Menatalaksana interaksi obat

Interaksi Obat
Sistem Syaraf Pusat
Prof. Dr. Zullies Ikawati, Apt.
Fakultas Farmasi
Universitas Gadjah Mada
Yogyakarta
Disampaikan dalam Seminar Hisfarsi PD IAI Jawa Barat
Bandung, 21 Februari 2017
Interaksi obat ?
 Perubahan aktivitas farmakologi suatu obat dengan adanya
pemakaian bersama dengan obat lain  bisa meningkatkan
efek, mengurangi efek, atau meningkatkan toksisitas
Penggolongan
Interaksi obat
DI
Outside
the body
Syringe
Iv fluids
Inside the
body
Pharmaco
kinetic
Pharmaco
dynamic
Interaksi Farmasetika
 Interaksi fisikokimia obat sebelum masuk ke dalam tubuh
obat dengan larutan infus intravena
 obat dengan obat lain dalam larutan yang sama (dalam botol
sirup atau syring yang sama)
 inkompatibilitas dalam pembuatan serbuk/pulvis
 Bisa berupa inkompatibilitas fisika maupun kimiawi
 Contoh :
 Carbenicillin menginaktivasi aminoglycosides
 Hydrocortisone menginaktivasi penicillins

INTERAKSI FARMAKOKINETIK
 ditandai dengan adanya perubahan pada kinetik obat yang
dipengaruhi, meliputi absorpsi, distribusi, metabolisme dan
ekskresi (ADME)  mempengaruhi bioavailabilitas obat
yang digunakan bersama-sama
 Mekanisme ?

Interaksi pada fase absorpsi

Interaksi pada fase distribusi

Interaksi pada fase metabolisme

Interaksi pada fase ekskresi
Interaksi obat pada fase absorpsi
 bisa meningkatkan atau mengurangi absorpsi dari
drug
 membutuhkan keberadaan
object
object drug dan precipitant
drug di GIT pada waktu yang sama  selisih t >2 jam bisa
menghindarkan interaksi
 bisa mempengaruhi kecepatan absorpsi atau jumlah total
obat yang terabsorpsi
 Obat dengan T1/2 pendek atau yang perlu onset cepat
(analgetik, hipnotik)  jika ka turun  dosis subterapi 
efek berkurang
Mekanisme ?
 Change in gastrointestinal pH
Ketoconazole needs acidic conditions in gut
Drug binding in GI tract
 E.g. tetracycline/quinolone and calcium
Change in gastrointestinal flora
 Antibiotics with oral contraceptives
Change in gastrointestinal motility
 Metoclopramide and digoxin
Malabsorption caused by other drugs
 Orlistat (Xenical) and fat soluble vitamins





Beneficial absorbtion interactions
Metoclopramide
Increases gastric
emptying
Increases
absorption of
analgesic in
treatment of acute
attack of migraine
Interaksi pada fase distribusi
 Sebagian besar obat membentuk kompleks dengan protein
(utamanya albumin) secara reversibel
obat  protein  kompleks obat-protein
 dengan kekuatan Ka (derajat ikatan obat protein) tertentu
 Ikatan obat-protein dapat didesak oleh adanya obat lain yang
afinitasnya lebih besar atau setara (kompetitif)
 Memiliki arti klinik yang penting untuk obat-obat yang:
 afinitas besar (> 90% terikat)
 indeks terapi sempit
 volume distribusi kecil (obat dlm plasma lebih besar daripada
obat dlm jaringan)
Pengaruh pendesakan 5% pada 2 obat berbeda Ka
Sebelum
pendesakan
Sesudah
pendesakan
% kenaikan
obat bebas
Obat A
% obat terikat
% obat bebas
95 %
5%
90 %
10 %
 100%
Obat B
% obat terikat
% obat bebas
50 %
50 %
45 %
55%
 10%
Contoh obat dengan Ka tinggi:
- warfarin
(99% terikat, Vd 9 lt)
- fenitoin
(90% terikat, Vd 35 lt)
- diazoxide, metotreksat, fenilbutazon, sulfonamid, dll.
Interaksi pada fase metabolisme
Interaksi pada fase metabolisme
 Interaksi pada fase metabolisme merupakan interaksi yang
paling banyak bermakna klinis, yang diperantarai oleh
enzim pemetabolisme sitokrom P450
Substrat pada enzim pemetabolisme sitokrom P450
Induksi enzim pemetabolisme
• Beberapa obat bersifat sebagai induser enzim CYP 450
• Jika ada obat yang merupakan substrat bagi enzim yang diinduksi
 jml enzim meningkat  inaktivasi obat   bioavailabilitas obat
akan turun  efek berkurang
• karena melibatkan protein sintesis, interaksi ini tjd secara lambat dan
membutuhkan waktu sampai 3 minggu untuk mendapatkan efek
maksimal
• suatu obat dapat berefek terhadap dirinya sendiri berkaitan dengan
induksi enzim (autoinduksi)  menimbulkan “toleransi” (dibutuhkan
konsentrasi obat meningkat untuk memperoleh efek yang sama)
• contoh: toleransi pada penggunaan barbiturat, karbamazepin,
rifampisin
• Pengatasannya tidak bisa hanya dengan memberikan obat dengan
selang waktu
Induser enzim pada setiap subtipe
 Beberapa obat sistem syaraf yang bersifat induser :
Karbamazepin (1A2, 2B6, 2C9, 3A4,5,7)
 Fenobarbital (2B6, 2C9, 3A4,5,7)
 Fenitoin (2B6, 3A4,5,7)

