incretin therapy sebagai pengobatan terkini pada pasien diabetes

Tinjauan Pustaka
INCRETIN THERAPY SEBAGAI PENGOBATAN TERKINI PADA
PASIEN DIABETES MELITUS TIPE 2
Ivan Onggo Saputro', Andree Kurniawan'
t
'lnh'akwltas
Kedokteran Universitas Pelita Harapan
Dalam, Fakwltas Kedokteran (Jniversitas Pelita Harapan
1
2Penyakit
ABSTRACT
Diabetes is a global disease which affects millions of people in the world and has a high
mortality rate. Oral hypoglycemic agents these days like metfurmin, sulphonylureas, and
thiazolidinedione show low effectiveness in controlling glucose profile in type 2 diabetes.
Incretin is the newest therapy for Qpe 2 diabetes which increase insulin production and
glucagon suppresion. These incretin effects work not only in the pancreas and
gastrointestinal tract but also work as a cardioprotective agent and lowers the risk for
cardiovascular disease. This paper is purposed to introduce incretin based therapy for type 2
diabetes, its effectiveness, adverse effects, and other effects in body .
Keywords: Type 2 Diabetes mellitus
-
DPP-4 inhbitor
- GLP-I
agonis
-
Incretin
ABSTRAK
Diabetes adalah penyakit global dimana terdapat jutaan penderita di dunia. Penyakit ini
menyebabkan angka mortalitas yang tinggi baik di Indonesia maupun di dunia. Banyak dari
obat-obat oral hipoglikemik seperti metformin, sulfonilurea serta thiazolidinedione yang tidak
efektif dalam mengontrol profil glukosa pasien Diabetes Melitus tipe 2.Incretin merupakan
terapi terkini yang bekerja untuk meningkatkan produksi insulin serta menekan produksi
glukagon. Efek Incretin ini tidak hanya bekerja pada pankreas saja tetapi juga pada lambung,
gastrointestinal serta pada jantung sebagai kardioprotektif dan menurunkan resiko gangguan
kardiovaskular. Tulisan ini membahas mengenai obat-obatan yang digunakan pada sistem
Incretin, efektivitas, efek samping, penggunaan serta efeknya pada sistem tubuh lain.
Kata Kunci: Diabetes mellitus tipe 2 - DPP-4 inhbitor
PENDAHULUAN
Pada tahun 2008 diabetes mellitus tipe 2
adalah salah satu penyakit dengan prevalensi
penderita terbanyak di dunia. Menurut WHO
sekitar 437 jfia penduduk di dunia menderita
diabetes.
Andree Kurniawan
Department of Internal Medicine, Faculty of Medicine,
University of Pelita Harapan, Siloam General Hospital,
Jl. Boulevard Jendral Sudirman, Karawaci, Tangerang,
Banten 15811 Indonesia Phone: +62-21-54210130 Ext: 3411
Facsimile: +62- 2l- 54210133,
Email : [email protected]
22
- GLP-1 agonis, Incretin
Kemudian menurut American
Diabetes
Associations(ADA) sekitar 25,8 juta atau
sekitar 8,3Vo populasi penduduk Amerika
menderita diabetes pada tahun 20Il.Dl
Indonesia sendiri terdapat sekitar 8,,4 juta
penduduk yang menderita diabetes pada tahun
2000 dan diperkirakan meningkat menjadi
21 ,4 juta pada tahun 2030.3 Menurut National
Vital Statistic Reports diabetes merupakan
penyebab kematian terbanyak ke-l di
Amerika, dengan jumlah 69.07I orang pada
tahun 2010.4 Di Indonesia sendiri menurut data
dari International Diabetes Federation(IDF)
angka kematian penyakit ini sekitar 155.465
orang pada tahun 2012.
UNIVERSITAS PELITA HARAPAN
MEDICINUS . Vol.4 No.
3 Juni 2013 - September
Usaha dalam pengobatan telah mengalami
perkembangan dalam beberapa tahun terakhir.
Akan tetapi menurut studi yang dilakukan oleh
Alvarez obat-obatan yang seperti metformin,
sulfonilurea dan thiazolidinedione (TZD)
mengalami penurunan dalam hal kontrol
glikemik 2,6 tahun pasca dimulainya terapi
antihiperglikemik.
Lalu studi lain oleh Kahn et al mengatakan
bahwa resiko kegagalan terapi setelah 5 tahun
adalah l57o untuk TZD, ZlVo untuk
metformin, dan 34Vo untuk glyburide.T Incretin
2013
MEKANISME SEKRESI INSULIN
Mekanisme sekresi insulin bisa terjadt dafi 2
cara (Gambar 1). Yang pertama dengan
meningkatnya produksi glukosa di dalam
darah,lalu yang kedua melalui bantuan dari
hormon incretin. Pada cata yang pertama
awalnya glukosa masuk ke dalam sel B
pankreas melalui Glucose Transporter
GLUT ). Setelah itu glukosa mengalami
dan
fosforilasi menjadi glukosa-6-fosfat. Glukosa6-fosfat ini kemudian dimetabolisme menjadi
asam piruvat dan kemudian menghasilkan
ATP (Adenosine Triphosphate). Dengan
berkurangnya pengeluaran ion K* terjadi
depolarisasi membran dan terbukanya voltagedependent Ca2* channel. Meningkatnya
menurunkan nafsu makan serta memiliki
resiko kecil untuk menderita hipoglikemia.
