How To Deal With Chronic Stable Angina Pectoris

How To Deal With Chronic Stable
Angina Pectoris
Conservative Therapy Better
Djanggan Sargowo
Fakultas Kedokteran
Universitas Brawijaya
Malang
2006
1
How To Deal With Chronic Stable Angina Pectoris
Conservative Therapy Better
Djanggan Sargowo
Fakultas Kedokteran Universitas Brawijaya, Malang
Abstrak
Akibat dari kondisi iskemik mioard akan terjadi pengurangan konsumsi oksigen
dan pembentukan ATP di mitokondria, mempercepat glikolisis anaerob, akumulasi
laktat dan asidosis sel. Farmakoterapi klasik pada situasi iskemik bertujuan
memperbaiki keseimbangan antara sintesa ATP dan penggunaan dengan
meningkatnya suplai oksigen (misalnya dengan menggunakan nitrat long acting atau
Ca2+ antagonis) atau dengan menurunkan kontraksi jantung dengan mengurangi
tekanan darah dan frekuensi denyut jantung (misalnya dengan β-bloker atau Ca2+
antagonis). Salah satu penelitian menunjukkan bahwa asam lemak merupakan
substrat mitokondria yang utama selama kondisi iskemik miokard, dan menghambat
oksidasi karbohidrat dan memperantarai perubahan piruvat menjadi laktat. Obat yang
sebagian menghambat oksidasi asam lemak miokard, meningkatkan oksidasi
karbohidrat, dimana hasilnya pengurangan produksi laktat dan peningkatan pH sel
selama kondisi iskemik. Trimetazidine (1-[2,3,4-trimethoxibenzyl]-piperazine)
merupakan obat pertama dan terdaftar banyak digunakan lebih dari 90 negara di
seluruh dunia. Secara selektif trimetazidine menghambat enzim β oksidase asam
lemak yaitu 3-keto- acyl-CoA dehidrogenase (3-KAT), dan tanpa efek hemodinamik.
Trimetazidine secara signifikan memperbaiki keadaan pasien angina stabil
menggunakan monoterapi atau kombinasi antara β-bloker dan Ca2+ antagonis.
Trimetazidine merupakan alternatif yang bagus sebagai agen hemodinamik dan unik
kemampuannya dalam mengurangi gejala angina ketika pasien resisten terhadap
penatalaksanaan pada umumnya yaitu vasodilator, β-bloker, maupun Ca2+ antagonis.
2
Abstract
The primary result of myocardial ischaemia is reduced oxygen consumption and
adenosine triphosphate (ATP) formation in the mitochondria, and accelerated
anaerobic glycolysis. lactate accumulation and cell acidosis. Classic pharmacotherapy
for demand-Induced ischaemia is aimed at restoring the balance between ATP
synthesis and breakdown by increasing the oxygen delivery (i.e. with long acting
nitrates or Ca2+ channel antagonist) or by decreasing cardiac power by reducing blood
pressure and heart rate (i.e. with β-blocker or Ca2+ channel antagonist). Animal studies
show that fatty acids fire the primary mitochondrial substrate during moderate severity
myocardial ischemia, and that they inhibit the oxidation of carbohydrate and drive the
conversion or pyruvate to lactate. Drugs that partially Inhibit myocardial fatty acid
oxidation Increase carbohydrate oxidation, which results in reduced lactate production
and a higher cell pH during ischaemia. Trimetazldine (1-[2.3.4-trimethoxibenzyl]piperazine) is the first and only registered drug in this class, and is available in over 90
countries world-wide. Trimetazidine selectively inhibits the fatty acid β-oxidation
enzyme 3-keto-acyl-CoA dehydrogenase (3-KAT), and is de.void of any dlrect
haemodynamic effects. In double-blind placebo-controlled trials trimetazldine
significantly Improved symptom-limited exercise performance in stable angina patients
when used either as monotherapy or in combination with β-blockers or Ca2+ channel
antagonists. Given available evidence, trimetazidine is an excellent alternative to
classic haemodynamlc agents, and is unique in its ability to reduce symptoms of
angina when used in patients resistant to a haemodynamlc treatment as vasodilators.
β-blockers or Ca2+ channel antagonists.
3
Pendahuluan
Lebih dari 30 tahun, penatalaksanaan yang efektif dari angina stabil
kronik yaitu menghambat secara parsial oksidasi asam lemak miokardium
dengan aktivasi reciprocal oksidasi karbohidrat. Perawatan penyakit jantung
iskemik dengan pendekatan metabolik merupakan hal yang aging 90 tahun
yang lalu, observasi yang telah dilakukan bahwa nyeri dada dapat disembuhkan
dengan pemberian gula pada pasien tersebut. Pada akhir tahun 1960 dan
1970, penggunaan terapi metabolik dalam rangka untuk mengobati iskemia
miokardiurn menunjukkan bahwa pemberian glukosa, insulin, kalium akan
mengurangi disritmia ventrikel dan meningkatkan pertahanan dari infark
miokard. Selama periode Oliver dan teresterifikasi juga mengembangkan
konsep bahwa supresi dari asam lemak yang tidak erifikasi di dalam plasma
dan juga oksidasi dan uptake asam lemak miokardium, mengurangi kerusakan
akibat iskemik dan disritmia ventrikel selama infark miokard akut atau angina
yang dipicu oleh olahraga. Konsep tersebut dipakai sampai tahun 1980an
dimana dilakukan demonstrasi dengan hambatan langsung dari transpor asam
lemak ke mitokondria dengan oxfenicine yang meningkatkan oksidasi glukosa
dan menurunkan produksi laktat dan menghasilkan kesembuhan gejala pada
pasien angina stabil.