Enzyme Induction
Effect of phenobarbital (60 mg qd) on dicumarol plasma concentrations and
prothrombin time. From: Cucinell SA, et al. Lowering effect of phenobarbital on plasma levels of
dicumarol and diphenylhydantion. Clinical Pharmacology & Therapeutics 6:420-429, 1965.
Inhibisi enzim pemetabolisme
 penghambatan enzim pemetabolisme menyebabkan proses
inaktivasi terhambat  ketersediaan obat dalam bentuk aktif
lebih besar  dapat meningkatkan efek atau menyebabkan
intoksikasi
 efek inhibisi enzim dapat terjadi secara cepat karena merupakan
kompetisi secara langsung 2 obat yang berinteraksi
 inhibisi dpt terjadi thd reaksi MFO atau jalur metabolisme lain
 Obat-obat sistem syaraf yang merupakan inhibitor kuat enzim
CYP P450 adalah golongan antidepressan SSRI
Inhitor enzim pemetabolisme CYP 450
Contoh interaksi obat pada penggunaan
obat anti epilepsi
 Beberapa obat anti epilepsi adalah induser kuat CYP P450 
jika digunakan bersama obat lain yg merupakan substrat enzim
CYPP450, bioavailabilitas obat lain akan turun
 Sebaliknya, bioavailabilitas obat anti epilepsi juga bisa
dipengaruhi oleh obat lain yang bersifat induser/inhibitor,
sehingga efek dan risiko toksisitas meningkat
+
= ??
Enzim Inhibition
Control
Clearance (ml/min)
20
Cimetidine
15
10
5
0
D
DZD
CZD
OXM
Effect of cimetidine on the clearance on diazepam (D),
desmethyldiazepam (DZD), chlordiazepoxide (CZD) and oxazepam
(OXM). CZD values are x10, while OXM values are 1/10. Data from:
Somogyi A, Gugler R: Drug interactions with cimetidine. Clin Pharmacokinet 7:23, 1982.
Current Neuropharmacology, 2010, Vol. 8, No. 3
Perubahan aliran darah hepatik
 perubahan aliran darah hepatik dapat mempengaruhi prosen
obat yang termetabolisme
 aliran darah >>  laju metabolisme meningkat bioavailabilitas
berkurang  efek terapi <<
 memiliki arti penting bagi obat dengan rasio ekstraksi hepatik
tinggi (extensive first-pass metabolism)
contoh: propanolol, petidin, lidokain, propoksifen
 obat yang menaikkan/menurunkan aliran darah hepatik dpt
mempengaruhi metabolisme obat lain yang digunakan bersama
 berinteraksi
Contoh : cimetidin menurunkan aliran darah hepatik 
menurunkan inaktivasi propanolol  bioavailabilitas propanolol
meningkat
Interaksi pada fase ekskresi obat
Ekskresi ginjal merupakan rute terbesar eliminasi
sebagian besar obat

Proses ekskresi ginjal meliputi:
 filtrasi glomerulus
 reabsorpsi tubular pasif
 sekresi tubular aktif

Mekanisme interaksi dalam fase ekskresi
• Perubahan sekresi aktif tubular
• Perubahan pH urin
• Perubahan aliran darah ginjal
Salicylic acid renal
clearance (ml/min)
• Ekskresi empedu dan sirkulasi enterohepatik
20
16
12
8
4
0
4
5
6
Urine pH
7
8
Renal clearance of salicylate
in 11 yo child with rheumatic
fever treated with an antacid.
Data from Levy G, Lampman
T, Kamath BL, Garrettson LK.
Decreased serum salicylate
concentrations in children
with rheumatic fever treated
with antacid. N Engl J Med
293:323-325, 1975.
INTERAKSI FARMAKODINAMIK
 Adalah keadaan di mana efek suatu obat berubah dengan adanya obat
lain di tempat aksinya, tanpa perubahan konsentrasi obat atau
farmakokinetik object drug-nya

