BAB I PENDAHULUAN Sistem saraf adalah suatu jalinan

BAB I
PENDAHULUAN
Sistem saraf adalah suatu jalinan jaringan saraf yang kompleks, sangat khusus
dan saling berhubungan satu dengan yang lain. Sistem saraf mengkoordinasi,
menafsirkan dan mengontrol interaksi antara individu dengan lingkungan sekitarnya.
Sistem tubuh yang penting ini juga mengatur kebanyakan aktivitas sistem-sistem
tubuh lainnya. Karena pengaturan saraf tersebut maka terjalin komunikasi antara
berbagai sistem tubuh hingga menyebabkan tubuh berfungsi sebagai unit yang
harmonis. Dalam sistem inilah berasal segala fenomena kesadaran, pikiran, ingatan,
bahasa, dan memberi respon terhadap suatu rangsangan merupakan hasil kerja
integrasi dari sistem saraf yang puncaknya dalam bentuk kepribadian dan tingkah
laku individu. 1
Kemampuan sel-sel saraf untuk regenerasi dalam tubuh dapat mengurangi efek
trauma dan penyakit dengan cara yang dramatis.2
Para ilmuwan di University of California, San Diego School of Medicine
melaporkan bahwa regenerasi akson sistem saraf pusat dapat dicapai pada tikus
bahkan ketika pengobatan yang terlambat lebih dari setahun setelah cedera saraf
tulang belakang asli.3
Sejumlah mekanisme menciptakan hambatan hebat untuk regenerasi akson
terluka dalam cedera saraf tulang belakang kronis. Ini termasuk pembentukan bekas
luka di lokasi cedera, kekurangan parsial dalam kapasitas pertumbuhan intrinsik
neuron dewasa, kehadiran inhibitor terhadap pertumbuhan, dan kadang-kadang
peradangan luas.3
Saat ini bentuk yang paling sukses pengobatan adalah untuk mengambil bagian
dari saraf yang sehat (autograft) dari bagian lain tubuh pasien untuk jembatan yang
rusak, autograft ini kemudian berfungsi sebagai panduan bagi serat saraf untuk
1
menyeberangi kesenjangan cedera. Meskipun berhasil, prosedur autograft memiliki
kelemahan utama termasuk hilangnya fungsi di lokasi donor, dan beberapa operasi,
cukup sering, hanya saja tidak mungkin untuk menemukan syaraf yang cocok untuk
digunakan sebagai suatu cangkokan. Berbagai cangkokan syaraf sintetis yang saat ini
tersedia tetapi bekerja tidak lebih baik dari autograft dan tidak dapat menjembatani
kesenjangan yang lebih besar dari 4 cm. 2
Para ilmuwan juga melakukan studi genetika untuk mengukur seberapa luas set
gen dalam sel dapat diaktifkan bila pengobatan tertunda setelah cedera. Mereka
menemukan bahwa, meskipun keterlambatan yang cukup besar, gen sebagian besar
masih bisa dihidupkan untuk mendukung regenerasi, yang menunjukkan bahwa sel
kronis terluka masih bisa "prima" untuk tumbuh.3
2
BAB II
TINJAUAN PUSTAKA
2.1
JARINGAN SARAF
Jaringan saraf terdiri dari neuroglia dan sel Schwann (sel-sel penyokong) serta
neuron (sel-sel saraf). Kedua jenis sel tersebut demikian erat berkaitan dan
terintegrasi satu sama lainnya sehingga bersama-sama berfungsi sebagai satu unit.4
Neuroglia mengandung berbagai macam sel yang secara keseluruhan
menyokong,melindungi, dan sumber nutrisi sel saraf (neuron) pada otak dan medula
spinalis, sedangkan sel Schwann merupakan pelindung dan penyokong neuronneuron di luar sistem saraf pusat. Neuroglia menyusun 40 % volume otak dan
medulla spinalis. Neuroglia jumlahnya lebih banyak dari sel-sel neuron dengan
perbandingan sekitar sepuluh banding satu. Ada empat sel neuroglia yang berhasil
diidentifikasi yaitu: oligodendroglia, ependima, astroglia, dan microglia. Masingmasing mempunyai fungsi yang khusus.4
Oligodendroglia merupakan sel glia yang bertanggung jawab menghasilkan
myelin dalam susunan saraf pusat. Sel ini mempunyai lapisan dengan substansi lemak
mengelilingi penonjolan atau sepanjang sel saraf sehingga terbentuk selubung myelin.
Mielin pada susunan saraf tepi dibentuk oleh sel Schwann.4
Sel Schwann membentuk mielin maupun neurolemma saraf tepi. Tidak semua
neuron susunan saraf tepi bermielin. Neurolema adalah membran sitoplasma halus
yang dibentuk olehsel-sel Schwann yang membungkus semua neuron sistem saraf
tepi (bermielin atau tidak bermielin). Neorolema merupakan struktur penyokong dan
pelindung bagi tonjolan saraf.4
3
Gambar 1. Bagian-bagian Neuron
Mielin merupakan suatu kompleks protein lemak berwarna putih yang
mengisolasi tonjolan saraf. Mielin menghalangi aliran ion Natrium dan Kalium
melintasi membran neuronal dengan hampir sempurna. Selubung mielin tidak kontinu
di sepanjang tonjolan saraf, dan terdapat celah-celah yang tidak memiliki myelin,
dinamakan nodus ranvier. Tonjolan saraf pada susunan saraf pusat dan tepi dapat
bermielin atau tidak bermielin. Serabut saraf yang mempunyai selubung myelin
dinamakan serabut bermielin, dan dalam sistem saraf pusat dinamakan massa putih
(substansia alba). Serabut-serabut yang tak bermielin dinamakan serabut tak
bermielin dan terdapat dalam massa kelabu (substansia grisea) sistem saraf pusat.
