British Infection Society guidelines for the diagnosis and treatment of

TEXTBOOK READING
British Infection Society guidelines for
the diagnosis
and treatment of tuberculosis of the
central nervous
system in adults and children
Guy Thwaites, Martin Fisher , Cheryl Hemingway,
Geoff Scott ,
Tom Solomon, John Innes
Dr Immaculata
Pembimbing
Prof DR dr OS Hartanto SpS (K)
• Tuberkulosis System saraf pusat terjadi pada 1%
dari keseluruhan pasien dengan tuberculosis
aktif.
• Penyebaran hematogen dari infeksi primer pulmo
dan formasi dari subpial kecil dan focus
subependymal (rich foci) pada otak dan spinal
cord
• Pada beberapa individu, rupturnya focus dan
pengeluaran bakteri ke rongga subaraknoid
menyebabkan meningitis. Pada sisi lain, focus
membesar ke bentuk tuberkuloma tanpa
meningitis.
Methods and evidence-based rating
system
• Metode yang digunakan untuk
memformulasikan pedoman ini didasarkan
pada rekomendasi dari grade of
recommendation, assessment, development,
and evaluation (GRADE)dari grup kerja
APAKAH CARA TERBAIK UNTUK MENDIAGNOSA
TUBERKULOSIS SISTEM SARAF PUSAT?
• APAKAH DASAR KLINIS DAN HASIL
LABORATORIUM MEMBANTU?
1. Meningitis Tuberkulosa (TBM)
2. Tuberkuloma cerebral tanpa meningitis
3. Tuberkulosis Spinal
Meningitis Tuberkulosa
•
diagnosa TBM pada anak yang lebih besar dan
dewasa dengan gejala tidak spesifik,
•
Kejang (dengan atau tanpa demam) bisa terjadi pada
Seperti nyeri kepala, demam,
anak.
muntah, dan anorexia. Gagal
tumbuh,
berkurangnya
berat badan,
Efek: kelemahan nervus
cranialis
dan hemiplegi
iiritabilitas, nafsu makan yang
buruk, gangguan tidur, nyeri perut
sering terlihat pada anak muda
•
Meningitis Tuberkulosa
• Pemeriksaan dari cairan serebrospinal penting
dan memperlihatkan khususnya
1. leukositosis (10-1000 x sel/ml, paling banyak
adalah limfosit),
2. peningkatan protein (0,5-3,0 gr/liter dan
3. glukosa plasma LCS <50%.
Hasil LCS yang tidak khas:
sebagian pada pasien dengan supresi imun,
dan LCS dapat acellular atau didapatkan
dominansi dari netrofil
Meningitis Tuberkulosa
• Algoritma ini menekankan pada pentingnya
durasi dari gejala dan sel darah putih LCS
untuk menegakkan diagnosa, tapi kurangnya
sensitive (90Diuji di
validasi diluar dari pusat Vietnam
ditempat
hal tersebut
99%) namun
dan
spesifik moderat
Turki
dirumuskan
(80%)
Algoritma
vietnam
Diuji di Malawi
dengan
dominasi
pasien HIV
Spesifisitas
turun menjadi
43%
Meningitis Tuberkulosa
Tuberkuloma cerebral tanpa
meningitis
• Gambaran klinis : tergantung pada lokasi
anatominya, namun seringkali
asimtomatik.
-jarang
terjadi,
• Gejala utama :
-abnormalitas motorik
1. Nyeri kepala
dan cerebellum dan
papiloedem ( paling
2. Demam
banyak dilaporkan pada
3. Hilangnya berat badan
dewasa.)
-Fokal atau generalisata
4. Kejang
-Pada anak
dan dewasa
-Manifestasi
yang tidak
5. Tanda neurologis fokal
biasa termasuk
hypopituitari, chorea, dan
sindrom batang otak
Tuberkuloma cerebral tanpa
meningitis
• Pemeriksaan dari cairan spinal
mengungkapkan adanya peningkatan protein
total pada kebanyakan pasien dan sebuah
pleocytosis dari 10-100 sel/mm3 50%.