menstimulasi proses eksositosis dari insulin.
muncul sebagai alternatif terapi
yang
menjanjikan untuk Diabetes Melitus (DM) tipe
2 karena memiliki efek dalam meningkatkan
sekresi insulin, supresi aktivitas glukagon,
menunda pengosongan lambung
konsentrasi Caz*
.\TP
\
{
rrrtt*l:ulimr OOn
I
8$h"*"'I**
I
Gambar
1
Incretin adalah hormon yang memiliki
untuk menginduksi sekresi
insulin. Sejauh ini ada 2 hormon incretin yang
diketahui memiliki fungsi sekresi insulin ini
yaitu Glucose dependent insulinotropic
polypeptide (GIP) dan Glucagon like Peptide
(GLP-I). GIP disekresi oleh sel K dari saluran
pencernaan atas dan GLP-I disekresi oleh sel
L di saluran pencernaan bawah. Incretin akan
berikatan dengan reseptor spesifik di sel B
pankreas dan meningkatkan kadar cAMP di
sel.
Meningkatnya kadar
cAMP
n,sul"in r xne ytns.i
+r
.Mekanisme Sekresi Insulin
TERAPI INCRETIN PADA PASIEN DM
TIPE 2
kemampuan
akan
lfiLll.l, filFi
lnrrtlin l:orrurnds
fif$ur:,i#
/ \
di dalam sel
akan
ini memiliki
waktu paruh yang singkat dikarenakan efek
Akan tetapi hormon-hormon
dari enzim serine protease dipeptidyl
peptidase (DPP.)-4 yang memecah hormonhormon di atas.rl Studi yang dilakukan Nauck
et al mengatakan bahwa GIP memiliki
kontribusi sebagai hormon incretin dibanding
GLP-I, akan tetapi pada pasien dengan DM
tipe 2 efek insulinotropik dari GIP tidak
berfungsi dengan baik dibanding GLP-1 yang
tetap berfungsi meski dalam dosis
yang
suprafisiologis. Hal ini menjadikan GLP-1
sebagai salah satu target terapi untuk pasien
DM tipe 2.12 Terdapai 2 target utama dalam
terapi system incretin pada pasien DM tipe 2
menginduksi sekresi insulin melalui proses
yaitu agonis reseptor GLP-L
eksositosis.
penghambatan dan enzim DPP-4.
UNIVERSITAS PELITA HARAPAN
dan
23
INCRETIN THERAPY
Efek dan GLP-I ini juga akan
GLP.I RECEPTOR AGONIST
DM tipe 2 GLP-L akan menghilang lebih
cepat setelah makan sehingga supresi hormon
glukagon yang berkurang dan terjadi
peningkatan kadar glukosa di dalam darah.
GLP-1 receptor agonist bekerja untuk
mengembalikan aktivitas GLP-L yang hilang.
Reseptor untuk GLP-L sendiri terdapat tidak
hanya di pankreas dan sistem gastrointestinal,
Pada
berdampak
untuk memperlambat pengosongan lambung,
penurunan nafsu makan, dan juga sebagai
kardioprotektan. GLP-1 hetcalat jrrga
memberikan efek protektif pada sel beta
pankreas dengan cara meningkatkan proliferasi
sel dan menghambat apoptosis. Dengan
meningkatnya proliferasi sel B maka sekresi
otak,sistem vaskuler,
insulin akan meningkat dan mengakibatkan
penurunan sekresi glukagon. Kemudian
dengan menurunnya sekresi glukagon
jantung, dan ginjal.
insulin dari otot akan
meningkat,selain itu dengan meningkatnya
Pemberian GLP-| kemudian menimbulkan
berbagai macam efek selain peningkatan
produksi insulin maka produksi glukosa dari
hati juga akan berkurang.
tetapi
jrga
ada
di
sensitivitas
sekresi insulin.
Gluaose produrtion
nsul in h,osyfl ttl*s,ls
p-cell proliferatifin
I
&
F-eell apoptosis
lnsulin sensitivity
Yr
lnsulin secrelinn
Glucaoofl secr€tion
Gambar 2.Fisiolo gi GLP - I
Dikutip dari Drucker DJ.The biology of incretin hormones. Cell Metab 2006;3: 153-65
SEBAGAI GLP.I RECEPTOR AGONIST
waktu paruh yang sebentar yaitu 2,4 jam saja,
oleh karena itu obat ini direkomendasikan
untuk dosis 2 kali sehari. Obat ini bisa
Terdapat 3 obat GLP-L receptor agonist yang
digunakan sebagai monoterapi maupun teragi
kombinasi di dalam pengobatan DM ttpe 2.""'