Transmisi impuls saraf di sepanjang serabut bermielin lebih cepat dari transmisi di
sepanjang serabut tidak bermielin, karena impuls berjalan dengan cara “meloncat”
dari nodus ke nodus yang lain di sepanjang selubung myelin. Cara transmisi seperti
ini dinamakan konduksi saltatorik.4
Hal terpenting dari peran mielin pada proses transmisi di serabut saraf dapat
terlihat dengan mengamati hal yang terjadi jika tidak lagi terdapat myelin. Pada
orang-orang dengan multiple sclerosis, lapisan yang mengelilingi serabut saraf
4
menjadi hilang. Sejalan dengan hal itu, orang tersebut mulai kehilangan kemampuan
untuk mengontrol otot-ototnya dan akhirnya menjadi tidak mampu sama sekali.4
Ependima berperan dalam produksi Cerebro Spinal Fluid (CSF). Ependima
adalah neuroglia yang membatasi sistem ventrikel Sistem Saraf Pusat. Sel-sel inilah
yang merupakan epithel dari plexus coroideus ventrikel otak.4
Mikroglia merupakan sifat-sifat fagosit yang menyingkirkan debris-debris
yang dapat berasal dari sel-sel otak yang mati,bakteri, dan lain-lain. Sel jenis ini
ditemukan di seluruh sistem saraf pusat dan dianggap berperanan penting dalam
proses melawan infeksi.3,4
Astrocytes atau astroglia berfungsi sebagai “sel pemberi makan” bagi neuron
yang halus. Badan sel astroglia berbentuk bintang dengan benyak tonjolan dan
kebanyakan berakhir pada pembuluh darah sebagai kaki perivaskuler atau foot
processes. Bagian ini juga membentuk dinding perintang antara aliran kapiler darah
dengan neuron, sekaligus mengadakan pertukaran zat diantara keduanya. Dengan kta
lain membantu neuron mempertahankan potensial bioelektris yang sesuai untuk
konduksi impuls dan transmisi sinaptik. Dengan cara ini pula sel-sel saraf terlindungi
dari substansia yang berbahaya yang mungkin saja terlarut dalam darah. Tetapi
fungsinya sebagai sawar darah otak tersebut masih memerlukan pemastian lebih
lanjut, karena diduga celah endotel kapiler darahlah yang lebih berperan sebagai
sawar darah otak.3,4
Walaupun neuroglia secara struktur menyerupai neuron tetapi tidak dapat
menghantarkan impuls saraf, suatu fungsi yang merupakan bagian yang paling
berkembang pada neuron. Perbedaan lain yang penting adalah neuroglia tidak pernah
kehilangan kemampuan untuk membelah dimana tidak dipunyai oleh neuron. Karena
alasan inilah kebanyakan tumor-tumor otak adalah glioma atau tumor yang berasal
dari sel-sel glia.3
5
Gambar 2. Neuroglia
Neuron adalah suatu sel saraf dan merupakan unit anatomis dan fungsional
sistem saraf. Setiap neuron mempunyai badan sel yang mempunyai satu atau
beberapa tonjolan. Dendrit adalah tonjolan yang menghantarkan informasi menuju
badan sel. Tonjolan tunggal dan panjang yang menghantarkan informasi keluar dari
badan sel disebut axon. Dendrit dan akson secara kolektif sering disebut sebagai
serabut saraf atau tonjolan saraf. Kemampuan untuk menerima, menyampaikan dan
meneruskan pesan-pesan neural disebabkan oleh karena sifat khusus membran sel
neuron yang mudah dirangsang dan dapat menghantarkan pesan elektrokimia.4
Neuron dapat diklasifikasikan menurut bentuknya atas neuron unipolar,
bipolar, atau multipolar.
Neuron unipolar hanya mempunyai satu serabut yang dibagi menjadi satu
cabang sentral yang befungsi sebagai satu akson dan satu cabang perifer yang beguna
sebagai satu dendrit. Jenis neuron ini merupakan neuron-neuron sensorik saraf perifer
(misalnya sel-sel ganglion cerebrospinalis).
Neuron bipolar mempunyai dua serabut, satu dendrit, dan satu akson. Jenis
neuron ini dijumpai dalam epitel olfaktorius, dalam retina mata, dan dalam telinga
dalam.
6
Neuron multipolar mempunyai beberapa dendrit dan satu akson. Jenis neuron
ini merupakan yang paling sering dijumpai pada sistem saraf sentral (misalnya sel-sel
motoris pada cornu anterior dan lateralis medula spinalis, sel-sel ganglion otonom).