• Tuberkuloma tidak dapat dibedakan dari
cerebral space occupying lesion lainnya hanya
dengan gambaran klinis saja
Tuberkulosis Spinal
• Tuberculosis dapat menyerang beberapa
tempat dari sumsum tulang, termasuk cabang
saraf,
• dapat menunjukkan keterlibatan upper dan
lower motor neuron atau sebuah gambaran
campuran
• 10% tuberkulosis meningitis memiliki
beberapa bentuk tuberculosis spinal
Tuberkulosis Spinal
• Tuberkulosis vertebra (pott’s disease)
menunjukan:
1. Nyeri
2. Gibbus
3. Tanda kompresi saraf ektrinsik
Tuberkuloma extradura menyebabkan lebih dari
60% dari kasus paraparese non osseus
Tuberkulosis Spinal
• Radiculomyelitis tuberkuloma jarang terjadi,
dengan dikarakteristikan:
1. adanya paraparese subakut,
2. nyeri radikuler,
3. disfungsi kandungkemih.
• Syringomelia adalah komplikasi yang
jarangdari tuberkulosa spinal.
Rekomendasi
• Gambaran klinis dapat membantu
menyingkirkan TBM dari penyebab meningitis
lainnya, namun sedikit membantu dalam
mendiagnosa secara spesifik tuberkuloma
atau tuberculosis spinal
• Algoritma diagnosa dapat membantu
mengidentifikasi dewasa dan anak yang lebih
besar dengan TBM, walaupun tidak dapat
digunakan pada penderita penyakit tersebut
dengan HIV.
• Rekomendasi untuk mengidentifikasi pasien
dengan resiko paling tinggi
untuk membuat diagnosa mikrobiologikal dan
terapi anti tuberkulosa empiric .
APAKAH KEGUNAAN MIKROBIOLOGI
KONVENSIONAL?
MENINGITIS TUBERKULOSA (TBM)
• acid-fast bacilli (AFB) pada LCS penting untuk
diagnose cepat dari TBM
-80% DARI KASUS DEWASA
-15-20% PADA ANAK.
• apusan LCS dan kultur LCS positif
berhubungan langsung dengan besarnya
volume dari CSF (>6 ml) yang diperiksa
APAKAH KEGUNAAN MIKROBIOLOGI
KONVENSIONAL?
MENINGITIS TUBERKULOSA (TBM)
• Rata-rata volume LCS dan produksinya
meningkat sesuai dengan umur dan berat
badan
• Media kultur liquid
1. mendapatkan bakteri yang lebih banyak
dibanding media solid
2. lebih sensitif daripada mikroskopik LCS untuk
AFB namun terlalu lama (lebih dari 2 minggu
untuk hasil positif) untuk membantu
memutuskan terapi.
APAKAH KEGUNAAN MIKROBIOLOGI
KONVENSIONAL?
TUBERKULOMA TANPA MENINGITIS DAN TUBERKULOSIS
SPINAL
• AFB jarang didapatkan pada LCS pasien dengan tuberkuloma
cerebral atau tuberculosis spinal dibandingkan dengan TBM
• pemeriksaan jaringan selalu diperlukan untuk mengkonfirmasi
diagnose.
• Teknik stereotaktik telah memperpertajam keamanan dari
biopsy otak: investigasi dari india melaporkan biopsy
stereotaktik didiagnosa pada 75/80 (94%) pasien dan hanya 1
pasien dengan komplikasi.
• Deteksi imunohistokimia dari antigen M. tuberculosa pada
jaringan dilaporkan oleh peneliti Indian dimana lebih sensitif
dibanding bakteriologi atau PCR
APAKAH KEGUNAAN MIKROBIOLOGI
KONVENSIONAL?
REKOMENDASI
• Penelitian AFB pada LCS dan jaringan merupakan tes
diagnose cepat terbaik untuk tuberkulosa system saraf
pusat.
• Bakteri kemungkinan terlihat pada LCS sampai 80% dari
pasien dewasa dengan meningitis tuberculosa,
hasil diagnostik tergantung pada volume LCS yang
diperiksa dan jenis pemeriksaannya.
Pada beberapa umur, kemungkinan 10% dari total volume
LCS dapat diambil untuk pemeriksaan (table 4)
APAKAH KEGUNAAN MIKROBIOLOGI
KONVENSIONAL?
REKOMENDASI
APAKAH KEGUNAAN MIKROBIOLOGI
KONVENSIONAL?