Perkembangan terakhir dari penggunaan terapi metabolik dalam 15
tahun terakhir yaitu dengan hambatan secara parsial oksidasi asam lemak
miokardium, terutama trimetazidine (1-[2,3,4-trimethoxibenzyl]-piperazine) dan
ranolazine, pada penatalaksanaan angina pektoris stabiI kronik. Trimetazidine
merupakan obat yang pertama dan telah diregistrasi dan juga banyak
dipergunakan di 90 negara. Ranolazine yang merupakan salah satu
perkembangan atau penemuan baru dan telah terbukti efektif pada berbagai
penelitian, walaupun mekanismenya belum dilaporkan.
Trimetazidine secara selektif menghambat rantai panjang 3-keto CoA
thiolase, dimana dengan mengkatalisis β oksidasi asam lemak. Pada penelitian
4
tertentu, trimetazidine secara signifikan mampu membatasi timbulnya gejala
pada pasien angina stabil dengan menggunakan monoterapi atau kombinasi
dengan β-bloker atau Ca2+ antagonis. Pada review artikel kali ini, kami akan:
1. menunjukkan rasio biokimia pada terapi metabolik pada penyakit jantung
iskemik
2. mendiskusikan mekanisme trimetazidine
3. menunjukkan farmakologi klinik trimetazidine pada penyakit jantung.
Metabolisme Energi Selama Iskemia
Kinerja jantung secara konstan akan membutuhkan transduksi energi
dan pembakaran bahan karbon yang simultan. ATP mengandung bahan yang
membuatnya dapat dimetabolisme dengan kecepatan pembakaran yang relatif
rendah yaitu 10 - 15 detik untuk proses komplit metabolisme selama saat
jantung istirahat. Sintesa aerob dari ATP sangat didukung oleh tingginya
sirkulasi darah pada otot jantung, konsumsi oksigen dan oksidasi posporilasi dii
mitokondria. Resintesa ATP di dapat dari oksidasi posporilasi ADP dengan
pospat anorganik di mitokondria. Pada keadaan jantung normnal terdapat
keseimbangan antara proses sintesa ATP dan pembakarannya sehingga
jumlahnya di dalam otot jantung akan selalu konstan meskipun kerja jantung
meningkat. Pembakaran bahan karbon (glukosa, asam laktat dan asam lemak)
di dalam mitokondria akan menghasilkan penurunan NADH dan FADH2
sehingga dapat mengisi transport elektron dan pembentukan ATP oleh oksidasi
posporilasi di mitokondria. Dengan demikian maka laju pembakaran bahan
karbon, konsumsi oksigen, resintesa ATP, pembakaran ATP dan energi
kontraksi eksternal adalah satu proses yang terikat satu sama lain sehingga
pada keadaaan meningkatnya kebutuhan akan energi untuk kontraksi akan
mengakibatkan peningkatan kerja pada masing-masing komponen dengan
jumlah yang proporsional.
Dampak primer yang ditimbulkan oleh iskemia adalah menurunnya
pembentukan ATP secara aerob di mitokondria yang secara bersamaan akan
5
mengakibatkan penurunan pembakaran ATP, pemendekan fase sistolik,
penurunan uptake ion kalsium oleh retikulum sarkoplasma, terstimulasinya
glikolisis anaerob, dan turunnya pH sel. Pada jantung normal, energi untuk
resintesa ATP didapatkan dari pembakaran asam lemak (+ 2/3 dari total)
sedangakan sisanya dari karbohidrat (+ 1/3 dari total). Pada keadaan normal
jantung dapat mengkonsumsi laktat tapi pada keadaan iskemik terjadi
ketidakseimbangan dalam metabolisme aerob ATP di dalam mitokondria,
dengan terstimulasinya glikolisis anaerob non oksidatif yang merubah sistem
“uptake lactat" menjadi "lactat production".
Dari penelitian yang dilakukan pada anjing dan babi didapatkan bahwa
selama fase iskemia (turunnya aliran darah sebesar 30%-60%), oksidasi asam
laktat tetap menyuplai oksigen untuk membentuk ATP dalam usaha untuk
menjaga homeostasis dan energi pada miokard.
Iskemia miokard terjadi ketika ada kekurangan suplay oksigen sehingga
membutuhkan kompensasi berupa peningkatan denyut jantung dan efek
inotropik untuk meningkatkan suplay oksigen. Penyebab iskemia tersering
adalah penyakir arteri koronaria yang tidak mampu mensuplai oksigen yang
cukup saat tubuh berolahraga. Dengan kata lain, bila ada lesi baik itu
makrovaskuler maupun mikrovaskuler pada pasien dengan angina stabil kronis
yang memiliki iskemia karena kebutuhan oksigen yang meningkat yang
disebabkan oleh sirkulasi aliran darah ke miokard tidak cukup saat tubuh
melakukan olahraga atau stres psikologis. Penelitian terakhir terhadap pasien
penyakit jantung koroner menunjukkan bahwa ketika angina yang dipicu oleh
supresi kerja jantung maka terdapat perubahan dari yang semula terjadi laktat
uptake menjadi produksi laktat yang dilihat dengan depresi segmen ST dan
menimbulkan nyeri dada. Penelitian yang dilakukan pada babi bahwa ketika
aliran darah oleh arteri koronaria dan konsumsi oksigen dipertahankan pada
tingkat istirahat, kemudian babi distimulasi jantungnya dengan pemberian
dobutamin, maka tampak perubahan yang mencolok pada laktat uptake
menjadi produksi laktat dan depresi glikogen, sehingga selama rangsang
6
kebutuhan oksigen pada kondisi iskemik terdapat peningkatan glikolisis
anaerobic walaupun konsumsi oksigen sisa pada miokard masih cukup tinggi.