Neurotrasmitter merupakan zat kimia yang disintesis dalam neuron dan
disimpan dalam gelembung sinaptik pada ujung akson terminal dan juga direabsorpsi
untuk daur ulang. Neurotansmiter merupakan cara komunikasi antar neuron. Setiap
neuron melepaskan satu transmiter. Zat-zat kimia ini menyebabkan perubahan
permeabilitas sel neuron, sehingga neuron menjadi lebih kurang dapat menyalurkan
impuls. Diketahui atau diduga terdapat sekitar tiga puluh macam neurotransmiter,
diantaranya adalah Norephinefrin, Acetylcholin, Dopamin, Serotonin, Asam GamaAminobutirat (GABA) dan Glisin.4
Tempat-tempat dimana neuron mengadakan kontak dengan neuron lain atau
dengan organ-organ efektor disebut sinaps. Sinaps merupakan satu-satunya tempat
dimana suatu impuls dapat lewat dari satu neuron ke neuron lainnya atau efektor.
Ruang antara satu neuron dan neuron berikutnya (atau organ efektor) dikenal dengan
nama celah sinaptik (synaptic cleft). Neuron yang menghantarkan impuls saraf
menuju ke sinaps disebut neuron prasinaptik. Neuron yang membawa impuls dari
sinaps disebut neuron postsinaptik.4
7
Gambar 3. Structure of Typical Motor Neuron (inset shown enlarge synapse)
2.2
IMPULS SARAF
Komponen listrik dari transmisi saraf menangani transmisi impuls sepanjang
neuron. Permeabilitas membran sel neuron terhadap ion natrium dan kalium
bervariasi dan dipengaruhi oleh perubahan kimia serta listrik dalam neuron tersebut
(terutama neurotransmiter dan stimulus organ receptor). Dalam keadaan istirahat,
permeabilitas membran sel menciptakan kadar kalium intrasel yang tinggi dan kadar
natrium intrasel yang rendah, bahkan pada kadar natrium ekstrasel yang tinggi.
Impuls listrik timbul oleh pemisahan muatan akibat perbedaan kadar ion intrasel dan
ekstrasel yang dibatasi membran sel.1,4
Secara skematis perjalanan impuls saraf dapat dilihat pada bagan berikut ini:
8
Jika stimulus cukup kuat, potensial aksi akan dialirkan secara cepat ke sepanjang
membran sel.
9
Potensial aksi yang terjadi atau impuls pada saat depolarisasi dialirkan ke
ujung saraf dan mencapai ujung akson (akson terminal). Saat potensial aksi mencapai
akson terminal akan dikeluarkanlah neurotransmitter, yang melintasi sinaps dan dapat
saja merangsang saraf berikutnya.5
2.3
REGENERASI AKSON
Bila sebuah akson dihancurkan atau diputuskan, degenerasi meluas sedikit
proksimal dan pemulihan segera dimulai dengan tampaknya kuncup-kuncup akson
baru. Namun ke distal, akson, selubung mielinnya, dan cabang-cabang terminalnya
berdegenerasi total. Proses ini biasanya disebut degenerasi wallerian, diambil dari
Augustus Waller, seorang dokter Inggris abad XIX. Dalam 24-48 jam mitokondria
akson membengkak dan menggumpal, neurofilamen hancur, dan akson tampak
berbintik-bintik. Bersamaan waktu selubung myelin hancur, mula-mula berupa
kolom-kolom lamel konsentris, kemudian menjadi tetes-tetes lipid sekitar akson.
Makrofag kemudian datang dan membersihkan debris.6
Sel Schwann tetap utuh selama degenerasi akson, namun tak lama kemudian
terjadi hipertrofi dan juga membelah, berderet sepanjang saraf sebagai rentetan sel
panjang, masing-masing terpisah dari yang lain, namun dengan ujung yang saling
meliputi, sehingga membentuk tabung yang mengandung cairan dan residu dari
10
akson. Dengan menebalnya dinding tabung, lumennya mengecil dan akhirnya
menutup berubah menjadi pita utuh (pita Bungner) yang dapat dikenali dari deretan
inti sel Schwann sepanjangnya. Bersamaan dengan perubahan ini, plasmalema sel
Schwann dan lamina basal berdekatan memisah dan lamina basal tambahan
diletakkan konsentris sekitar pita. Ini berfungsi untuk menghasilkan banyak
kompartemen tubuler di antara sel Schwann dan endoneurium, melalui mana kuncup
akson tumbuh dari daerah akson yang tak cedera proksimal darinya atau dari akson
berdekatan yag utuh. Pita demikian berbulan-bulan menanti tumbuhnya akson yang
perlahan ke sasaran perifernya. Jika tidak terjadi regenerasi akson, pita berangsur
mengecil oleh jaringan ikat endoneurium yang membungkusnya.6
Degenerasi singkat dan terbatas dari ujung proksimal saraf tepi yang putus
biasanya diikuti regenerasi akson. Konus pertumbuhan dan filopodia halus muncul
pada ujung proksimal akson yang masih hidup dan mereka dengan perlahan
merembet sepanjang permukaan luar kolom sel-sel Schwann dan dengan progresif
dibungkus oleh mereka. Kecepatan memanjang akson adalah 3-4 mm per hari, namun
jarak yang harus ditempuh mencapai 1 m atau lebih, tergantung tempat cedera awal.