REKOMENDASI
• Pencitraan dengan ultrasound, MRI, dan computed
tomography (CT) dari abdomen, pelvis dan dada kemungkinan
mengungkapkan bukti bahwa tuberculosis tidak dideteksi oleh
radiografi polos.
• Aspirasi gastric dan sumsum tulang mungkin mengawali
dalam pendeteksian tuberculosa extradural pada anak.
• Biopsy organ stereotactic dilakukan untuk mendiagnosa
tuberkuloma jika investigasi lainnya gagal untuk
mengkonfirmasi aktifnya
tuberculosis
extraneural.
Sebuah biopsy
jaringan memiliki
hasil diagnosa
lebih tinggi daripada LCS untuk diagnose dari
tuberkuloma dan tuberculosis spinal.
APAKAH TES LAIN MEMBANTU?
• TUBERCULIN SKIN TESTING
• CSF ADENOSINE DEAMINASE ACTIVITY
• ELEASE ASSAYS INTERFERON GAMMA (IGRA)
APAKAH TES LAIN MEMBANTU?
• TUBERCULIN SKIN TESTING
• CSF ADENOSINE
DEAMINASE
ACTIVITY
Tes kulit tuberculin untuk
variasi diagnose dari
tuberculosis
berdasarkan pada umur, vaksinasi dengan BCG, status nutrisi, infeksi
dan tekniknya.
• RELEASE ASSAYS HIV,
INTERFERON
GAMMA (IGRA)
Pada 50% positif
dewasa, 30-64% positif pada anak.
Injeksi intradermal
dari PPD tuberculin 2
tuberculin unit
Hitung ukuran
indurasi setelah 2872 jam kemudian
Pada kondisi kronik atau
resiko tinggi terdiagnosa
negatif pada 50 jam
APAKAH TES LAIN MEMBANTU?
• TUBERCULIN SKIN TESTING
• CSF ADENOSINE DEAMINASE ACTIVITY
• RELEASE ASSAYS INTERFERON GAMMA (IGRA)
Rendahnya spesificitas telah menjadi masalah utama:
aktifitas LCS yang tinggi telah dilaporkan pada pasien dengan limfoma,
malaria, brucellosis dan meningitis pyogenik.
Penelitian terbaru pada infeksi HIV telah dilaporkan sensitifitas diagnosa
57% dengan tes false positived pada infeksi CMV cerebral, meningitis
kriptokokkus dan lymphoma serebral
APAKAH TES LAIN MEMBANTU?
• TUBERCULIN SKIN TESTING
• CSF ADENOSINE DEAMINASE ACTIVITY
• RELEASE ASSAYS INTERFERON GAMMA (IGRA)
dengan dua uji komersial terbaru (QuantiFERON-TB gold dan T-SPOT,
TB),
dasar: deteksi interferon gamma dari limfosit dalam responnya dengan
antigen spesifik M. tuberculosis,
 lebih akurat daripada tes kulit pada diagnose tuberkulosa tersembunyi
atau latent.
PERAN DARI PENCITRAAN
Meningitis Tuberculosa
1. CT-Scan: hidrocephalus dan exudate yang
menyerap kontras
2. MRI: definisi tinggi dari lesi infra tentorial dan
perubahan cerebral awal dari TBM.
Meningitis kriptokokkus, encephalitis
cytomegalovirus, toxoplasmosis, sarcoidosis,
metastase meningeal dan limfoma mungkin
memproduksi gambaran radiografik yang serupa.
PERAN DARI PENCITRAAN
Tuberkuloma cerebrl tanpa meningitis
1. CT-Scan: lesi cincin yang menyengat kontras
dengan udem disekitarnya
2. MRI: tuberculoma infraentorial lebih sering
ditemukan
PERAN DARI PENCITRAAN
Tuberkulosis spinal
1. CT-Scan: 2. MRI: edema sumsum tulang , keterlibatan
segment posterior, stenosis canal, dan
kompresi cabang saraf atau spinal cord.
Penyangatan discus intervertebral, kolapsnya
tidak dapat secara akurat
vertebra
dan
kelainan
membedakan
tuberculosis
dari kiposis sebagian
infeksi bakteri pyogenik,
infeksi
mengarah
ke tuberkuloma
jamur, dan neoplasma
BAGAIMANA TUBERKULOSA SSP
DITERAPI?