OBAT.OBAT YANG
BEKERIA
telah disetujui oleh Food and Drug
Administration (FDA) yaitu Exenatide,
Liraglutide, Lixisenatide dan Albiglutide
Exenatide
Exenatide adalah turunan dari
exendin-4
peptide dimana memiliki kemiripan 537o
dengan GLP-L aslinya. Obat ini memiliki
struktur pengganti glisin untuk mengurangi
degradasi oleh enzim DPP-4. Obat ini
Termasuk GLP-L kerja cepat karena memilki
24
Menurut
De Fronzo
exenatide
mamPu
menurunkan kadar HbA1" sebesar 0 AVo-l,5Vo
pada pasien DM tipe 2 yang terkontrol dengan
metformin maupun sulfonilurea. Kemudian
menurut Davies terdapat penurunan HbA1"
yang signifikan pada pemberian exenatide
dibanding insulin detemir pada pasien DM tipe
2 (-1,30Vo vs -0,887o). Efek samping yang
paling sering terjadi adalah
keluhan
gastrointestinal (20-307o) seperti mual,muntah
dan diare.
UNIVERSITAS PELITA HARAPAN
MEDICINUS . Vol.4 No.
3 Juni 2013 - September
2019
Liraglutide
Lixisenatide
Liraglutide adalah GLP-L kerja lambat dimana
Lixisenatide adalah sebuah peptida
memiliki kemiripan 9lVo dengan
GLP-1
aslinya. Penambahan pada struktur rantat asam
asam
amtno-44 dimana teramidasi pada rantai asam
tekanan darah sistolik pada percobaan
1 8'1s'120'2t'22
tersebut.
Menurut Laeo - o extension
study pada 464 pasren, liraglutide dengan dosis
amino-C dan memiliki struktur yang mirip
ini tersedia
dengan secara injeksi dengan dosis sekali
sehari dan memiliki waktu paruh 2-3 ja*.
Obat ini mengalami filtrasi oleh ginjal dan
pada pasien dengan gagal ginjal sedang
(bersihan kreatinin 30-50 Ml/min) pengeluaran
obat ini tidak terpengaruh. Berbeda dengan
pasien gagal ginjal parah (bersihan kreatinin
<30 Ml/min,tidak membutuhkan dialisis)
dimana terjadi penurunan bersihan kreatinin
sebesar 307o. Melalui uji klinis lixisenatide
menunjukkan afinitas 4x lebih tinggi terhadap
reseptor GLP-1 dibandingkan dengan GLP-I
vs -0,J97o). Selanjutnya terjadi penurunan gula
darah puasa secara signifikan pada terapi
liraglutide 2 kali sehari (-1,61 mmol/L vs
0,60mmol/L). Kemudian pada studi ini juga
didapatkan penambahan reduksi kadar HbAl.
sebanyak 0,3Vo pada pasien yang berganti obat
dari exenatide menj adi liraglutide.23
menurunkan kadar HbA1" antara 0,32%a0,88Vo. Kemudian menurut studi lainnya
dilaporkan bahwa liraglutide lebih superior
dibanding lixisenatide di dalam menurunkan
kadar HbAr. (0,51Vo vs 0,32%o) dan gula darah
puasa (1,3 mmol/L vs 0,3 mmol/L).
Dibandingkan dengan exenatide penurunan
HbA1" !eb!h kecil pada lixisenatide (0,96Vo vs
0,797o)24'2s Struktur dari obat-obat agonis
lemak C16 membuat durasi kerja obat ini
menjadi lama hingga 24 jam dan karena itu
dosis rekomendasi untuk obat ini adalah sekali
sehari. Data dari uji klinis Liraglutide Effect
and Action in Diabetes (LEAD) menunjukkan
liraglutide mampu secara efektif meningkatkan
kontrol glikemik (penurunan HbAl. hingga
l,SVo) ketika diberikan sebagai monoterapi
atau kombinasi obat antidiabetik. Selain itu
terdapat jrga penurunan berat badan dan
sekali sehari memperlihatkan penurunan
HbAl. secara signifikan dibandingkan dengan
exenatide dengan dosis 2 kali sehari (-l,IZVo
dengan exendin-4 (exenatid). Obat
aslinya. Lixisenatide tercatat
mampu
GLP-L (Gambar 3).
Hative hurnan GLF-I
Barlr grey c;rJas=
rencgc vs *alirs &LP- l
Cdte
BFF4
I
Liraglutide
Lixi*en*tide
Exenatide
Gambar 3.Struktur GLP-l receptor agonist
DPP.4 INHIBITOR
Enzim DPP-4 adalah sebuah peptidase yang
terikat pada permukaan membrane sel yang
terdapat di banyak jaringan seperti traktus
U
NIVERSITAS PELITA HARAPAN
gastrointestinal, hati, ginjal, epitel vaskular,
dan pada eksokrin pankreas. Efektivitas enzim
ini berkerja untuk memecah peptida prolin
atau alanin pada posisi 2-N terminus suatu
peptida. GLP-L dan GIP adalah substrat
25
INCRETIN THERAPY
Struktur kimia Vidagliptin dan Saxagliptin
memiliki struktur kimia yang hampir mirip
(gambar 4). Menurut Tabel I obat-obat di atas
endogen yang secara fisiologi dipecah oleh
enzim ini.