langsung : terjadi pada tempat aksi yang sama (sinergisme atau
antagonisme) atau beraksi pada tempat yang berbeda tetapi
menghasilkan efek terapetik yang sama
tidak langsung: efek farmakologi, terapetik atau toksik dari precipitant
drug dalam beberapa hal mengubah efek terapetik atau toksik dari
object drug, tetapi dua efek itu sendiri tidak saling berhubungan atau
tidak saling berinteraksi
 Mekanisme ?
 Efek additif atau sinergistik atau toksisitas terkombinasi
 Efek antagonistik
 Perubahan mekanisme transport obat

Contoh efek additif atau sinergistik atau
toksisitas terkombinasi
 Intoksikasi antikolinergik : efek sinergistik antikolinergik dapat
terjadi jika obat antidepresan trisiklik diberikan bersama dengan
obat anti parkinson  menyebabkan peningkatan efek kolinergik
seperti mulut kering, gangguan penglihatan, delirium, konstipasi,
dll.
 Serotonin syndrome dapat terjadi jika obat-obat yang dapat
meningkatkan kadar serotonin (misal antidepresan SSRI)
digunakan bersama dengan obat-obat agonis reseptor serotonin
(triptan) maupun yang beraksi menghambat reuptake serotonin
(opioid, stimulan CNS, dll)
Aksi sinergistik yang menguntungkan
Efek antagonistik
 jika dua obat yang memiliki efek berlawanan digunakan
bersama
Obat 1
Obat 2
Hasil interaksi
Warfarin
Vitamin K
efek antikoagulan
terlawan
Obat
kortikosteroid efek hipoglikemi
hipoglikemi
terlawan
Obat
hipnotik
kafein
efek hipnotik
terlawan
levodopa
haloperidol
efek antiparkinson
terlawan
Evaluasi interaksi obat
 Kemaknaan/signifikansi interaksi
Peringkat
signifikansi
Keparahan
Dokumentasi
1
Major
Suspected
2
Moderate
Suspected
3
Minor
Suspected
4
Major/moderate
Possible
5
Minor
Possible
Penjelasan
 Major = efek yang terjadi potensial mengancam jiwa atau dapat
menyebabkan kerusakan yang menetap
 Moderate = efek dapat menyebabkan perubahan status klinis,
penambahan pengobatan, perpanjangan rawat inap di RS
 Minor = efek biasanya ringan, efek terapetik tidak bermakna.
Biasanya tidak perlu terapi tambahan
 Probable : sangat mungkin terjadi, tetapi tidak ada bukti klinis
 Suspected : mungkin terjadi, terdapat beberapa data yang
baik, tetapi membutuhkan penelitian lebih lanjut
 Possible : dapat terjadi, tapi data masih sangat terbatas
Bagaimana peran farmasis dalam
penatalaksanaan interaksi obat ?
 Banyak kejadian interaksi obat yang sebenarnya dapat
dihindari dan ditangani dengan baik jika farmasis
mengambil tindakan yang tepat dan dilakukan pada
waktu yang tepat
 Cara yang paling berhasil adalah dengan memantau
terapi dan memberikan konseling pada pasien
mengenai cara menggunakan obat dengan benar
Penatalaksanaan
 Perlu dilakukan pemantauan secara simultan dan
prospektif mengenai pasien, penyakit, dan terapinya
dengan parameter tertentu, dan kaitkan dengan hasil lab
 Interaksi obat biasanya terjadi beberapa hari setelah
digunakan bersama-sama  amati
 Jika ada dua atau lebih obat yang diketahui berpotensi
tinggi untuk berinteraksi  lakukan pemantauan ketat 
jika terjadi gejala akibat interaksi  sampaikan ke dokter
 Kemungkinan tindakan: distop, disesuaikan dosis, diatur
cara pemakaiannya
Penutup
 Farmasis perlu memahami tentang farmakologi obat-obat sistem




syaraf pusat dan interaksinya
Farmasis bisa berkontribusi dalam mencegah dan
menatalaksana interaksi obat untuk meningkatkan keselamatan
pasien
Farmasis perlu meningkatkan kegiatan pemantauan terapi obat
pasien untuk dapat mengidentifikasi kejadian interaksi obat dan
memberikan solusinya
Nyatakan dengan data, bukan hanya literatur, karena implikasi
kejadian interaksi obat bersifat individual
Farmasis perlu meningkatkan kemampuan berkomunikasi
dengan tenaga kesehatan lain untuk untuk mendiskusikan
tentang kemungkinan terjadinya interaksi obat
Selesai, terimakasih atas
perhatiannya