APAKAH REGIMEN OBAT ANTI-TUBERKULOSA YANG
TERBAIK?
• Isoniazid, dan rifampisin adalah komponen kunci
dari regimen ini
Menembus SSP secara bebas
Aktivitas terhadap bakterial awal
potensil
 dosis:TB paru: >5 mg/kg
isoniazid untuk terapi dari TBM
dewasa dan dosis tinggi pada anak
(10-20 mg/kg sampai dosis
maximum 500 mg).
Dosis MTB: 10-15 kali dosis TB
paru
Menembus SSP kurang baik (konsentrasi
maximum 30%)
Punya peran dalam terapi TBM
Dosis 20 mg-600 mg
• Bukti yang tidak pasti bahwa pyrazinamid
meningkatkan outcome dari tubekulosa SSP
BAGAIMANATUBERKULOSA SSP
DITERAPI?
APAKAH REGIMEN OBAT ANTI-TUBERKULOSA YANG
TERBAIK?
• ethambutol dan streptomisin tidak menembus
SSP pada keadaan normal
 tidak diberi
pada orang yang
hamil , gagal
•Efek
Ethionamide
dapat
menembus
mening
samping: neuropatik optik
ginjal, dan yang resisten
sehat
dan
yang
meradang,
namun
nausea berat
(terutama pada pasien koma),
•Dosis
Prothionamide
bertoleransi baik
15-20 mg/kgbb
• Fluorokuinolon dihindari pada wanita hamil atau
menyusui, tidak disarankan
pada anak kecil
melintas dengan baik pada blood brain
barrier
• Pyrazinamid
Dosis:40 mg/kg sampai dosis maximum
2gram
BAGAIMANATUBERKULOSA SSP
DITERAPI?
APAKAH REGIMEN OBAT ANTI-TUBERKULOSA YANG
TERBAIK?
• Terapi lini pertama
• Terapi diberi tiap hari tunggal ataupun kombinasi.
• Diterapi minimum 12 bulan
APAKAH KORTIKOSTEROID
MENINGKATKAN HASIL AKHIR?
Meningitis Tuberkulosa
• kortikosteroid memperbaiki outcome pada
anak dan dewasa yang HIV (-) dengan TBM,
namun keuntungan pada tiap pasien dengan
terinfeksi HIV tidak menentu
• dexametason dihubungkan dengan penurunan
non signifikan pada kematian atau kecacatan
yang parah pada pasien
APAKAH KORTIKOSTEROID
MENINGKATKAN HASIL AKHIR?
Tuberkuloma tanpa meningitis dan tuberculosis
spinal
• memperbaiki gejala
• mengontrol kejang
• menurunkan ukuran tuberkuloma dan udem
perilesi.
APAKAH KORTIKOSTEROID
MENINGKATKAN HASIL AKHIR?
Rekomendasi
 pasien dengan TBM mendapat kortikosteroid
tanpa memperhatikan tingkat beratnya
penyakit
APAKAH KORTIKOSTEROID
MENINGKATKAN HASIL AKHIR?
Rekomendasi
 prednisolon 4 mg/kg bb/hari setara dengan
dexametason 0,6 mg/kgbb/hari
>14 thn, penurunan dosis dalam 6-8 minggu
<14 thn, dipertahankan dosis awal selama 4
minggu, turun bertahap dalam 4 minggu
kemudian
KAPAN INTERVENSI OPERASI
DIINDIKASIKAN?
• Tekanan intracranial menurunkan secara
signifikan lebih cepat pada grup acetazolamid
Dilakukan
pada tidak ada efek pada
dan furosemid
walaupun
hidrocephalus nonkemampuan ataupun
ketidakmampuan untuk
communicating
bertahan.
• Terapi untuk hidrocepalus komunikan:
1. Shunting ventrikulo-peritoneal
2. Endoscopic third ventriculostomy.
KAPAN INTERVENSI OPERASI
DIINDIKASIKAN?
• tuberkuloma gabungan dan mencair dapat
menyebabkan abses cerebral tuberkulosa
yang mungkin mengharuskan operasi.