Banyaknya kuncup regeneratif dari akson bersangkutan dan kapasitas kolom untuk
menampung dan mengarahkan ratusan akson, menjamin reinervasi yang sukses.
Pemulihan fungsi tergantung keberhasilan pemulihan hubungan sensoris dan motoris
yang sesuai di perifer. Dalam kasus otot yang putus sarafnya, ia pasti telah
mengalami sedikit atrofi, dan pemulihan sempurna harus menunggu pemulihannya
juga, selain pemulihan transmisi neuromuskuler efektif. Ujung tidak sesuai juga perlu
dihilangkan dan remodeling sentral dari lengkung refleks. Fisioterapi intensif untuk
mempertahankan dan menguatkan serat-serat otot yang tetap disarafi agaknya juga
berperan penting dalam proses pemulihan, yang dapat menghabiskan waktu 2 tahun
atau lebih.6
11
Gambar 3. Langkah-langkah Regenerasi Akson
Serat saraf dalam susunan saraf pusat mengalami degenerasi Waller yang
lebih lambat. Hilangnya myelin mungkin tidak nyata dalam sediaan pulasan Weigert
rutin untuk 2 bulan, namun metode perak selektif khusus dari Nauta, pada mana
impregnasi akson normal dihambat, akan menampakkan perubahan degeneratf dalam
myelin lebih awal, dan hal ini berguna untuk melacak hubungan setelah pemutusan
eksperimental dari inti dan jalur dalam penelitian neuroanatomi.6
Perubahan dalam badan sel saraf setelah pemutusan akson dijelaskan oleh
Nissl dalam 1982. Yang terpenting diantaranya adalah kromatolisis rektograd, yaitu
hilangnya badan basofilik sitoplasma yang telah lama dikenal sebagai substansi Nissl.
Kini diketahui bahwa ia terdiri atas deretan parallel sisterna reticulum endoplasma
12
kasar. Dengan mikroskop cahaya, hancurnya bahan ini pertama kali tampak dekat
hilok akson. Ia kemudian menjalar sekitar inti ke bagian lain badan sel. Selain itu,
perikarion menarik air dan membengkak dan inti bergeser dari posisi sentralnya yang
biasa ke tepian, menjauhi hilok akson. Mikrograf electron menunjukkan terurainya
deretan sisterna dari reticulum endoplasma, berkurangnya jumlah ribosom, dan
munculnya banyak neurofilamen. Proses ini dimulai kira-kira sehari setelah
cederanya akson dan mencapai puncaknya dalam 2 minggu. Ia paling jelas pada
neuron motoris namun juga terdapat dalam sel saraf lain dalam derajat bervariasi.
Ahli neuroanatomi yang terbiasa dengan pola normal substansi Nissl dalam sel
berbagai daerah SSP dapat memutuskan saraf atau jalur dan menetapkan lokasi
awalnya dengan mencari neuron dengan kromatolisis. Sebelum adanya teknik untuk
mengikuti transport akson ortograd dan retrograde, penelusuran kromatolisis dan
degenerasi Waller yang memakan waktu begitu lama itu adalah satu-satunya metoda
yang ada untuk mengetahui organisasi SSP.6
Pada umumnya, makin banyak aksoplasma terlepas dari badan sel, makin
banyak pula kromatolisisnya. Memotong akson dekat ujung distalnya hampir tidak
menimbulkan respons apa-apa. Sebaliknya, jika kerusakan terjadi dekat badan selnya,
sel itu mungkin mati, dengan reaksi kromatolisis itu berakibat lisis dari neuron itu.
Jika terjadi regenerasi akson itu, perubahan dalam badan sel perlahan pulih, dengan
terbentuknya substansi Nissl, kadang-kadang sedemikian rupa sampai kebanyakan.