Penelitian secara klinis
menunjukkan bahwa penghambatan enzim ini
dapat mencegah degradasi dari hormon GLP-L
yang kemudian akan meningkatkan aktivitas
dalam
termasuk di
golongan
Cyanopyrrolidine. Berbeda dengan Sitagliptin
yang termasuk di dalam golongan Asam amino
insulinotropic dan meningkatkan kontrol
glikemik pada pasien DM tipe 2.27 Terdapat 5
agonis penghambat DPP-4 yang telah
digunakan sekarang yaitu:
B, Linagliptin (golongan xantin), dan
(golongan
modified
Alogliptin
pyrimidinedone) Vidagliptin dan Saxagliptin
memiliki kompleks kovalen enzim-inhibitor
reversibel yang membuat ikatan inhibisi dan
disosiasi obat ini lambat. Hal ini akan
membuat enzim DPP-4 tetap terinhibisi
1. Sitagliptin
2. Vildagliptin
3. Saxagliptin
4. Alogliptin
5. Linagliptin
meskipun obat sudah diekskresi dari tubuh.
.HON
I'l-A*-.-,!"
Fto
M&truliprin
CIH
g
A
F,I
/;/f
LfA,{-\
tL-rtrJ
yNHrE
$axagl[ptin
{&M$lA*tra Zarretx}
*-inegfiprin
tB$e*n*r€tr lngotheirn
U
t\-tr"
L4,-.
"vly,[-I*
-NV
5
Absriprn
fieft*de)
)
Gambar 4.Struktur Kimia DPP-4 Inhibitor Agent
PERBANDINGAN OBAT.OBAT DPP.4
INHIBITOR
Dari tabel 1 kita bisa mengetahui bahwa
sitagliptin, alogliptin, dan linagliptin tidak
mengalami metabolisme yang signifikan
sehingga 70-80Vo obat akan dieliminasi sesuai
dengan rutenya masing (sitagliptin dan
alogliptin melalui ginjal, linagliptin melalui
duktus bilier). Sedangkan vildagliptin dan
saxagliptin mengalami metabolism pertama di
hati sebanyak 557o (vildagliptin) dan 21-52Vo
(saxagliptin). Kemudian sisa dari metabolism
pertama itu diekskresi melalui ginjal.
Tabel 1. Perbandingan Struktur Kimia, metabolisme, dan rute eliminasi agen penghambat DPP-4
obat
Sitagliptin
Vildagliptin
Nama
Saxagliptin
Struktur Kimia
Asam amino B
Cyanopyrrolidine
Metabolisme
Dimetabolisme lebih
Rute Eliminasi
baik
Ginjal (807o tidak berubah)
Menjadi metabolit aktif melalui Ginjal (227o tidak
hidrolisis (oleh enzim
P+so
independen )
Cyanopyrrolidine
berubah,
55Vo metabolit primer)
Menjadi metabolit aktif melalui hati
Ginjal (12-29Vo tidak
(oleh P4so3A4l5)
berubah, 2t-52Vo
sebagai
metabolit)
Alogliptin
Lina-eliptin
Pyrimidinedione
termodifikasi
Xantin
Dimetabolisme lebih baik
Ginjal (>70Vo
tidak
berubah)
Dimetabolisme lebih baik
Duktus Bilier (>70Vo tidak
berubah);<67o Ginjal
26
UNIVERSITAS PELITA HARAPAN
MEDICINUS . Vol.4 No.
3 Juni 2013 - September
Berdasarkan tabel 2 agonis penghambat DPP-
4 yang memiliki
kesamaan dari segi
efektivitas. Kelimanya memiliki persentasi
inhibisi maksimal terhadap enzim DPP-4 di
atas \}Vo,dan di atas 70 Vo pasca 24 jam dosis
2013
pertama. Waktu paruh vildagliptin
dan
saxagliptin lebih cepat dibanding obat lainnya
(1,5-4,5 jam untuk vildagliptin dan 7-7 jam
untuk saxagliptin).
Tabel 2.Waktu paruh,Dosis,dan Efektivitas DPP-4 Inhibitor Agent
waktu paruh (jam)
8-24 jam
Dosis
Penghambat DPP-4
Sitagliptin
100 mg/hari
Max -97Vo;>80Vo 24 jam
Vildagliptin
I ,5-4,5 jam
50 mg 2xlhart
Nama obat
pasca dosis
Max
-
957o;>807o 12 jam
pasca dosis
Saxagliptin
2-4 jam (obat),
Max *80Vo;>70Vo 24 jam
5mg/hari
3-7 1am(metabolit)
