Berfungsi dalam katabolisme dan juga anabolisme

Siklus Krebs
dr. Ismawati, M.Biomed
 Berfungsi dalam katabolisme dan juga anabolisme
 amfibolik
 Katabolisme  memproduksi molekul berenergi
tinggi
 Anabolisme  memproduksi intermedier untuk
prekursor biosintesis makromolekul
 Berbagai daur mengambil senyawa antara dlm siklus
kreb  berkurang  hrs ada mekanisme utk
mengganti senyawa antara tadi  daur anaplerotik
Hubungan antara
Glikolisis dan siklus
krebs
 Glycolysis : Glucose  to Pyruvate
 Pyruvate 
Acetyl CoA The Link
 Acetyl CoA
TCA cycle
Metabolisme gliserol dan Asam Lemak
Gliserol dan asam lemak berasal dari
pemecahan trigliserida.
Gliserol memasuki jalur metabolisme
diantara glukosa dan piruvat. Kemudian
gliserol diubah menjadi glukosa atau
piruvat ,selanjutnya menjadi asetil Koa 
siklus krebs.
Asam lemak  oksidasi  asetil KoA 
siklus krebs
Biosintesis pada siklusTCA
pyrimidines
pyruvate
asparagine
aspartate
acetyl CoA
lipids
oxaloacetate
citrate
glucose
phosphoenolpyruvate
(PEP)
serine, glycine
cysteine, tyrosine
phenylalanine
tryptophan
purines
malate
pyruvate
-ketoglutarate
succinyl
CoA
porphyrins, heme,
chlorophyll
glutamate
glutamine
proline
arginine
Siklus asam trikarboksilat
= siklus krebs
Fungsi siklus ini adalah untuk menyimpan
(konservasi) energi dari oksidasi ini dalam
bentuk koenzim pemindah-elektron NADH
dan FADH2.
Hasil keseluruhan dari senyawa yang
mengandung energi dalam siklus asam
trikarboksilat adalah 3 NADH, 1 FAD(2H)
dan 1 GTP.
Siklus asam trikarboksilat
Reaksi oksidasi reduksi dikatalisis oleh 4
dehidrogenase : isositrat dehidrogenase,
-ketoglutarat dehidrogenase, suksinat
dehidrogenase dan malat dehidrogenase.
Ada 5 koenzim pada siklus asam
trikarboksilat : NAD, FAD, tiamin pirofosfat,
lipoat dan koenzim asilasi (KoA)
.
Oksidasi asetil KoA
Gugus asetil berfungsi sebagai sumber
karbon untuk CO2 dan sumber elektron
untuk pemindahan ke NAD+ dan FAD.
Merupakan bahan bakar bagi siklus krebs.
Oksidasi gugus asetil terjadi dengan
melepaskankan elektron sebagai bagian
dari ion hidrogen
Pembentukan dan oksidasi isositrat
Pembentukan sitrat dikatalisis oleh enzim
sitrat sintase.
Pembentukan isositrat dikatalisis oleh
akonitase.
Oksidasi isositrat oleh isositrat
dehidrogenase membentuk -ketoglutarat
dan dihasilkan juga NADH dan CO2.
Dekarboksilasi oksidatif -ketoglutarat
Dekarboksilasi oksidatif -ketoglutarat
membentuk suksinil KoA dikatalisis oleh
-ketoglutarat dehidrogenase.
Tahap ini menghasilkan energi yang besar,
terutama tersimpan dalam NADH dan
sebagian kecil disimpan dalam ikatan
tioester suksinil koA.
Pembentukan suksinat
 Energi pada ikatan tioester suksinil KoA
digunakan untuk membentuk GTP dalam reaksi
yang dikatalisis oleh suksinat tiokinase (suksinil
KoA sintetase).
 Reaksi ini merupkan fosforilasi tingkat substrat.
 Fosforilasi tingkat substrat adalah pembentukan
ikatan fosfat berenergi tinggi dimana
sebelumnya tidak ada, tanpa menggunakan O2.
Oksidasi suksinat menjadi oksaloasetat
Oksidasi suksinat oleh suksinat
dehidrogenase membentuk fumarat dan
energi yang dilepaskan disimpan dalam
FAD(2H).
Fumarat oleh fumarase diubah menjadi
malat.
Malat dioksidasi oleh malat dehidrogenase
membentuk oksaloasetat dan energi yang
dilepaskan disimpan dalam NADH.
Perbedaan NAD dan FAD
FAD mampu menerima elektron tunggal
(H.) dan membentuk zat antara elektron
tunggal separuh tereduksi.NAD+
menerima ion hidrida (H:) .
Perbedaan struktur kimia kdua koenzim ini
menyebabkan peran fisiologis yang
berbeda. Bentuk elektron tunggal yang
radikal bebas sangat reaktif.
Perbedaan NAD dan FAD
 FAD tetap terikat kuat, kadang-kadang
kovalen pada enzimnya selama
melepaskan dan menerima elektron, misal
enzim suksinat dehidrognase.
Enzim ini terdapat pada bagian dalam
membran mitokhondria, sedangkan semua
enzim lain pada siklus krebs terdapat pada
matriks.
Perbedaan NAD dan FAD
Sebaliknya NAD biasanya berada bebas
dalam medium, berikatan dengan
dehidrogenase dan menerima elektron,
lalu dibebaskan dan melarut
NAD+ dan NADH lebih mirip substrat dan
produk daripada koenzim.