Kembali ke normal memakan waktu berbulan-bulan karena diperlukan usaha
metabolik luar biasa untuk membuat jumlah aksoplasma yang mencapai 100-200 kali
volume badan selnya. Tidak perlu heran bahwa setelah pemulihan, neuron dapat mati
kemudian.6
Kromatolisis dapat terjadi dalam perikaria neuron untuk alasan selain
pemutusan akson. Hilangnya substansi Nissl berbeda arah menghilangnya di dalam
badan sel, menghilang dari tepian sel kearah inti, dan bukannya keluar menjauhi inti,
seperti halnya kromatolisis retrograde atau sentral.6
13
Dalam beberapa hal, kromatolisis perifer ini dianggap mencerminkan tahap
lanjut degenerasi neuron atau “fight for life” neuron. Ini tampak pada penyakit infeksi
atau degeneratif tertentu dari susunan saraf, seperti poliomyelitis dan atrofi muscular
progresif. Interpretasi lain adalah bahwa kromatolisis perifer yang cepat timbul
setelah cedera neuron adalah selangkah mendekati kematian sel, sedangkan reaksi
lambat adalah tanda berlangsungnya pemulihan. Keabsahan interpretasi demikian
masih dipertanyakan.7
Electron micrograph: From R E Schmidt MD
Denervated Schwann cell band
Collagen pockets
(Band of Bungner)

Due to loss of myelinated axon

Basement membrane is irregular

Size: > 3 μm
14
Large Denervated Schwann Cell Band
15
Electron micrograph: From R E Schmidt MD
2.4
Pertumbuhan dan Perkembangan Axon
Keseimbangan antara pengambilan dan penyisipan membran plasma yang
menentukan bentuk dan dimensi neuron harus diatur untuk memungkinkan
pertumbuhan dan perkembangan akson setelah cedera. Mekanisme yang mengatur
penyisipan membran, dan bagaimana sejumlah besar bahan membran yang
dibutuhkan untuk perpanjangan aksonal setelah trauma yang dipasok ke akson belum
diketahui secara pasti. Penelitan terdahulu mengimplikasikan bahwa protein dan lipid
disintesis dalam sel tubuh melalui retikulum endoplasma dan kompleks Golgi dan
kemudian diangkut sepanjang mikrotubulus dalam bentuk vesikel untuk mencapai
lokasi penyisipan membran. Selama 10 tahun terakhir, penelitian menunjukkan
bahwa akson memiliki komponen retikulum endoplasma dan Golgi, sehingga mampu
melakukan sintesis lipid dan protein sendiri.7
Biogenesis membran dalam regenerasi neuron berbeda dengan neuron yang
pertumbuhannya tidak aktif. Perluasan retikulum endoplasma dalam badan sel yang
terjadi setelah cedera mencerminkan peningkatan sintesis membran. Mekanisme yang
mengatur biogenesis membran tidak sepenuhnya dipahami. Baru-baru ini, telah
diusulkan bahwa faktor transkripsi memainkan peran non-genomik dalam mengatur
16
regenerasi. Faktor transkripsi c-FOS memiliki, peranan aktivitas faktor transkripsi,
untuk mengaktifkan biosintesis fosfolipid dan glikolip yang diperlukan untuk
membran biogenesis.7
Ekspansi aksolemma memerlukan fusi vesikel dengan membran plasma.
Demikian pula dengan membran baru, untuk perluasan neurite diperlukan
Synaptotagmin VII yang berfungsi pada regenerasi sel. Sebuah populasi vesikel
axonal diangkut dengan bantuan protein Syd dan Synaptotagmin VII pada permukaan
sel.7
Selain protein, perpanjangan akson membutuhkan penggunaan lipid ke akson.
Akson tidak perlu mendapatkan semua lipid dari badan sel karena akson memiliki
kapasitas untuk mensintesis fosfolipid. Terpenting, sintesis fosfolipid dari aksonal
diperlukan untuk pertumbuhan akson. Sebaliknya, kolesterol tidak dibuat dalam
akson, tetapi secara eksklusif dalam badan sel. Dari penelitian didapatkan pasokan
kolesterol endogen cukup untuk pertumbuhan akson. Beberapa penelitian telah
menyatakan bahwa lipoprotein seperti apoE dapat berfungsi dalam daur ulang lipid
dan digunakan kembali untuk membantu perakitan dan regenerasi membran.7
Transfer lipid dari akson untuk Sel Schwann bersamaan dengan pengalihan
ribosom dari sel Schwann ke akson mencerminkan hubungan yang erat antara sel
Schwann dan akson. Dalam kasus akson sangat panjang di mana badan sel tidak
mungkin menyediakan bahan yang cukup untuk mendukung regenerasi di ujung
akson, maka akson distal dapat mengandalkan sumber-sumber non-saraf untuk
mendukung penyediaan regenerasi akson.7
2.5
Regenerasi pada Cedera Saraf pada Sistem Saraf Perifer
Degenerasi Wallerian
Akson yang terpisah secara fisik dari sel saraf tubuh setelah cedera saraf dapat
mengalami penurunan hingga kehilangan fungsi.
Cajal's melakukan pemeriksaan histologis rinci untuk mengidentifikasi
degenerasi aksonal, dimulai infiltrasi leukosit ke tunggul saraf distal, pembentukan
17
ovoid sebagai fragmen sel Schwann selubung myelin, dan diferensiasi dari sel
Schwann dari myelinating menjadi nonmyelinating. Proses degeneratif ini disebut
sebagai degenerasi Wallerian.
Degenerasi aksonal dimediasi oleh masuknya kalsium melalui pompa ion
yang pada gilirannya, mengaktifkan protease aksonal. Disintegrasi dan degenerasi
dari axolemma dan axoplasma terjadi dalam waktu 24 jam pada saraf kecil dan 48
jam di saraf besar. Dalam dua hari pasca cedera, regulasi gen sel Schwann diubah
sejak sel-sel mulai meregulasi ulang gen yang menyalin protein mielin dan mulai
mengekspresikan regenerasi gen terkait (Regeneration associated genes = RAGs).