Alogliptin
pasca dosis
12-21 jam
}il.ax -907o,-J57o 24 jam
25mglharr
pasca dosis
Linagliptin
10-40 jam
Max -80Vo)-J0Vo 24 jam
5mg/hari
pasca dosis
PENGGUNAAN DPP.4 IIVHIBITOR PADA
DM TIPE 2
Menurut Perkumpulan
Endokrinologi
Indonesia (PERKEND penghambat DPP-4
dapat digunakan baik sebagai monoterapi,
kombinasi 2 obat, atau bahkan 3 obat.2e
Menurut Katzung dkk pemberian penghambat
DPP-4 sebagai monoterapi
mampu
menurunkan kadar HbA16 sebanyak 0,4 Vo -
( 0,5 % - | Vo tntuk sitagliptin dan 0,4
0.9 Vo untuk saxagliptin).
Vo
7
Va -
Menurut
Dicker
pemberian
sitagliptin/vildagliptin/saxagliptin sebagai
monoterapi setelah 24 minggu menurunan
kadar HbArc sebesar 0,85Vo (sitagliptin) 7,4Va
(vildagliptin) dan 0,43-l,l7Vo (saxagliptin).r0
Sebagai kombinasi 2 obat vildagliptin dengan
metfomin terdapat penurunan kadar HbAlc
sebesar 34,9Vo dibandingkan dengan
sulfonilurea dan metformin sebesar 2g,6ir."
Neutel et al mengatakan
pemberian
Saxagliptin+metformin menurunkan kadar
HbAlc
sebesar
l9Vo.
Kadar HbAlc
€aya Hidup
Sehat
.Penurr,r na n
Lrerat bada n
.Me l.}gatur diit
.Lati hs n
Jasmani t0ratur
Monoterapi
Met, SU,
AGl, Glinid,
TZD, DPP-IV
Kombinasi
2 obat
Met, SU,
A,Gt, GIinid,
Catatan
1. Dlnygtakan gagal bila
dengan terapi 2-3 bufan
tidak mencapai targ€t
HbAl-c <794
2" Bila tidak ada pemeriksaan
HbAlc dapat digr:nakan
perneriksaan glu kosa darah.
Rata-rata glukosa darah
sehari dikonversikan ke
HbAi"c menurut krit*ria ADA
2010
TZD, DPP.IV
Kombinasi
3 obat
Met,5U,
AGl, Glinid,
TZD, DPP-IV
Kombinasi
2 obat
Met,
SU,
AGl, Glinid,
lZD
Basal lnsulin
penBHUnarfl rniultn bilr;l bersarnaan <lenEirn in$uli11 prandial
lnsulin
lntensif *
Gambar 5.Algoritme Terapi DM tipe 2 tanpa dekompensasi.
Dikutip dari Rudianto A,Lindarto D,Decroli E,Shahab A,Tarigan TJ,Adhiarla I et al Konsensus Pengendalian dan Pencegahan DM Tipe 2
di Indonesia 2011. PERKENI 2011
UN
IVERSITAS PELITA HARAPAN
27
INCRET!N THERAPY
EFEK NON GLIKEMIK
INCRETIN
BASED THERAPY
2,22 nlm Hg. Lalu menurut LEAD Trials
Phase 3 pemberian liraglutide mampu
menurunkan tekanan darah sistolik sebesar
Inkretin memang memiliki efek utama dalam
menurunkan profil glukosa darah baik glukosa
puasa, setelah makan dan kadar HbAls pasien
DM tipe Z,akan tetapi karena reseptor GLP-L
tidak hanya berada di pankreas dan sistem
gastrointestinal maka terdapat efek lain seperti
penurunan berat badan, penurunan tekanan
darah sistolik, profil lipid, dan penurunan
resiko gangguan kardiovaskular.
sistem
Kardiovaskular
Pada studi klinis dan percobaan pada hewan
menunjukkan efek cardioprotektif dari GLP-I
pada kondisi iskemik. Pada studi 2l orang
dengan miokard infark akut dan disfungsi
sistolik injeksi dari GLP-I pasca angioplasti
primer menunjukkan perbaikan yang
signifikan pada ventrikel
kiri
dibandingkan
standar
(Aspirin, Clopidogrel, Heparin, Glycoprotein
IIbIIIIa inhibitor , penghambat reseptor B,
Angiotensin Converting Enzyme Inhibitor, dan
statin).33 Studi pada mencit dengan kadar
apolipoprotein E rendah yang diinjeksi
liraglutide menunjukkan supresi pembentukan
macrophage foam cell. Hal ini menunjukkan
bahwa injeksi
GLP-
I agonist mampu
mencegah pembentukan lesi atherosklerosis.'u
Injeksi vildagliptin Z}mglkglhan dan
Sitagliptin l00mglkglhart pada tikus diabetik
dengan kondisi iskemik selama 30 menit
menunjukkan pengurangan luas dari miokard
infark.
