1 BAB 1 PENDAHULUAN 1.1. Latar Belakang Masalah Diabetes

BAB 1
PENDAHULUAN
1.1. Latar Belakang Masalah
Diabetes melitus merupakan suatu penyakit atau gangguan
metabolisme kronis dengan multi etiologi yang ditandai dengan tingginya
kadar glukosa darah atau hiperglikemia yang timbul akibat kurangnya
insulin atau insufisiensi fungsi insulin (Departemen Kesehatan RI, 2005).
Diabetes terjadi karena berkurangnya produksi insulin oleh sel β pankreas
(Evans, 2004) dan adanya gangguan pada reseptor insulin tanpa gangguan
apapun pada sekresi insulin (Behrman et al., 1996). Pada kondisi normal,
glukosa diserap dari darah dan dibawa ke dalam sel dengan bantuan hormon
insulin. Pada diabetes melitus, proses ini tidak berlangsung dengan baik,
sehingga sel tidak mendapat cukup glukosa dan glukosa berada di dalam
darah dalam jumlah yang berlebih. Ada tiga jenis diabetes melitus, tipe 1,
tipe 2 dan tipe 3. Tipe I dapat juga disebut sebagai insulin-dependent
diabetes melitus, tipe II dapat disebut sebagai noninsulin-dependent
diabetes melitus (Ebadi, 2007), dan tipe III adalah diabetes gestasional yang
terjadi pada masa kehamilan (Parker, 2007).
Epidemi diabetes di seluruh dunia terus memburuk. Saat ini
diperkirakan 346 juta orang menderita penyakit tersebut. Pada tahun 2004,
angka kematian akibat penyakit diabetes melitus mencapai 3,4 juta
kematian per tahun dan diperkirakan pada tahun 2030, angka kematian
akibat penyakit tersebut akan meningkat hingga dua kali lipat lebih banyak.
Penyakit diabetes tipe-2 adalah jenis diabetes yang paling umum terjadi,
dengan jumlah kasus mencapai hampir 90 persen dari semua jenis diabetes
(WHO, 2011). Diabetes melitus tipe-2 merupakan diabetes yang terjadi
karena ketidakmampuan tubuh untuk bereaksi terhadap insulin meskipun
1
2
pankreas telah melepaskan insulin dalam jumlah yang normal (Parker,
2007; Davis, 2006).
Berbagai upaya dilakukan untuk mendapatkan pengobatan yang
baik dalam menurunkan kadar glukosa darah pada diabetes, termasuk
diabetes melitus tipe-2. Salah satu pengobatan yang dapat diberikan yaitu
dengan pemberian obat-obat hipoglikemik oral. Obat-obat hipoglikemik
oral dalam tubuh bekerja dengan merangsang reseptor yang berkaitan
dengan efek antidiabetes seperti DPP-4 (dipeptidyl peptidase-4), GLP-1
(Glucagon-like peptide-1), Glukokinase dan PPARs
(Peroxisome
Proliferator–Activated Receptor) (Kumari et al., 2010). Pada penelitian ini,
target reseptor yang akan dituju adalah reseptor PPARγ yang merupakan
jenis dari reseptor PPARs. Reseptor PPARγ dapat berinteraksi dengan obat
golongan tiazolidindion yang dikenal dapat meningkatkan kepekaan
reseptor terhadap insulin. Senyawa golongan obat ini mampu menurunkan
resistensi
insulin
dengan
cara
mengaktifkan
PPARγ
(Peroxisome
Proliferator Activated Receptor-gamma), membentuk kompleks PPARγRXR yang berfungsi sebagai transporter glukosa sehingga dapat
meningkatkan masuknya glukosa darah ke dalam sel-sel jaringan perifer.
Meskipun obat-obat hipoglikemik oral dapat menurunkan kadar gula dalam
darah, tetapi obat-obat tersebut secara umum dapat memberikan berbagai
efek samping seperti toksisitas hati, mual, muntah, nyeri perut, dan lain
sebagainya yang membuat pasien merasa tidak nyaman (Departemen
Kesehatan RI, 2005). Oleh sebab itu, masih diperlukan penelitian-penelitian
mengenai pengembangan terapi diabetes melitus tipe-2 dan obat
antihiperglikemia. Salah satunya adalah pengembangan obat dengan
menggunakan bahan alam yang diharapkan dapat sebagai alternatif
pengobatan dengan mekanisme kerja yang spesifik sehingga dapat
memperkecil efek samping. Salah satu tanaman berkhasiat dalam
3
pengobatan yaitu daun angsana (Pterocarpus indicus Willd) yang dipercaya
dapat menyembuhkan berbagai macam penyakit. Daun angsana yang masih
muda dipercaya mampu menyembuhkan penyakit kencing manis dan bisul
(Soedibyo, 1998).