• Ada berbagai macam terapi termasuk aspirasi,
aspirasi pengulangan dengan burrhole,
aspirasi stereotaktik dan eksisi total
• hidrochalus communicans sebaiknya dengan
terapi medis
• Hidrosephalus kommunikan
terapi pada awalnya dengan furosemid (40
mg/24 jam pada dewasa dan 1 mg/kgbb pada
anak kecil ) dan acetazolamid (1-20 mg/kg
dewasa; 30-50 mg/kg bb pada anak )(B,II) atau
pengulangan lumbal pungsi(B,III).
Operasi dekompresi yang segera didasarkan
pada lesi extradural yang menyebabkan
paraparese
KEADAAN KHUSUS
Terapi empiric: kapan memulai, kapan dihentikan?
• Terlambatnya terapi anti-tuberkulosis dari
tuberculosis SSP secara kuat berhubungan
dengan kematian dan sekuel gangguan
neurologis.
• Kesensitivitas rendah dari semua tes diagnostic
cepat yang ada akhir-akhir ini yang
mengindikasikan terapi empiric mungkin harus
dimulai pada pasien yang disangka tuberculosis
SSP, walaupun sulit untuk menghentikan terapi
setelah dimulai
Bagaimana sebaiknya Managemen
Pasien yang Terinfeksi HIV?
• Semua pasien dengan perkiraan TB SSP
sebaiknya dites untuk HIV
(ditambah:Mikroskopis LCS, kultur dan tes
antigen untuk infeksi kriptokokkus )
• Tidak adanya bukti untuk menyarankan infeksi
HIV merubah pilihan atau durasi dari terapi
anti-tuberkulosa
Bagaimana sebaiknya Managemen
Pasien yang Terinfeksi HIV?
• Regimen yang mengandung rifampisin pada
pemakaian sehari-hari sangat
direkomendasikan.
• Manfaat dari kortikosteroid pada pasien yang
terinfeksi HIV dengan TBM tidak menentu
• terapi anti-retroviral sebaiknya tidak ditunda
pada kasus ini dengan supresi imun berat
(CD4<100 sel/µl), namun mungkin ditunda
untuk jumlah CD4 yang lebih tinggi
Bagaimana sebaiknya Managemen
Pasien yang Terinfeksi HIV?
• Managemen dari tuberculosis SSP dirumitkan
pada pasien yang terinfeksi HIV dengan
interaksi obat yang potensial, toxicitas obat,
dan reaksi yang berlawanan atau penyakit
pemulihan imun / immune reconstitution
disease (IRD)
Bagaimana sebaiknya Managemen
Pasien yang Terinfeksi HIV?
Natrium
Penyebab koma dan kejang
 Koreksi natrium dengan lamban, baik natrium
dan penggantian cairan jika pasien terjadi
hipovolemi, atau dengan pembatasan cairan
jika mereka euvolemik
Bagaimana sebaiknya Managemen
Pasien yang Terinfeksi HIV?
Drug induced therapy
serum transaminase
meningkat diatas 5 kali
normal
serum albumin turun,
protrombin time meningkat,
atau transamin lanjutan
meningkat
menghentikan pyrazinamide,
melanjutkan isoniazid, rifampisin,
ethambutol dan menunjukkan tes
fungsi hati sehari-hari (B.II).
isoniazid dan rifampisin
sebaiknya distop (B.II).
Rifampisin dan isoniazid
sebaiknya dimulai segera
selama tes fungsi hati
normal.
Bagaimana sebaiknya Managemen
Pasien yang Terinfeksi HIV?
Drug induced therapy
Rifampisin dan isoniazid
dimulai segera setelah
fungsi hati normal
•Pyrazinamid dimulai dengan dosis
penuh
•Streptomisin dapat distop
Cek fungsi hati 3x/minggu, jika dosis semua obat dalam batas
normal, naikkan secara bertahap dosis dari semua obat dalam 5-7
hari
Jika pirazinamid tidak ditolerasi, ethambutol sebaiknya diberikan
selama terapi, dimana sebaiknya diperpanjang selama 18 bulan
(B.III)
TERIMAKASIH
TERIMAKASIH
PERGESERAN sitokin
antiinflamasi
INFLAMASI
NEKROSIS
Th1
SEL
DENDRIT
IL-12
AKTIF
BAKTERI
T CD4
MAKROFAG
↓
↓
IL-10
Th2
Th1 ↓ tp Th2
tetap
APOPTOSIS
ANTI INFLAMASI
anergy