Efek terhadap resiko penyakit kardiovaskular
Penyakit pada sistem
kardiovaskular
merupakan salah satu komplikasi yang paling
sering pada penderita DM tipe 2. Banyak
sekali faktor-faktor yang merupakan faktor
resiko terkena gangguan kardiovaskular pada
DM tipe 2. Berikut ini adalah efek dari
incretin terhadap faktor-faktor resiko di atas:
Efek pada Tekanan Darah
Studi yang dilakukan oleh Katout
et
al
menunjukkan pemberian exenatide 5-l0pg
2xlhart atau 2 mg/minggu dan pemberian
liraglutide 0,3-3 mg lx/hari
menurunkan tekanan darah
28
Jepang
Efek pada profil lipid
' Trigliserida, LDL, dan
menurunnya HDL berasosiasi dengan
Meningkatnya
Efek pada protektif pada
individu yang mendapatkan terapi
6,7mm Hg."'" Penelitian di
menunjukkan bahwa pemberian sitaglitptin 50
mg mampu menurunkan tekanan darah sistolik
dari 1300 + 3l ,2 mmHg menjadi 719,7 + 9,4
mmHg.
mampu
sebesar
peningkatan penyakit kariovaskular. Studi
yang sudah dilakukan pemberian DPP-4
inhibitor tidak menunjukkan efek atau
memiliki efek minor terhadap profil lipid
pasien DM tipe 2.40'4142 Sedangkan pemberian
exenatide (Zxlhan dan 1xlminggu) dan
liraglutide menunjukkan perubahan pada
profil lipid.Liraglutide mampu menurunkan
LDL sebesar 0,2 mmollL, asam lemak bebeas
(FFA) sebesar 0,09 mmollL, dan TG sebesar
0,2 mmol/L sedangkan exenatide mampu
menurunkan LDL sebesar 0,15 mmol/L.
Efek pada berat badan
Pemberian liraglutide monoterapi dan terapi
kombinasi dengan metformin selama 6 bulan
menunjukkan penurunan berat badan dan
indek massa tubuh (BMI) pada pasien
obesitas. Terjadi penurunan berat badan
sebesar 3,8 kg untuk liraglutide monoterapi
dan 6,5 kg untuk kombinasi, sedangkan
penurunan BMI untuk liraglutide monoterapi
adalah 1,3 dan 2A untuk terapi kombinasi.""
Delapan studi dari GetGoal Programme
menemukan berbagai macam efek dari
pemberian lixisenatide terhadap penurunan
berat badan. Terdapat penurunan berat badan
dari 1,3 kg hingga 2,7 kg dan kenaikan berat
badan sebesar 0,3 kg. Sedangkan berdasarkan
GetGoal-X study terdapat penurunan berat
badan yang lebih besar pada pemberian
exenatide dibandingkan lixisenatide yaitu
sebesar 3-4 kg.2a Penghamb at DPP-4 sendiri
tidak memiliki efek utama terhadap berat
badan. Dalam hal ini pemberian sitagliptin
hanya mampu menurunkan berat badan sekitar
1,5 kg. Berbeda dengan pemberian saxagliptin
dimana justru mampu menurunkan berat
badan sebesar 0,11 - 1,8 kg. Vildagliptin
sendiri hanya mampu menaikkan berat badan
secara minimal (0,2kg-7,3 kg).
UNIVERSITAS PELITA HARAPAN
MEDICINUS . Vol. 4 No.
3 Juni 2013 - September
KESIMPULAN
2019
tipe 2. Selain memiliki efek memperbaiki
profil glukosa terapi inkretin dapat pula
Incretin merupakan terapi yang bertujuan
untuk meningkatkan sekresi insulin dan
menghambat sekresi glukagon dimana.
berfungsi sebagai agen kardioprotektif dan
menurunkan resiko penyakit kardiovaskular.
Beberapa penelitian telah dilakukan untuk
melihat efek inkretin terhadap risiko penyakit
Terdapat 2 jenis terapi inkretin yaitu dengan
kardiovaskular namun hasilnya belum
konklusif. Perlu dilakukan penelitian lain
cara penghambat enzim DPP-4 dan agonis
reseptor GLP-1. Penelitian yang sudah
dilakukan menunjukkan superioritas terapi
dengan skala besar untuk melihat pengaruh
pemberian incretin terhadap resiko gangguan
kardiovaskular.
incretin dibanding obat oral hipoglikemik lain
dalam memperbaiki profil glukosa pasien DM
DAFTAR PUSTAKA
1.
WHO. Diabetes Facts Sheet[internet].2013[cited 2013 Oct 131. Available from: URL:
http : //www.who .intlmediacentre/factsheets/fs3
2.
1
2/en/index.html
American Diabetes Associations. Diabetes Statistics[Internet]z}L3 Jun 6[updated 2013 Aug
Z};ctted 2013 octl. Available from: URL: http://www.diabetes.org/diabetes-basics/diabetesstatistics/
3.
4.
Wild S"R.oglic G,Green A,Sicree R,King H. Global Prevalence of Diabetes:Estimates for the year
2000 and projections for 2030. Diabetes care 2004;27(5): 1047 -53.
Sherry L,l\4urphy BS"Xu J,Kochanek KD. Deaths:Final Data for 2Ol0.National Vital Statistics
Reports 2013;61(4)
5.
6.
International Diabetes Federation.Diabetes Atlas.
5th Ed.
zolz
Alvarcz GF,I\4avros P,Nocea G,Alemao Eu{lexander CM et aI. Glycaemic control among patients
with type Z diabetes mellitus in seven European countries:finding from the Real-Life
Effectiveness and Care Patterns
Metab 2008; 10(1): 8-15.
of Diabetes Management(RECAP-DM) study. Diabetes
Obes
.