Zat-zat yang terkandung dalam Pterocarpus indicus Willd antara
lain: flavon, isoflavon, narrin, santalin, angolensin, pterokarpin, pterostilben
homopterokarpin, prunetin (prunusetin), formononetin, isoliquiritigenin,
asam pidroksihidratropat, pterofuran, pterocarpol, dan β-eudesmol (Duke,
1983), dan (-)-epikatekin (Takeuchi et al., 1986), yang strukturnya dapat
dilihat pada gambar 1.1. (-)-Epikatekin adalah senyawa yang berperan
dalam penurunan gula darah (Rao et al., 2001).
Flavon
Pterostilben
Isoflavon
Santalin
Pterokarpin
Homopterokarpin
Formononetin
Isolikuiritigenin
β-eudesmol
(-)-epikatekin
HO
OH
Pterofuran
pterokarpol
Gambar 1.1. Struktur senyawa yang terkandung dalam daun angsana
(Pterocarpus indicus Willd)
4
Berdasarkan penelitian Ahmad (1991), (-)-epikatekin merupakan
zat aktif
yang terdapat dalam kulit pohon Pterocarpus yang dapat
meningkatkan cAMP yang berhubungan dengan peningkatan produksi
pelepasan insulin, konversi proinsulin menjadi insulin dan aktivasi
cathepsin B. Perangsangan (-)-epikatekin mampu memberikan respon
terhadap sel pankreas. Pada penelitian lain yang dilakukan oleh Antonius
(2011) dan Yuratni (2011), ekstrak etanol daun Pterocarpus indicus Willd
memberikan efek hipoglikemi yaitu menyebabkan penurunan kadar glukosa
darah pada tikus hiperglikemi.
Sesuai dengan perkembangan teknologi, pengujian beberapa
aktivitas obat dalam tubuh kini tidak hanya melalui uji in vivo ataupun in
vitro saja melainkan dapat melalui uji in silico atau simulasi komputer. Uji
in silico dilakukan dengan tujuan untuk memperkecil kegagalan pada uji in
vivo ataupun in vitro dengan cara memprediksi kemungkinan-kemungkinan
yang dapat terjadi seperti adanya afinitas suatu senyawa terhadap reseptor
target tertentu, sifat toksisitas senyawa, karakterisasi fisikokimia, serta
parameter farmakokinetik lainnya. Oleh karena itu, pengujian secara in
silico dapat digunakan dalam pengembangan serta penemuan obat baru
(Ekins et al., 2007).
Berdasarkan data di atas, maka pada penelitian ini akan dilakukan
pengujian secara in silico untuk mempelajari interaksi antara berbagai
senyawa yang terkandung dalam daun Pterocarpus indicus Willd dengan
sisi aktif reseptor PPARγ yang didapatkan dari PDB (Protein Data Bank)
dengan teknik docking molekular. Beberapa struktur kristalografi PPARγ
yang didapatkan dari PDB berada dalam bentuk bermacam-macam kode
reseptor. Berbagai kode reseptor PPARγ yang memberikan mekanisme
kerja sebagai antidiabetes misalnya 1FM6 dan 1FM9 (Gampe et al., 2000),
1I7I (Cronet et al., 2001),1K74 (Xu et al., 2001), 1KNU (Sauerberg et al.,
5
2002), 1WM0 (Ostberg et al., 2004), 2HWQ (Mahindroo et al., 2006),
3K8S (Li et al., 2008), 2XKW (Mueller et al., 2011), 2YFE (Weidner et al.,
2012). Pada penelitian ini akan digunakan reseptor PPARγ kode 2XKW
karena ligan yang membentuk kompleks dengan reseptor tersebut adalah
pioglitazon yang merupakan salah satu obat dari golongan tiazolidindion
yang sering dipakai untuk mengaktivasi PPARγ dalam penurunan glukosa
darah (Departemen Kesehatan RI, 2005). Ada beberapa program komputasi
yang berbasis windows yang dapat digunakan untuk docking molekular
antara lain Autodock, ArgusLab, LeadIt, Molegro Virtual Docker (MVD),
Hyperchem, Accelrys Discovery Studio, Molecular Operating Environment
(MOE), Maestro Schrodinger, SYBYL, dan lain-lain (O’Donoghue et al.,
2005). Teknik docking molekular yang akan digunakan pada penelitian ini
adalah program komputer MVD karena program ini merupakan program
yang cukup akurat jika digunakan untuk men-docking. Keakuratan MVD
dalam men-docking ligan yang fleksibel terhadap 77 protein target sebesar
87%, sedangkan pada Glide sebesar 82%, Surflex 75%, Flexx 58% dan