RAGs termasuk gen yang dapat menyalin protein-43 yang terkait pertumbuhan
(GAP-43), faktor-faktor neurotropik dan reseptor terpotong mereka, faktor proliferatif
sel Schwann, neuregulin, dan reseptor ERB-nya. Sel Schwann yang mengalami
diferensiasi mengumpulkan sisa-sisa sel mielin, bentuk ovoid dari sisa-sisa mielin
mereka sendiri, berproliferasi, dan membentuk pita Bungner. Pita ini menyokong
akson yang beregenerasi dari tunggul saraf proksimal ke dan melalui tabung
endoneurial dari tunggul saraf distal. Pelepasan faktor neurotropik prototipikal, faktor
pertumbuhan saraf (NGF) dari fibroblas dan sel Schwann di tunggul saraf distal,
mungkin memainkan peran penting dalam proliferasi dan migrasi sel Schwann di
seluruh situs cedera, sehingga membantu dalam membimbing neurit tumbuh ke
dalam saraf puntung distal.
Makrofag hematogen memainkan peran penting baik dalam fagositosis mielin
pasca cedera saraf serta perubahan di bagian fungsional dari sel Schwann. Makrofag
direkrut ke dalam tunggul saraf distal dengan jumlah besar pada hari ketiga pasca
cedera. Makrofag ini kemudian menyusup ke dalam tunggul saraf untuk menanggapi
faktor chemoattractive, termasuk sitokin seperti interleukin-1β leukemia inhibitory
factor, tumor necrosis factor-α (TNF-α) dan monocyte chemoattractant protein-1,
yang dirilis oleh sel-sel Schwann. Keterlibatan kritis sitokin pro peradangan, TNF-α,
untuk menarik makrofag ini terbukti dari penurunan invasi makrofag pada tunggul
18
saraf distal TNF-α pada tikus percobaan. Makrofag menembus saraf seluruh puntung
distal dimana mereka berada setidaknya selama waktu satu bulan dan bertanggung
jawab untuk mengeluarkan sebagian besar sisa-sisa mielin. Sisa-sisa ini mencakup
protein mielin terkait seperti myelin terkait glikoprotein (MAG) yang telah terbukti
memiliki efek menghambat yang kuat pada pertumbuhan aksonal (Section
Oligodendrocyte derived myelin associated inhibitors).
Ada pola yang sangat mencolok pada pelepasan sitokin pro dan anti inflamasi
dari sel Schwann setempat, fibroblas dan penarikan makrofag selama degenerasi
Wallerian di sistem saraf perifer. Contoh sitokin pro inflamasi adalah TNF- α yang
diekspresikan dalam makrofag dan sel Schwann seperti pada fibroblas dan sel endotel
dalam cedera saraf perifer. Sitokin anti inflamasi termasuk IL-10. Pola pelepasan
sitokin pada saraf perifer yang cedera secara erat mengikuti pola pelepasan sitokin
yang sama pada luka yang menginduksi inflamasi dari jaringan nonneural, yang
mengatur produksi sitokin yang berfungsi untuk memprovokasi inflamasi respon
yang terbatas waktu. Respon inflamasi yang terbatas waktu efektif dalam
menghilangkan sisa mielin di sistem saraf perifer yang cedera, dimana efek ini
kontras dengan pemusnahan sisa-sisa mielin dalam SSP yang cedera oleh populasi
makrofag mikroglia (Baca: degenerasi Wallerian).
Respon Neuronal
Ketika
akson bagian distal mengalami cedera, dimulailah degenerasi
Wallerian, dimana akson dari saraf proksimal tunggul mengalami "mati kembali"
sampai ke nodus Ranvier pertama. Badan sel dari neuron yang teraxotomi neuron
mengalami perubahan karakteristik morfologis yang secara kolektif disebut sebagai
"Khromatolisis". Hal ini termasuk pecahnya kode dari retikulum endoplasma kasar
dan perpindahan inti dari pusat sel tubuh, perubahan ini diyakini menjadi dasar bagi
perubahan yang ditandai dalam sintesis mRNA dan perubahan dalam ekspresi gen
dalam neuron yang teraxotomi, bersamaan dengan konversi neuron dari biasanya
19
bersifat transmitting menjadi mode growth yang memungkinkan untuk terjadinya
regenerasi aksonal. Ekspresi gen yang terganggu, termasuk upregulasi dari RAGs
memungkinkan
perbaikan
untuk stabilitas dan perpanjangan pertumbuhan kerucut, serta
aksonal.
RAGs
ditingkatkan
regulasinya
termasuk
gen
yang
mentranskripsikan protein sitoskeletal, tubulin dan aktin, dan protein terkait
pertumbuhan, GAP-43 dan protein-23 terkait sitoskeleton (CAP-23), yang telah
terbukti mediator yang sangat penting perpanjangan pertumbuhan kerucut. Secara
bersamaan, gen lain diturunkan regulasinya, termasuk gen untuk protein sitoskeletal
neurofilamen. Penurunan pengangkutan protein neurofilamen dibutuhkan untuk
mengurangi diameter saraf yang terpotong. Peningkatan regulasi tubulin dan aktin,
mungkin berkaitan dengan penurunan rasio neurofilamen-tubulin dan pada
gilirannya, menurunkan interaksi mikrotubulus neurofilamen, memungkinkan akson
untuk bertumbuh sekitar 1-3mm/hari, tingkat yang sesuai dengan tingkat lambat
komponen aksonal b yang mengangkut protein sitoskeletal.