Kahn SE,Haffner SM,Heise MA,Herman WH,Holman RR,Jones JP et al. Glycemic durability of
rosiglitazone, metformin, or glyburide monotherapy. N Engl Med I 2006;355(23): 2427 -43.
8.
Meier JJ.GLP-1 receptor agonist for individualized treatment of type 2 diabetes mellitus. Nat Rev
Endocrinol 2012; 8( 1 2): 7 28-42
9.
Sherwood L. Human Physiology:From Cells to Systems. Tth ed . Canada: Brooks /Cole ;2009.
1
10. Ishii H,Sato Y,Takei MNishio SKomatsu
Journal 20ll; 58(7): 519-25.
M. Glucose-Incretin interaction revisited.
Endocrine
11. Garber AJ. Long-Acting Glucagon like Peptide lReceptor Agonist:A review of their efficacy and
tolerability. Diabetes Care 20ll; 34(2): 279 -84.
12. Nauck MA,Bartels E,Orskov C,Ebert R,Creutzfeldt
W. Additive insulinotropic effect of
exogenous synthetic human gastric inhibitory polypeptide and glucagon-like-peptide l-(7 36)amide infused at near physiological insulinotropic hormone and glucose concentrations. J
Clinical Endrocinal Metab 1993; 76(4): 912-17 .
13. Drucker DJ.The biology of incretin hormones. Cell Metab 2006;3: 153-65
14.
Katrung GBMasters SB,Trevor AJ.Basic
& Clinical Pharmacology. lzth ed.
United
States:McGraw-Hill Companies : 2012.
U
NIVERSITAS PELITA HARAPAN
29
INCRETIN THERAPY
15. Rondas D,D'Hertog W,Overbergh L,Mathieu C. Glucagon-like-peptide 1:modulator
dysfunction and death. Diabetes,Obesity,and Metabolism 2013;15(3): 185-92.
of
B-cell
JKim DD,Fineman MS,Baron AD. Effects of exenatide(exendin4)on glycemic control amd weight over 30 weeks in metformin treated patients with type 2
diabetes. Diabetes Care 2005;28: 7092-100.
16. DeFronzo RA,Ratner REflan
17. Davies M,Heller S,Sreenan S,Sapin H,Adetunji O,Tahbaz A et al. Once-weekly exenatide versus
once- or twice-daily insulin detemir: randomized, open-label, clinical trial of efficacy.
18. and safety in patients with type2 diabetes treated with metformin alone or in combination with
sulfonylureas, Diabetes Care 2013; 36(5): 1368-76.
M ,Shaw J, Brandle M, Bebakar WM, Kamaruddin NA, Strand J et al. Liraglutide,la once
daily human GLP-1 analohue,added to a sulphonylurea over 26 weeks produces greater
19. Marre
improvements in glycemic and weight control compared with adding rosiglitazone or placebo in
subjects with type 2 diabetes(LEAD- 1 SU) . Diabet Med 2009; 26: 268-7 8 .
20. Nauck M,Frid A,Hermansen K,Shah NS,Tankova TMitha H et al. Efficacy and safety
comparison of liraglutide, glimepiride, and placebo, all in combination with metformin, in type 2
diabetes: the LEAD (liraglutide effect and action in diabetes)-Z study.Diabetes Care 2009;32: 8490.
21. Buse JB,R.osenstock J,Sesti G,Schmidt WE,Montanya E,Brett JH. Liraglutide once a day versus
exenatide twice a day for type 2 diabetes a 26-week randomised, parallel-group, multinational,
openJabel trial (LEAD-6). Lancet 2009;314:39-47 .
22. Garber A,Henry R,Ratner R,Garcia-Hernandez PA,Rodriguez-Patzi H,Olvera-Alvarez I et al.
Liraglutide versus glimepiride monotherapy for type 2 diabetes (LEAD-3 Mono): a randomised,
52-week, phase III, double-blind, parallel-treatment trial. Lancet 2009;373: 473-81.
23. Zinman B,Gerich J,Buse JB,Lewin A,Schwarts SRaskin P et al. Efficacy and safety of the human
glucagon-like peptide-l analog liraglutide in combination with metformin and thiazolidinedione
in patients with type 2 diabetes (LEAD-4 Met+TZD). Diabetes Care 2009; 32: 1224-30
24. Russel-Jones D,Vaag A,Schmitz O,Sethi BK,Lalic NuA.ntic S. Liraglutide vs insulin glargine and
placebo in combination with metformin and sulfonylurea therapy in type 2 diabetes mellitus
(LEAD-S met+SU): a randomised controlled trial.Diabetologia 2009;32: 1224-30.
Zl.Petersen AB,Christensen M. Clinical potential of lixisenatide once daily treatment for type 2
diabetes mellitus. DovePress Journal 2013; 6: 217 -37.
26.
Bolli GB,Munteanu M,Dotsenko S,Niemoeller E,Boka G,Wu Y et al. Efficacy and safety of
lixisenatide once daily vs placebo in people with Type 2 diabetes Insufficiently controlled on
metformin(GetGoal-F1). Diabetet
Med
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/241 17597. Accessed: January ,
2013.