GOLD sebesar 78% (Thomsen et al., 2006). Pada penelitian sebelumnya,
program ini telah digunakan untuk men-docking-kan senyawa aktif bahan
alam dengan beberapa reseptornya, seperti pada penelitian yang telah
dilakukan oleh Hartanti et al. (2011) yaitu men-docking-kan senyawa aktif
daun bungur (Lagerstroemia speciosa [L.] Pers) terhadap reseptor tirosin
kinase. Selain itu juga, program ini telah digunakan untuk men-docking-kan
senyawa aktif dari ekstrak etanol Physalis peruviana Linn terhadap reseptor
insulin tirosin kinase (Puspaningtyas, 2012) serta menganalisa senyawa
aktif dari Cuminum cyminum terhadap reduktase aldosa sebagai antidiabetes
(Muppalaneni et al., 2011). Prediksi aktivitas antidiabetes oleh senyawa
yang terkandung dalam daun angsana didasarkan pada beberapa
pertimbangan parameter yaitu MolDock Score, Rerank Score, RMSD,
6
ikatan hidrogen dan ikatan sterik (van der Waals dan hidrofobik). Ikatan
kimia yang terlibat dalam proses interaksi obat-reseptor antara lain adalah
ikatan hidrogen, faktor sterik (van der Waals dan hidrofobik), dan ikatan
elektrostatik. Pada ikatan hidrogen, selain energi ikatan, juga diamati asamasam amino dari reseptor yang terikat dengan ligan melalui ikatan hidrogen
dan gugus-gugus yang terlibat.
1.2. Rumusan Masalah
Berdasarkan latar belakang yang telah diuraikan diatas maka
permasalahan pada penelitian ini adalah sebagai berikut,
1.
Bagaimana prediksi aktivitas antidiabetes secara in silico dari
senyawa-senyawa yang terkandung dalam daun angsana (Pterocarpus
indicus Willd) terhadap PPARγ (2XKW) ?
2.
Asam-asam amino dan ikatan-ikatan kimia apakah yang terlibat dalam
interaksi senyawa-senyawa yang terkandung dalam daun angsana
(Pterocarpus indicus Willd) dengan PPARγ?
1.3. Tujuan Penelitian
1. Memprediksi aktivitas antidiabetes dari senyawa-senyawa yang
terkandung dalam daun angsana (Pterocarpus indicus Willd)
terhadap PPARγ (2XKW).
2. Mengetahui asam-asam amino dan ikatan-ikatan kimia yang terlibat
dalam interaksi senyawa-senyawa yang terkandung dalam daun
angsana (Pterocarpus indicus Willd) dengan PPARγ.
7
1.4. Hipotesis Penelitian
Senyawa-senyawa
yang
terkandung
dalam
daun
angsana
(Pterocarpus indicus Willd) dapat membentuk kompleks yang stabil
dengan PPARγ (2XKW).
1.5. Manfaat Penelitian
Memperoleh data aktivitas antidiabetes secara in silico dari
senyawa-senyawa
yang
terkandung
dalam
daun
angsana
(Pterocarpus indicus Willd) terhadap PPARγ (2XKW) dan
mengetahui asam-asam amino dan ikatan-ikatan kimia yang terlibat
dalam interaksi senyawa-senyawa yang terkandung dalam daun
angsana dengan PPARγ.
61
Weidner, C., De Groot, J.C., Prasad, A., Freiwald, A., Quedenau,
C., Kliem, M., Witzke, A., Kodelja, V., Han, C.-T., Giegold,
S., Baumann, M., Klebl, B., Siems, K., Mueller-Kuhrt, L., Schuermann,
A., Schueller,
R., Pfeiffer,
A.F.H., Schroeder,
F.C., Buessow,
K., Sauer, S., 2012, Amorfrutins are Potent Antidiabetic Dietary
Natural Products, Proc.Natl.Acad.Sci.USA, volume 109, p.7257.
WHO, 2011, Diabetes, [Online]. http://www.who.int/mediacentre/
factsheets/fs312/en/. [2012, April 12].
www.rcsb.org/pdb/static.do. [2012, Agustus 28].
Xu, H.E., Lambert, M.H., Montana, V.G., Plunket, K.D., Moore,
L.B., Collins, J.L., Oplinger, J.A., Kliewer, S.A., Gampe Jr.,
R.T., McKee, D.D., Moore, J.T., Willson, T.M, 2001, Structural
Determinants of ligand Binding Selectivity Between the Peroxisome
Proliferator-Activated Receptors, Proc.Natl.Acad.Sci.USA, volume
98, pp.3919-13924.
Yuratni, F., 2011, Efek Hipoglikemik Sediaan Transdermal Ekstrak
Pterocarpus Indicus Willd Dengan Enhancer Tween 80 Pada Tikus
Diabetes Aloksan, Skripsi: Unika Widya Mandala, Surabaya.