Inter-Regulasi Oksidasi Karbohidrat dan Asam Lemak
Metabolisme inter-regulasi antara oksidasi karbohidrat dan asam lemak adalah
komplek dan sangat penting selama fase iskemik. Hal ini dikarenakan proses
oksidasi lemak dalam menghambat oksidasi piruvat yang memegang peranan
penting dalam produksi laktat. Oksidasi dari asam lemak rantai panjang yang
berasal dari plasma menghasilkan 60%-70% energi untuk sintesa ATP pada
jantung yang sehat. Laju oksidasi asam lemak dari miokard ditentukan oleh
kesediaan asam lemak non-ester di dalam plasma dan dibantu oleh enzim
mitokondria sebagai kunci untuk transport lemak asilase dan β oksidasi.
Gambar 1. Metabolisme energi pada jantung normal.
7
Konsentrasi asam lemak non esterifikasi di dalam plasma ditentukan
oleh pemecahan trigliserida di dalam sellemak dan bergantung pada stimulasi
pelepasannya oleh katekolamin dan dihambat oleh insulin. Disamping itu,
jantung juga mendapat turunan asam lemak dan pemecahan trigliserida dengan
lipase miokard ekstraseluler. Selama di dalam sel, asam lemak di esterifikasi
secara acak menjadi acyl-CoA lemak rantai panjang yang kemudian ditransport
ke mitokondria oleh sistem karnitin, kemudian dioksidasi oleh β oksidasi
menjadi acetyl-CoA. Terdapat 4 tahapan proses oksidasi asam lemak oleh β
oksidase yang masing-masing tahapan terdapat enzim tertentu. Tiap enzim
bekerja untuk intermediasi asam lemak rantai panjang, medium dan rantai
pendek. Tahap awal adalah katalisator oleh Acyl-CoA dehidrogenase, diikuti 2enoyl-CoA hydralase dan 3 hydrocyacyl CoA dehidrogenase. Tahap akhir
adalah enzim 3-KAT yang diturunkan acyl-CoA untuk membentuk β oksidase
dan melepas acetyl CoA dalam siklus asam sitrat. Kecepatan oksidasi asam
lemak oleh jantung dikendalikan oleh konsentrasi asam lemak bebas di dalam
plasma, transportasi rantai panjang menuju ke mitokondria dan aktivasi enzim β
oksidase asam lemak. Penghambat farmakologi dari oksidasi asam lemak
bertujuan untuk menurunkan konsentrasi asam lemak plasma melalui
hambatan lipolisis pada sel lemak (seperti pada asam nikotinik), hambatan
transport lemak amilase ke mitokondria (dengan oxfenicine atau etonoxin) atau
hambatan langsung pada enzim β oksidase asam lemak (misalnya ranolazine
atau trimetazidine).
8
Gambar 2. Skema β oksidasi asam lemak.
Oksidasi terhadap glukosa dan laktat akan menghasilkan energi yang
tidak didapat dari oksidasi asam lemak. Glukosa diuptake oleh jantung dalam
bentuk simpanan yaitu glikogen atau dipecah menjadi piruvat melalui glikolisis
di sitosol. Setengah dari kebutupan akan piruvat didapat dari aliran darah
secara langsung dan dikonversi ke piruvat. Pada keadaan jantung yang sehat,
piruvat ditransport ke matrix mitokondria dan secara bertahap dioksidasi
menjadi
acetyl-CoA
oleh
enzim
piruvat
dehidrogenase
(PDH).
Laktat
dehidrogenase mengkatalisis inter-konversi antara piruvat dan laktat dalam
darah yang konversinya bergantung pada rasio NADH-/NADW + (laktat piruvat
rasio) serta kecepatan glikolisis dan laju PDH di dalam mitokondria sehingga
selama fase iskemia terjadi aktivasi glikolisis, peningkatan rasio NADH -/NADW +
dan pertukaran PDH seimbang maka terjadi pergeseran dari laktat uptake
menjadi produksi laktat.
9
Gambar 3. Pengaturan oksidasi piruvat pada kondisi aerobik normal.
Oksidasi piruvat oleh PDH adalah kunci untuk regulasi glukosa dan
oksidasi laktat. Selama fase iskemia, aliran masuk dari piruvat melalui PDH
adalah kunci penentu kecepatan produksi laktat. Kecepatan oksidasi piruvat di
jantung bergantung pada 2 hal yaitu fsforilasi terhadap PDH oleh PDH kinase
spesifik dan konsentrasi substrat (NADH dan free CoA) dan produk (NADH dan
acetyl-CoA). Aktivitas PDH kinase dihambat oleh piruvat dan ADP dari
teraktivasi oleh peningkatan rasio acetyl-CoA / CoA dan NADH-/NADW +. Dari
penelitian terhadap anjing dan babi menunjukkan bahwa iskemia miokard dan
reperfusi tidak berpengaruh terhadap status fosforilasi dari PDH. Perlu dicatat
bahwa meskipun tanpa peningkatan fosforilase dari PDH, peningkatan rasio
NADH-/NADH+ dan acetyl-CoA / CoA akan menghambat aliran masuk piruvat
melalui PDH dan mengurangi oksidasi glukosa dan piruvat.