72th
Brorvsed:
2014.
27. Drucker DJ.Dipeptidyl Peptidase-4 Inhibition and the Treatment of type 2 Diabetes. Diabetes
Care 2001; 6: 1335-43 .
28. Ahren B,Simonson E,Larsson H et al. Inhibition of Dipeptydil peptidase IV improve metabolic
control over a 4 week study period intype-Z Diabetes. Diabetes Care 2002;25: 869-15.
Zg.Deacon CF. Dipeptidyl peptidase-4 inhibitor in the treatment of type 2 dtabetes:a comparati\e
review. Diabetes,Obesity,and Metabolism 2010; 13: 7 -18 .
30
UNIVERSITAS PELITA
H[fo4P6il
I
MEDICINUS . Vol.4 No.
30. Rudianto
3 Juni 2013 - September
Alindarto D,Decroli
2013
E,Shahab A,Tarigan TJ,Adhiartal et al .Konsensus Pengendalian
dan Pencegahan DM Tipe 2 di Indonesia 20L1.
PERKENI20II
31. Dicker D. DPP-4 Inhibitors:Impact on glycemic control and cardiovascular risk factors. Diabetes
Care
20lI;
34(Z):
27 6-7 8
32. Goke R. Real-life efficacy and safety of vildagliptin compared with sulfonylureas as add-on to
metformin in patient with type 2 diabetes melitus in Germany. Curr Med Res Opin 2013.
Browsed: http:llwww.ncbt.nlm.nth.govlpubmedl24328429. Accessed: January ,12'n 2014.
JM,et al. Adding Saxagliptin to Metformin Extended Release(XR) or uptitration
Metformin XR:Efficacy on Daily Glucose Measure. Diabetes Ther 2013; aQ): 269-83.
33. Neutel
34. Petrie JR. The cardiovascular safety of incretin-based therapies:a review
Cardiovascular Diabetolo gy 2013; 12 130
of the evidence.
35. Tashiro Y,Sato K,Watanabe TNohtomi K,Terasaki MNagashima M et al. A glucagon-like
peptide-l analog liraglutide suppresses macrophage foam cell formation and atherosclerosis.
Peptides 2014. Browsed: http:i/www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24418070. Accesed: January , l}'n
2014.
36. Hausenloy DJ, Whittington HJ, Wynne AM, Begum SS, Theodorou L, Riksen N et al. Dipeptidyl
peptidase-4 inhibitors and GLP-1 reduce myocardial infarct size in a glucose-dependent manner.
Cardiovacular Diabetolo gy 2013 ; 2l (1): I 5 4 .
37. Scirica BM, Bhatt DL, Braunwald E, Steg PG, Davidson J, Hirshberg B et al. Saxagliptin and
cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes mellitus. N Eng J Med. 2013;396(14):
t3t7 -26.
38. Longo DL,Fauci As,Kasper Dl,Hauser Sl,Iameson Jl,Loscalzo J.Harrison's:Principle
Internal Medicine. 18th ed. United States of America: The McGraw-Hill Companies;2012.
of
39. Katout M, Zhu H, Rutsky J, Shah P, Brook RD, Zhong J et al. Effect of GLP-1 Mimetics on
Blood Pressure and Relationship to Weight Loss and Glycemia Lowering: Results of a Systematic
Meta-Analysis and Meta-Regression. Am J Hyperte ns . 2014; 27 (1): 1 30-9.
40. Ogawa S, Ishiki M, Nako K, Okamura M, Senda M, Mori T et al. Sitagliptin, a dipeptidyl
peptidase-4 inhibitor, decreases systolic blood pressure in Japanese hypertensive patients with
type 2 diabetes. Tohoku J Exp Med. 20ll;223(2): 133-5.
41. Sharma MD. Role of saxagliptin as monotherapy or adjunct therapy in the treatment of type 2
diabetes. Ther Clin Risk Manag 2010; 6: 233-37
42. von Eynatten M, Gong Y, Emser A, Woerle HJ. Efficacy and safety of linagliptin rn type 2
diabetes subjects at high risk for renal and cardiovascular disease: a pooled analysis of six phase
III clinical trials. Cardiovasc Diabetol2013; 12: 60.
43. Amori RE, Lau J, Pittas AG. Efficacy and safety of incretin therapy in type 2 diabetes: systematic
review and meta-analysis. AMA 2007 ; 298(2): 194-206.
44. Plutzky J,Poulter NR,Toft AD,Garber A. Meta-analysis demonstrate that liraglutide,a once daily
human GLP-1 analogue,significantly reduces lipids and other markers of cardiovascular risk in
type-Z diabetes. Diabetolo gia 2009; 52(1): 299 .
45. Jensterle M, Kocjan T, Pfeifer M, Kravos NA, Janez A. Short-term Combined Treatment with
Liraglutide and Metformin Leads to Significant Weight Loss in Obese Women with Polycystic
Ovary Syndrome and Previous Poor Response to Metformin. Eur J Endocrinol}}T3; 73:797 .
UNIVERSITAS PELITA HARAPAN
31