior Disorder (Donepezil) , worsening of depression Urinary: increase voiding • Confusion Behavioural and psychological symptoms of dementia (BPSD) Symptoms of disturbed perception, thought content, mood or behaviour that frequently occur in patients with dementia International Psychogeriatric Association 1996 Point and 5 year prevalence of BPSD in the community NPI: Neuropsychiatric Inventory Pentingnya Penanganan BPSD • Menambah penderitaan, disabilitas pasien • Berhubungan dengan progresitas penyakit • Penyebab distres pada pasien dan pengasuh • Penyebab utama perawatan panti wredha • Menambah biaya pengobatan • Tetapi dapat ditangani dan diobati Wynn & Cummings 2004 Drevets et al. 1989 Jeste et al 1992 Ballard & Fossey. 2007 Steele et al1990 Wilcock et al2008 Delusions • Incidence: 10-73% • Symptoms • People are stealing things • House is not one’s home • Spouse (or other caregiver) is an impostor • Abandonment • Infidelity Hallucinations • 12% to 49% of total dementia patients • Visual halucination in 30% of dementia patients • 80% in DLB (phantom boarder, misindentification syndromes) SUNDOWNING • Exacerbation of BPSD in the afternoon or evening. • Agitation and sleep disturbances commonly accompany sundowning. • Increases the burden of care on caregivers, as it often occurs when the staffing in institutional settings is at the lowest levels. • The circadian, hormonal, physiological, and environmental correlated (Sharer, 2008). TREATMENT OF BPSD 1. Non-pharmacological 2. Pharmacolocial treatment a. Anti-dementia agents • Cholinesterase inhibitors • NMDA receptor antagonist b. Psychotropics a.Antidepressants b.Antipsychotics Reasons for using nonpharmacologic intervention approach to treat inappropriate behaviours • Aims at addressing the psychosocial/environmental underlying cause for the behaviour • It avoids the limitations of pharmacologic interventions • Side effects • Drug-interactions • Limited efficacy • When medication is efficacious, it masks the real need. There by reducing the already compromised communication by elderly persons and limiting the caregiver’s ability to properly care for him or her PHYSICAL & ENVIRONMENT FACTORS Assessment – PAID & ABC Physical problem triggered BPSD Activity related BPSD, Intrinsic to the disease D Depression or Delusion Antecedent – Behavior – Consequencies TRIGGERS • Pain, discomfort, malnourishment, dehydration, boredom and physical illness – these are very common triggers which are often overlooked • Stress, irritability, mood disturbance and suspiciousness • Increased levels of distress • Early signs may be noticed at certain times of the day and may indicate a specific trigger • Abuse or neglect. Substances that may induce psychotic disorders • Antiarrhythmic agents • Antineoplastic agents, • Antiviral agents, • Baclofen ß blockers, Cyclosporine, Dopaminergi dan anticholinergic agents Interferon, Opioids and steroids Reduce the dose of or to eliminate the medication CHOLINESTERASE INHIBITOR & MNDA RECEPTOR ANTAGONIST IN TREATMENT OF BPSD META-ANALYSIS DONEPEZIL, AND MEMANTINE MONOTHERAPY Lockhart I A et al. Dement Geriatr Cogn Disord Extra 2011 Benzodiazepines in dementia • Frequently used, rarely studied • Considerable adverse effects • falls • confusion • oversedation • disinhibition • If absolutely unavoidable, use short term only • Short half-life, hepatic metabolism, no active metabolites are favourable qualities (e.g. lorazepam, temazepam) McCarten et al (1995); Sunderland et al (1989) ANTIPSYCHOTICS – IS IT WORTH IT? • Triples the rate of stroke • Doubles mortality • Substantially increases falls and fractures • Reduces quality of life • Rarely discontinued with cumulative adverse effect • Weight gain and disruption of blood glucose control: metabolic syndrome • Doubles the rate of cognitive decline Ballard et al (2005) Risk of Mortality Among Individual Antipsychotics in Patients With Dementia 2011 N= 30.000 veterans COD: •Tromboembolic events: Stroke & pulmonary •Cardiac arrhythmia Kales H C et al. American Journal of Psychiatry 2012 Behavioral symptoms that do not justify antipsychotics • • • • • • • • • • • • • Wandering Agitated behaviors not dangerous to the resident or others Anxiety Only psychotic Poor self-care Restlessness symptoms such as Nervousness severe hallucination, Uncooperativeness delusion, agitation, Fidgeting aggressive behavior Insomnia worth use of Unsociability antipsychotic Impaired memory Depression (without psychotic features) Indifference to surroundings WHAT IS THE DOSE OF ANTIPSYCHOTIC FOR DELUSION, HALUCINATION AND AGITATION? Recommended ¼-1/2 dose of schizophrenic patients PHARMACOTHERAPY FOR BPSD • Antipsychotic can only be used after discussing the potential sideeffect and risk/benefit ratio with patients and/or caregiver (fall, sedation, CVA, mortality) • The side effect and response to treatment should be monitored and antipsychotic should be withdrew when patients are stable. PPK1/ PPK2 Natural history of Alzheimer’s disease and current stage-specific interventions Control of risk factors Normal Aging Cognitive training Amnestic MCI Antidepressants ChEI ChEI Memantine Diagnosis of AD Loss of some Memantine +/- ChEI Atypical neuroleptics functional independence Memantine +/- ChEI Behavioral Atypical neuroleptics symptoms Nursing home Placement Palliative care Death 1 2 3 Modified from Jelic & Winblad, 2004 4 5 6 7 8 Time (years) SELAMAT BELAJAR