Konsep tentang laju oksidasi glukosa dan laktat di miokard dikendalikan
oleh oksidasi asam lemak melalui efek PDH dipresentasikan pertama kali pada
tahun 1960 oleh Randle et al. Dan dikenal sebagai Randle cycle atau glucose-
10
fatty acid cycle. Oksidasi asam lemak dan piruvat terjadi di matriks mitokondria.
Peningkatan oksidasi asam lemak akan menghasilkan peningkatan rasio
NADH-/NADH+ dan acetyl-CoA / CoA di matriks mitokondria yang akan
menghambat aliran masuk PDH melalui PDH kinase dan aktivasi enzim.
Akibatnya supresi pada oksidasi asam lemak di miokard akan lebih rendah dan
rasio
NADH-/NADH+
dan
acetyl-CoA
/
CoA
akan
turun
dan
terjadi
penghambatan pada PDH dan peningkatan oksidasi glukosa dan laktat.
Metabolisme Energi di Miokard selama Iskemi Induksi-Demand
Pada jantung yang sehat, peningkatan kebutuhan akan energi dari
jantung akan meningkatkan konsumsi oksigen di miokard dan peningkatan laju
oksidasi glukosa, laktat dan asam lemak. Seringkali pada pasien penyakit
jantung koroner memiliki aliran darah dan oksigen untuk miokrd pada saat
istirahat tapi akan terdapat daerah-daerah di miokard yang tidak dapat
meningkatkan aliran darah dan oksigen. Ketika bebannya bertambah dan
membutuhkan yang lebih banyak oksigen. Seperti pada keadaan berolahraga
atau stimulasi adrenergik (misalnya peningkatan denyut jantung, afterload dan
kontraktilitas). Ketika kebutuhan akan energi meningkat maka secara
bersamaan
akan
mengakibatkan
aliran
darah
di
arteri
koronaria.
Ketidaksesuaian akan terjadi pada saat kebutuhan akan oksigen dan
ketersediaan oksigen tidak seimbang akan mengakibatkan sintesa aerob ATP
tidak mencukupi dan akan terjadi stimulasi glikolisis dan pergeseran uptake
laktat menjadi produksi laktat. Kondisi ini disebut iskemia induksi-demand.
Hal ini jelas menimbulkan masalah metabolisme. Penelitian terhadap
pasien penyakit jantung koroner menunjukkan bahwa dengan induksi atau pacu
pada angina akan menghasilkan ketergantungan denyut jantung terhadap
pergeseran uptake laktat dan pelepasan laktat di miokard dan tercatat sebagai
jatuhnya segmen ST di EKG dan nyeri dada. Hasil ini menimbulkan dugaan
adanya hubungan sebab akibat antara produksi laktat oleh miokard, perubahan
segmen ST pada EKG dan angina. Sudah diduga bahwa nyeri dada karena
11
induksi-iskemia pada miokard sebagai akibat berkurangnya ATP dan
pembentukan adenosin dan efluks dan stimulasi reseptor adenosin Al oleh
neuron aferen sensori dari jantung. Penelitian pada tikus menunjukkan
perubahan segmen ST yang diaktifkan oleh oncodes sarcolemmal di kanal K
ATP selama terjadinya oksigenasi pada arteri koronaria sehingga diduga belum
terbukanya kanal ini sehingga respon terhadap deplesi ATP akan dapat dilihat
pada EKG dan di iskemia sehingga gejala atau pada angina induksi aktivitas
berhubungan dengan ketidakseimbangan pembentukan A TP.
Pengobatan klasik pada induksi-demand iskemia adalah dengan
meningkatkan suplai oksigen untuk menjaga keseimbangan antara sintesa ATP
dan pembongkarannya (bisa dengan asam nitrat long acting atau Ca 2+
antagonis). Dapat juga dengan menurunkan beban jantung dengan mengurangi
tekanan darah dan denyut jantung. Ada juga alternatif lain dengan menurunkan
oksidasi asam lemak di miokard dan peningkatan oksidasi karbohidrat serta
mencegah penurunan pH intra sel.
Farmakologi Pre Klinik terhadap Trimetazidine
Trimetazidine berfungsi sebagai anti angina dengan mekanisme parsial
hambatan terhadap oksidasi asam lemak serta bersifat sitoprotektif terhadap
iskemia dan reperfusi. Penelitian terhadap hewan menunjukkan bahwa
penggunaan trimetazidine mampu meningkatkan kontraktilitas miokard pada
fase iskemia dan reperfusi. Hasil yang didapatkan adalah peningkatan aliran
darah di arteri koronaria, peningkatan kotraktilitas, denyut jantung n
meningkatkan metabolisme energi.
Pada
tahun
1994
Fantini
menyebutkan
bahwa
trimetazidine
menghambat oksidasi carnitin pada sel jantqng tikus tanpa mempengaruhi
oksidasi piruvat, glutamat dan citrat, llingga secara tidak langsung juga akan
menghambat oksidasi asam lemak sehingga influks PDH dapat ditingkatkan.