Axotomized PNS neuron juga menyatakan protein yang penting untuk
interaksi antara pertumbuhan dan kerucut sel Schwann di lingkungan pertumbuhan
permisif dari saraf distal tunggul. Ini termasuk reseptor untuk faktor neurotropik yang
diekspresikan dalam sel Schwann yang terdenervasi sebagaimana diuraikan di bawah
ini (Bagian Respon Sel Non-Neuron), serta protein seperti neuregulin yang mengikat
reseptor erb pada sel Schwann sebagai mediasi, setidaknya sebagian, interaksi dari
akson yang tumbuh dan sel-sel Schwann dalam jalur pertumbuhan. Neuregulin
berasal baik dari kerucut pertumbuhan dan sel Schwann berkontribusi pada sinyal
mitogenik untuk proliferasi sel Schwann pada kontak dari pertumbuhan kerucut
dengan yang sel Schwann. Pertumbuhan kerucut yang muncul dari akson di tunggul
saraf proksimal memanjang sepanjang permukaan sel Schwann dan/atau permukaan
bagian dalam dari lamina basal dari Sel Schwann kolom di tunggul saraf distal.
20
Neuron mengekspresikan beberapa molekul adhesi dalam membran
pertumbuhan kerucut, termasuk molekul adhesi saraf, sebagai tambahan integrins
yang mengikat protein matriks ekstraseluler seperti laminin.
Respon Sel Nonneuronal
Ekspresi sitokin dan respon inflamasi yang dihasilkan selama degenerasi
Wallerian memainkan peran penting dalam mengatur degradasi myelin dan konversi
denervasi sel Schwann dari proses myelinisasi untuk pertumbuhan mereka
mendukung fenotip nonmyelinating. Fenotip yang terakhir ini mirip dengan sel
Schwann yang tidak bermielinisasi yang biasanya mengelilingi beberapa akson tidak
bermielin dan yang tidak membentuk mielin. Penghubung di fenotip dari sel-sel
Schwann denervasi di tunggul saraf distal melibatkan penurunan regulasi dari mielin
terkait gen dan peningkatan regulasi dari beberapa RAGs. Gen yang diregulasi
termasuk untuk beberapa faktor neurotropik, reseptor trk dipotong dan reseptor faktor
neurotropik P75.2 Faktor-faktor neurotropik adalah tiga famili, neurotrophin, glial
cell derived neurotrophic factor (GDNF) dan neuropoetic cytokine family.2 Famili
neurotrophin terdiri dari NGF, faktor neurotropik yang berasal dari otak (BDNF),
neurotrophin-3, dan neurotrophin-4/5. Sel glial yang berasal dari faktor neurotropik
meliputi GDNF, neurturin, persephin, dan artemin. Dari semua faktor neurotropik,
NGF, BDNF, GDNF dan sitokin interleukin-6 dan leukemia inhibitory factor adalah
faktor yang meningkatkan regulasi di sel Schwann yang terdenervasi. Beberapa
sitokin, termasuk transforming growth factor-β (TGF-β) yang disekresikan oleh
kedua makrofag dan denervasi sel Schwann dirilis pada puntung saraf distal setelah
cedera saraf, terlibat dalam ekspresi faktor neurotropik pada denervasi sel Schwann.
Saat ini teknik termasuk susunan gen dan penyaringan gen diferensial sekarang
digunakan untuk mengidentifikasi luka-diinduksi gen dan waktu mereka tentu saja
ekspresi selama transisi dari fenotif sel Scwhann bermyelin dan non-myelin.
21
2.6
Regenerasi pada Cedera Saraf pada Sistem Saraf Pusat
Degenerasi Wallerian
Sementara akson pada SSP mengalami degenerasi Wallerian kira-kira pada
kecepatan yang sama seperti pada saraf perifer, penghapusan dari mielin yang
berdegenarasi dari oligodendrosit membutuhkan waktu yang sangat lama. Setelah
cedera, mikroglia menjadi fagositosis di lokasi cedera. Namun, karena kapasitas
fagositosis mereka terbatas, mikroglia gagal untuk membersihkan sisa-sisa mielin
dari denervasi oligodendrosit dan yang paling penting, mereka tidak efektif
menghapus mielin dan penghambat pertumbuhan terkait, yang meliputi Nogo dan
MAG. The mikroglia juga melepaskan sitokin. Hal ini lebih lanjut mengaktifkan
respon imun ke wilayah tersebut, tetapi karena miskin aliran darah pada area luka,
respon imun diperlambat secara signifikan dan, pada gilirannya, menyebabkan
peradangan yang berkepanjangan.
Makrofag hematogen terakumulasi dalam kepadatan tinggi hanya di lokasi
cedera baik dalam SSP dan sistem saraf perifer. Namun, makrofag gagal
berakumulasi di lebih jauh situs di SSP, lebih lanjut mengurangi pembuangan sisasisa mielin dalam SSP berbeda dengan saraf perifer. Hal ini berarti bahwa
pembuangan sisa mielin terbatas pada titik cedera dalam SSP, dan respon imun secara
keseluruhan tertunda. Akibatnya, sisa myelin tetap dalam saluran white matter untuk
jangka waktu yang lama dan, dengan tidak adanya fagositosis yang efektif oleh
mikroglia, maka neuron yang cedera akan menghambat regenerasi aksonal yang
secara langsung terkait dengan mielin (Lihat bagian Oligodendrocyte derived myelinassociated inhibitor).