NADH dapat menjadi pengatur fungsi sel.
Perbedaan NAD dan FAD
 NADH yang dihasilkan oleh satu dehidrogenase
dapat menghambat dehidrogenase lain apabila
elektron tidak digunakan dalam rantai transport
elektron untuk sintesis ATP.
 Pengaturan siklus krebs oleh rasio NADH/NAD+
merupakan bagian dari mekanisme untuk
menyelaraskan kecepatan oksidasi bahan bakar
terhadap kecepatan penggunaan ATP.
Reaksi anaplerotik
 Agar siklus asam trikarboksilat terus dapat
berputar maka jaringan harus menyediakan zat
antara 4 karbon yang cukup untuk mengganti
keluarnya zat tersebut ke jalur lain, misalnya
glukoneogenesis atau sintesis asam lemak.
 Reaksi yang menyediakan zat antara 4 karbon
kepada siklus krebs ini disebut reaksi
anaplerotik atau filling up.
Reaksi Anaplerotik
Ketika produk intermedier TCA
digunakan sbg prekursor biosintesis
lainnya
Konsentrasi intermedier  turun 
memperlambat kecepatan TCA
Reaksi anaplerotik
Reaksi anaplerotik
Salah satu reaksi anaplerotik utama
adalah perubahan piruvat dan CO2
menjadi oksaloasetat oleh piruvat
karboksilase.
Piruvat karboksilase ditemukan dalam
konsentrasi tinggi di hati dan jaringan
saraf karena jaringan-jaringan ini
mengalami effluks zat antara yang
konstan dari siklus krebs.
Reaksi anaplerotik
Seperti sebagian besar jalur anaplerotik,
piruvat karboksilase merupakan bagian
dari jalur keseluruhan yang bersilangan
dengan siklus krebs. Misalnya di hati,
piruvat karboksilase merupakan bagian
dari jalur glukoneogenik untuk mengubah
alanin dan laktat menjadi glukosa.
Reaksi anaplerotik
Sumber lain zat antara 4 karbon adalah
asam amino.
Jalur yang mengubah isoleusin, leusin,
metionin dan senyawa lain menjadi
suksinil KoA adalah jalur anaplerotik
utama.
Pengaturan Siklus Asam Trikarboksilat
Tenaga pendorong utama siklus krebs
adalah kecepatan penggunaan ATP.
Informasi kecepatan penggunaan ATP
melalui :
a. Keadaan fosforilasi ATP, seperti
tercermin dalam kadar ATP dan ADP
b. Keadaan reduksi NAD+, seperti
tercermin dalam rasio NADH/NAD+.
Pengaturan Siklus Asam Trikarboksilat
Didalam sel, bahkan dalam mitokhondria ,
simpanan adenin dinukleotida (AMP, ADP,
dan ATP) dan simpanan NAD (NAD+ dan
NADH) relatif konstan.
Kecepatan interkonversi adenin
dinukleotida sangat bervariasi, juga
kecepatan oksidasi reduksi NADH dan
NAD+.
Pengaturan Siklus Asam Trikarboksilat
 Pengaturan utama pada 2 tempat : isositrat
dehidrogenase dan  ketoglutarat
dehidrogenase.
 Isositrat dehidrogenase adalah enzim
multisubunit yang secara alosterik diaktifkan
oleh ADP dan dihambat oleh NADH.
- ADP menyebabkan perubahan konformasi
semua subunit enzim sehingga isositrat lebih
mudah berikatan.
Pengaturan Siklus Asam Trikarboksilat
- Perubahan kecil konsentrasi ADP dapat
menimbulkan perubahan fluks yang besar.
- Perubahan kecil dalam konsentrasi
produk (NADH) dan kosubstrat (NAD+)
juga mempengaruhi kecepatan enzim.
Pengaturan Siklus Asam Trikarboksilat
 ketoglutarat dehidrogenase dihambat
oleh NADH dan suksinil KoA
 Kedua enzim tersebut diaktifkan oleh
Ca2+.
Pada saat otot berkontraksi terjadi
pelepasan Ca2+ dari retikulum
sarkoplasma
aktivasi tambahan
enzim.
A. PengaturanSitrat Sintase
 Aktifitas sitrat sintase diatur oleh sitrat (inhibitor
produk) dan oksaloasetat (subsrat).
 Bila isositrat dehidrogenase diaktifkan,
konsentrasi sitrat menurun, mengurangi inhibisi
produk terhadap sitrat sintase dan
meningkatkan kecepatannya.
 Bila rasio NADH/NAD+ menurun, rasio
oksaloasetat terhadap malat meningkat.
Peningkatan konsentrasi oksaloasetat memacu
sitrat sintase.
B. Pengaturan allosterik oleh isositrat
dehidrogenase
Isositrat dehidrogenase secara alosterik
diaktifkan oleh ADP dan dihambat oleh
NADH.
C. Pengaturan oleh alfa ketoglutarat
dehidrogenase.
Dihambat oleh NADH dan Suksinil KoA,
GTP. Diaktifkan oleh Ca.
Pengaturan Piruvat dehidrogenase
Salah satu sumber utama asetil KoA
adalah piruvat yang terbentuk dari glukosa
dalam jalur glikolitik.
Kompleks piruvat dehidrogenase
mengandung subunit pengatur tambahan
yaitu piruvat dehidrogenase kinase
fosforilasi
enzim inaktif.
Sub unit pengatur lain : fosfatase.
Kompleks piruvat dehidrogenase