Kantor et al. menyebutkan bahwa trimetazidine menghambat enzim KAT
sehingga secara tidak langsung juga menghambat β oksidase dan juga
12
menurunkan rasio NADH-/NADH+ dan acetyl-CoA / CoA di dalam matriks
mitokondria, kemudian makan engurangi hambatan terhadap PDH dan
meningkatkan oksidasi glukosa. Hambatan yang dapat ditimbulkan oleh
trimetazidine terhadap 3-KAT sampai 70% dan konsentrasi klinis yang dapat
muncul dihilangkan sampai 20-40% dari hasil ini maka penggunaan
trimetazidine relatif aman dan sangat toleransi dengan baik.
Gambar 4. Efek Trimetazidine pada 3-KAT.
13
Trimetazidine dilaporkan mampu berperan dalam metabolisme fosfolipid
di jantung tikus. Pada percobaan 4 minggu dengan trimetazidine pada tikus,
didapatkan penurunan kandungan asam linoleat di dalam fosfolipid dan
meningkatkan kandungan asam oleat dan stearat walaupun tidak ada
hubungannya dengan komposisi asam lemak plasma. Pada penelitian dengan
kultur sel otot ventrikel didapatkan trimetazidine mampu mempercepat konversi
rantai panjang asam lemak menjadi membran fosfolipid dan menghasilkan
peningkatan fosfolipid di dalam sel. Sampai saat ini masih belum jelas apakah
efek diatas berhubungan dengan efikasi anti angina dengan terapi trimetazidine
jangka panjang tetapi sudah sangat jelas bahwa pemberian trimetazidine single
dose tidak berhubungan dengan perbaikan waktu dari olahraga setelah
pemberian dosis tersebut.
Gambar 5. Efek Trimetazidine pada oksidasi glukosa.
14
Penelitian yang lain juga menunjukkan bahwa trimetazidine dapat
mengikat mitokondria dengan aktifitas yang cukup kuat pada membran luarnya
sampai membran dalamnya. Ikatan terhadap mitokondria ini lebih kuat bila
dibandingkan dengan trimetazidine terhadap konsentrasinya sendiri yang
diduga memiliki ikatan dengan mitokondria tidak berhubungan dengan efikasi
klinis, rantai panjang dari enzim 3-KAT terdapat di membran mitokondria, tetapi
tidak diketahui apakah trimetazidine juga berikatan dengan 3-KAT sebagai
usaha untuk menghambat aktifitas enzimatisnya.
Fisiologi Klinis dan Terapi Tradisional untuk Iskemia Miokard
Iskemia miokard dan manifestasi klinisnya (termasuk angina pectoris dan
infark
miokard)
adalah
berdampak
langsung
terhadap
terjadinya
ketidakseimbangan antara kebutuhan metabolisme miokard dan suplai aliran
darahnya. Meningkatnya kerja jantung tidak diuji dengan peningkatan aliran
darah arteri koronaria. Konsep patologi ini sebagai dasar dari terapi angina
pektoris yaitu dengan mengurangi kerja jantung dan menurunkan kebutuhan
metabolisme miokard, serta meningkatkan aliran darah koronaria sesuai
dengan petunjuk terapi pada European Society of Cardiology, maka terapi
medika mentosa dipertahankan sesuai dengan perawatan angina pektoris stabil
dan diberikan pada kelompok pasien yang beresiko tinggi dan menunjukkan
gejala klinis.
Sampai saat ini terdapat 3 agen utama yang sudah tersedia yaitu
golongan nitrat, β-bloker, dan Ca2+ antagonis. Studi meta-analisis untuk
membandingkan ketiga agen ini sudah banyak dipublikasikan. Perdebatan awal
terapi untuk mengurangi iskemia miokard adalah dengan menurunkan
konsumsi oksigen dari miokard dan meningkatkan perfusi miokard. Pilihan
pertama adalah agen hemodinamik yang sesuai dengan struktur derajat
penyakit dan penyakit dasarnya. Bila keluhan pasien tidak cukup terkontrol,
maka penggunaan kombinasi obat boleh dipertimbangkan. Namun dari studi
klinis didapatkan bahwa penggunaan terapi kombinasi tidak lebih baik daripada
15
meningkatkan dosis terapi. Studi populasi pacta 5125 pasien dengan angina
stabil kronis, diantaraya 2/3 menggunakan obat tunggal dan dimana
separuhnya mengalami angina pada saat ini sehat dan 1/3nya mengalami
angina karena stress psikologis. Sesuai dengan petunjuk pada EKG, dianjurkan
mengganti alternatif agen tunggal bila obat yang pertama tidak dapat
mengontrol gejala klinisnya.
Trimetazidine pada Perawatan Angina Stabil
Sebagai pilihan alternatif agen hemodinamik untuk angina, terdapat
alternatif lain yaitu penggunaan agen metabolik untuk terapi sindroma iskemia.
Obat-obatan ini tidak memiliki efek langsung terhadap hemodinamik, inotropik,
atau efek kronotropik, dan diharapkan dapat secara langsung mempengaruhi
metabolisme energi dari jantung. Mereka menyarankan pada semua penelitian
tentang perawatan pada penyakit jantung iskemik dan yang telah dibuktikan
keuntungannya
sebagai
agen
utama
dan
pada
semua
pasien
yang
mendapatkan terapi tradisional. Trimetazidine merupakan modulator metabolik
yang telah dibuktikan pada beberapa penelitian. Mereka akan memutuskan
agen tersebut berdasarkan efikasi kliniknya pada angina stabil kronik dan
pendapat terbaru tentang indikasi pemberian pada penyakit lain.
Trimetazidine : Efikasi Anti Iskemia
Efikasi dari trimetazidine pada perawatan angina pektoris telah
dievaluasi pada beberapa penelitian, sebagai monoterapi ataupun kombinasi,
pada akut atau kronik, sebagai perawatan pertama atau pada pasien yang
resisten terhadap β-bloker atau Ca2+ antagonis. Efek akut dari trirnetazidine
telah dicobakan pada pasien dengan angina stabil kronik selama tes olahraga.
Trimetazidine meningkatkan usaha ketahanan dan berkurangnya gejala iskemia
dan perubahan EKG. Perawatan kronik dengan menggunakan trimetazidine,
perlu diperjelas adanya keuntungan yang dapat diamati setelah fase akut dan
pertahanan dari pasien. Pada kenyataannya, tidak efek samping termasuk
16
perubahan yang tidak signifikan dari denyut jantung dan atau tekanan aorta.
Studi perbandingan telah menunjukkan bahwa perbaikan pada kondisi iskemik
dan olahraga dengan pemberian trimetazidine merupakan hal yang hampir
sarna dengan pemberian nifedipine maupun propanolol, dengan efek samping
yang jarang terjadi.
Gambar 6. Efek Trimetazidine dan propanolol pada latihan.
Oleh karena terdapat kekurangan akan denyut jantung dan tekanan
darah, trimetazidine menghilang sebagai calon ideal untuk kombinasi dengan
agen hemodinamik yang klasik. Hipotesa tersebut telah diperjelas pada pasien
yang akan menerima nifedipine atau propanolol. Penambahan trimetazidine
membawa hasil yang cukup signifikan dalam perbaikan status klinis dan
pengurangan episode iskemik. Perbaikan tersebut diikuti dengan waktu berjalan
pada treadmill yang lebih lama dan dengan berkurangnya nyeri dan perubahan
EKG. Secara konsisten, efek samping secara signifikan berkurang pada pasien
yang diberikan trimetazidine daripada pasien yang menerima nifedipine atau
propanolol.
17
Gambar 7. Efek Trimetazidine dan propanolol pada jumlah latihan.
Bukti yang ada menunjukkan bahwa efek dari trimetazidine merupakan
zat tambahan sebagai agen hemodinamik yang telah diberikan pada berbagai
multi senter, secara acak, maupun penelitian double-blind dimana penambahan
trimetazidine pada propanolol dibandingkan dengan penambahan nitrat pada
propanolol. Penelitian kali ini menunjukkan pasien dengan angina kronik dan
penyakit arteri koroner, diberikan trimetazidine-propanolol memberikan hasil
yang lebih efektif dan lebih baik jika dibandingkan dengan yang diberikan
kombinasi propanolol dengan nitrat (gambar 8). Penelitian kali ini menunjukkan
bahwa hanya penambahan trimetazidine pada β-bloker ternyata menunjukkan
adanya suatu perbaikan, sebaliknya dengan penambahan nitrat pada β-bloker
tidak memberikan efek pada gejala maupun kapasitas olahraga. Telah
disebutkan pada penelitian terbaru dimana efek pemberian trimetazidine dinilai
pada pasien dengan angina yang tidak terkontrol yang diberikan diltiazem.
Penelitian double-blind juga menunjukkan bahwa penambahan trimetazidine
pada diltiazem full-dose menghasilkan pengurangan yang signifikan pada
angka kejadian serangan iskemik, pemanjangan waktu sampai 1mM depresi
18
ST, peningkatan waktu terjadinya angina selama berolahraga, dan peningkatan
kerja maksimum dari peak olahraga. Efek yang menguntungkan tersebut
diperoleh tanpa kejadian hemodinamik yang merugikan maupun peningkatan
terjadinya efek samping.
Secara konsisten, pada berbagai penelitian, perawatan selama 4 minggu
dengan pemberian trimetazidine menunjukkan pengurangan gejala dan secara
signifikan meningkatkan kapasitas berolahraga pada pasien angina yang tidak
dapat terkontrol oleh agen lain termasuk golongan nitrat, β-bloker, dan Ca2+
antagonis. Pada penelitian lain juga disebutkan bahwa dengan perawatan
selama 12 minggu dengan pemberian trimetazidine dan metoprolol secara
signifikan mengurangi manifestasi atau gejala klinis jika dibandingkan dengan
pemberian plasebo dan metoprolol pada pasien dengan angina stabil yang
tidak dapat dikontrol dengan pemberian metoprolol saja.
Efikasi Trimetazidine pada Pasien Diabetes
Optimasi metabolisme jantung menghilang sebagai strategi yang atraktif
untuk manajemen penyakit jantung iskemik pada pasien diabetes. Keberadaan
ventrikel dapat dirusak pada pasien diabetes yang berpotensi terhadap penyakit
arteri koroner, kondisi tersebut diabetic cardiomiopathy. Peningkatan asam
lemak bebas dalam plasma dan oksidasi. Peningkatan asam lemak akan
merusak kontraktilitas dan memicu terjadinya disritmia selama dan setelah
terjadinya kondisi iskemik. Jika dibandingkan dengan penyakit jantung non
diabetic, hewan coba yang diabetes atau pasien akan memiliki penurunan
kapasitas uptake glukosa dan glikolisis, peningkatan oksidasi asam lemak, dan
perusakan oksidasi piruvat di mitokondria. Penelitian yang mengisolasi jantung
menunjukkan bahwa pergantian dari asam lemak bebas menjadi glukosa
sebagai substrat metabolik untuk produksi energi merupakan efek yang baik
pada jantung pasien dengan diabetes.
19
Gambar 8. Efek Trimetazidine dan ISDN pada latihan.
Manipulasi klinis dari substrat metabolik merupakan suatu hal yang
diharapkan pada perubahan kondisi iskemik miokardium yaitu asam lemak
menjadi penggunaan glukosa. Pada studi prospektif, angka kematian pada
pasien diabetes oleh karena infark miokard akut telah berkurang 30% dalam 1
tahun dengan pemberian infus GIK dalam 24 jam yang diikuti pemberian insulin
multi-dose. Penelitian DIGAMI secara acak pada 620 pasien diabetes yang
mengalami infark miokard akut dan menunjukkan bahwa pemberian insulin
merupakan pengaruh yang baik pada semua penyebab kematian terutama
kardiovaskuler, dengan pengurangan yang signifikan dari reinfark fatal dan
kegagalan ventrikel kiri. Penelitian (ECLA) yang lain menggambarkan efikasi
dari pemberian infus GIK terhadap pengurangan angka kematian pada pasien
infark miokard akut yang telah diberikan terapi reperfusi. Penelitian meta
20
analisis yang menggunaka infus GIK menunjukkan bahwa terjadi pengurangan
angka kematian sebesar 28% selarna 1 tahun pengamatan dan regimen terapi
telah direkomendasikan untuk semua pasien diabetes yang menderita infark
miokard akut.
Mekanisme dari trimetazidine berdasarkan penggantian atau pertukaran
asam lemak dengan penggunaan glukosa, membuat obat ini sebagai
perawatan yang atraktif untuk angina pektoris pada pasien dengan diabetes.
Hipotesa ini telah dibuktikan pada berbagai penelitian dimana efikasi dan
ketahanan trimetazidine telah dinilai pada pasien diabetes dengan angina stabil
kronik dan telah diberikan obat anti angina konvensional 4 minggu perawatan
dengan pemberian trimetazidine menghasilkan perbaikan yang signifikan pada
kapasitas berolahraga dan durasi olahraga pada seluruh populasi pasien dan
kelompok pasien diabetes (gambar 9).
Gambar 9. Efek 4 minggu penggunaan trimetazidine.
Trimetazidine dapat menurunkan tingkat dan intensitas nyeri pada
angina selama berolahraga dan menurunkan serangan angina per minggu.
Hasil tersebut tidak berpengaruh atau bebas dari perubahan denyut jantung
21
dan tekanan darah arteri. Koreksi dari perubahan metabolisme jantung
berhubungan dengan diabetes mungkin menunjukkan pendekatan terapi
inovatif dan efektif dalam manajemen penyakit jantung iskemik pada pasien
dengan diabetes. Hasil didapatkan pada pasien angina dengan pemberian
trimetazidine dan pada pasien infark dengan GIK merupakan hal yang
konsisten dengan hipotesa. Trimetazidine merupakan obat angina yang efektif
baik pada pasien dengan diabetes maupun non diabetes. Bagaimana
progresifitas pada disfungsi atau gangguan jantung dengan pemberian
trimetazidine pada pasien diabetes dengan penyakit arteri koroner, percobaan
yang menjawab pertanyaan tersebut belum dilakukan.
Efikasi Trimetazidine pada Pasien dengan Disfungsi Ventrikel Kiri
Gagal jantung merupakan sindroma klinis yang ditandai dengan
kegagalan fungsi jantung secara progresif. Penatalaksanaan kondisi tersebut
yaitu berdasar pada ACE inhibitor, β--bloker, diuretik, dan digoxin.
Modulasi metabolik merupakan cerita dan pendekatan alternatif untuk
mengatasi disfungsi atau gangguan miokardium. Konsep tersebut tidak aging.
Efek yang menguntungkan dari agen bahwa pengaruh metabolisme energi
miokardium telah ditunjukkan pada penelitian dan studi klinis tentang reperfusi
kondisi iskemia dan gagal jantung. Agen tersebut mengubah metabolisme
energi asam lemak menjadi karbohidrat, memperbaiki coupling glikolisis dan
penggunaan
glukosa
dengan
aktivasi
dehidrogenase.
22
stimulasi
dari
komplek
piruvat
Gambar 10. Efek 2 bulan trimetazidine LVEF.
Studi klinis berperan dalam memperjelas dengan pedekatan metabolik
dengan penggunaan trimetazidine pada disfungsi ventrikel kiri. Pada studi
kohort yang menggunakan 20 pasien dengan disfungsi ventrikel kiri simtomatik
dan perbaikan fungsi yaitu dengan adanya peningkatan fraksi ejeksi ventrikel
kiri yang mendapatkan terapi trimetazidine selama 6 bulan. Perbaikan yang
signifikan
terjadi
dibandingkan
pada
dengan
fraksi
ejeksi
pemberian
dengan
plasebo
pemberian
yang
pada
trimetazidine
akhirnya
lebih
membutuhkan PTCA.
Akhir-akhir ini, trimetazidine sangat berguna memperbaiki sebaik
dobutamine terutama pada pasien disfungsi iskemik dengan penyakit arteri
koroner dan fungsi ventrikel yang normal. Pada studi kali ini, pasien
dikumpulkan dan dipilih secara acak selama perawatan 15 hari dengan
pemberian trimetazidine oral atau plasebo. Kelompok tersebut ditukar dengan
pemberian regimen dosis yang lain selama 15 hari lagi. Observasi studi
tersebut mengindikasikan bahwa trimetazidine melindungi dari kondisi iskemik
dan memperbaiki fungsi ventrikel yang ditunjukkan dengan pengurangan peak
23
dan angka index gerakan dinding selama periode penatalaksanaan aktif. Efek
yang menguntungkan tersebut terjadi tanpa modifikasi hemodinamik sistemik
yang signifikan.
Efek trimetazidine pada disfungsi miokardium kronik telah dibuktikan
pada 38 pasien dengan infark miokardium sebelumnya dan penyakit koroner
multivessel. Setelah 2 bulan, secara acak pasien diberikan perawatan aktif,
ternyata menunjukkan perbaikan yang signifikan : istirahat dan sistolik peak dan
juga fraksi ejeksi tanpa perubahan denyut jantung dan tekanan darah. Peak
VO2 secara signifikan meningkat pada pasien yang mendapatkan trimetazidine.
Kesimpulan
Modulasi metabolisme miokardium merupakan cerita, pendekatan
alternatif yang bertujuan untuk melindungi sel jantung dan memperbaiki
disfungsi dari miokardium dimana tersebut ditujukan pada kondisi iskemik
stabil, iskemik akut, reperfusi jantung atau gagal ung kronik. Trimetazidine
merupakan agen metabolik dengan memodulasi penggunaan substrat energi
kardiak, melindungi jantung manusia ketika terpapar kondisi iskemik yang
beruIang, memperbaiki kapasitas berolahraga pada angina kronik, memperbaiki
respon kontraksi dengan stimulasi inotropik dan mencegah kondisi menjadi
gagal jantung yang progresif. Trimetazidine layak sebagai alternatif atau agen
hemodinamik klasik dan diberikan peluang baru untuk penatalaksanaan atau
terapi penyakit lain.
24
Daftar Pustaka
1. Bergmean G., Atkinson L., Meetcalfe J., Jackson J., Jewitt D.E. Beneficial effect of
enhanced myocardial carbohydrate utilization after oxfenicine (Lhydroxyphenylglycine) in angina pectoris. Eur. Heart J. (1980) 1, 247-253.
2. Fath-Ordouhadi F., Beatt K.J. Glucose-insulin-potassium therapy for treatment or
acute myocardial infarction. An overview or randomized placebo-controlled
trialls. Circulation (1997) 96, 1152-1156.
3. Kay I., Finelli C., Aussedat J., Guarnieri C., Rossi A. Improvement of long term
preservation of the isolated arrested rat heart by trimetazidine: effects of the
energy state and mitochondrial function. Am J. Cardiol (1975) 76, 45B-49B.
4. Lewandoski E.D., Kudej R.K., White L.T., O’Donell J.M., Vatner S.F. Mitochondrial
preference for short chain fatty acid oxidation during coronary artery
constriction. Circulation (2002) 105, 367-372.
5. Olliver M.F., Opie L.H. Effects of glucose and fatty acids on myocardiali ischaemia
and arrhythmias. Luncet (1994) 343; 155-1584.
6. Parker J.O., Chiong M.A., West R.O., Case R.B., Sequential alterations in
myocardial lactate metabolism, S-T segments, and left ventricular function
during angina induced by atrial pacing. Circulation (1969) 40, 113-131.
7. Rowe M.J., Dolder M.A., Kirby B.J., Oliver M.F. Effect of nicotinic-acid analogue on
raised plasma-free-fatty-acids after acute myocardial infarction. Lancet (1973)
2; 814-818.
8. Rowe M.J., Nellson J.M.M., Oliver M.F., Control of ventricular arrhythmias during
myocardial infarction by antilipolytic treatment using a nicotinic-acid analogue.
Lancet (1975) 1, 295-300.
9. Russel D.C., Olliver M.F. Effect of antilipolytic therapy on ST segment evelation
during myocardial ischaemia in man. British Heart J. (1978) 40, 117-123.
10. Sentex E., Serglel J.P., Luncien A., Grynberg A. Is the cytoprotective effect of
tritetazidine associated with lipid metabolism? Am J. Cardiol (1997) 195, 15362.
11. Sodi-Pallares D. Testelli M.R., Fishleder B.I, et.al. Effects of an intruvenous
Infusion of a potassium-glucose-insulin solution on the electrocardiographic
signs of myocardial infarction. ,Am. J. Cardiol. (1962) 9, 166-181.
12. Wisneski J.A., Gertz E.W., Neese R.A., Gruenke L.D., Cralg J.C. Dual carbonlabeled isotope experiments using D-[6-14C] glucose and L-[1,2,3-11 C3]
lactate: a new approach for investigating human myocardial metabolism
during ischemia. J. Am. Col. Cardiol. (1985) 5, 1138-1146.
25