Respon Neuronal
Sebelum cedera, sebagian besar neuron SSP, seperti neuron dari PNS, tidak
mengungkapkan tingkat tinggi RAGs. Namun, Berbeda dengan saraf perifer, cedera
neuron pada SSP secara normal gagal meningkatkan regulasi dan/atau untuk
22
mendukung regenerasi aksonal. Co-ekspresi dari RAGs tertentu mungkin diperlukan
untuk memungkinkan regenerasi aksonal SSP: ekspresi GAP-43 atau CAP-23 tidak
cukup untuk mendorong regenerasi aksonal sedangkan co-ekspresi kedua RAG pada
tikus transgenik sangat efektif untuk mempromosikan regenerasi SSP.
Kegagalan cedera untuk mendorong perubahan yang kuat dalam ekspresi
RAG mungkin timbul karena akson neuron SSP yang teraxotomi memiliki beberapa
jaminan yang tetap untuk terhubung ke target, terutama untuk akson panjang traktat
di sumsum tulang belakang. Oleh karena itu, transisi dari neuron yang terluka dari
transmisi terhadap mode pertumbuhan yang terjadi pada sistem saraf perifer tidak
dapat terjadi dalam neuron SSP. Temuan minimal peningkatan regulasi RAG di
neuron SSP teraxotomi, kecuali axotomi dilakukan sangat dekat dengan sel tubuh.8
Kapasitas untuk pertumbuhan aksonal pada neuron SSP yang mengalami
cedera jelas ditunjukkan dalam percobaan klasik Aguayo dan rekannya. Para pekerja
ini menunjukkan bahwa regenerasi akson neuron SSP melalui cangkok saraf tepi
yang dimasukkan ke dalam SSP. Neuron sistem saraf pusat juga dapat
merangsangregenerasi akson melalui implan sel Schwann dan dimurnikan mielin
saraf tulang belakang sesuai dengan temuan sebelumnya regenerasi saraf pusat
melalui sel Schwann yang mengandung saraf cangkokan dari saraf perifer. Meski
begitu, jumlah akson yang beregenerasi dan jarak yang kecil adalah terbaik.8
Setidaknya komponen regeneratif ini miskin kapasitas karena disebabkan
rendahnya tingkat ekspresi faktor neurotropik di neuron SSP karena endogen
pengiriman NGF, BDNF dan neurotrophin-3 untuk populasi cedera saraf yang
mengekspresikan reseptor trk yang sesuai telah menunjukkan mendapatkan hasil
yang lebih kuat aksonal melalui permisif sel cangkokan dalam konser dengan
efektivitas mereka dalam mempromosikan kelangsungan hidup saraf. 8
Kemampuan faktor neurotropik untuk memperoleh hasil aksonal mungkin
tergantung pada reseptor dimana mereka berada: kemampuan kontras mengeluarkan
sel cangkok-neurotrophin untuk mempromosikan perkembangan akson di lesi neuron
23
coerulospinal dan tidak dalam lesi kortikospinalis neuron disebabkan oleh lokalisasi
TRK reseptor pada akson, di samping dendrit dan soma, dari yang pertama namun
tidak yang kedua neuron.8
Sel Non-Neuronal
Oligodendrosit dan mikroglia dalam SSP gagal menahan sisa-sisa mielin,
berbeda dengan efektivitas dalam hal ini sel-sel Schwann dan makrofag setelah
cedera dalam saraf perifer. Kelompok oligodendrosit denervasi yang tidak
berdifernsiasi dalam cara yang sama seperti sel-sel Schwann denervasi dalam saraf
perifer. Mereka gagal untuk membentuk pita Bungner yang menyokong regenerasi
akson di sistem saraf perifer. Molekul penghambat pertumbuhan dari mielin SSP
yang tidak efektif dihapus oleh sel nonneuronal, yang juga mempromosikan
proliferasi astrosit. 8
Astrosit mentransfer nutrisi ke akson dan perikarya dari SSP, mereka
melindungi neuron oleh berkontribusi ke sawar darah otak dengan penyaluran limbah
metabolik dari parenkim dan kelebihan neurotransmitter dari sinaps. Setelah cedera,
proliferasi astrosit merupakan faktor pembatas utama dalam diferensiasi dari
oligodendrosit yang berdenervasi. Akhirnya proliferasi astrosit menciptakan bekas
luka glial yang tidak hanya membentuk penghalang fisik untuk pertumbuhan kerucut,
tetapi juga menghasilkan penghambatan senyawa tambahan. Senyawa ini termasuk
tenascin dan proteoglikan yang selanjutnya menghambat regenerasi aksonal. Namun,
tidak jelas apakah senyawa itu adalah penghalang fisik molekul dilepaskan oleh
jaringan parut glia, yang memiliki efek menghambat pertumbuhan yang lebih besar
pada kerucut maju. Secara tradisional penghalang fisik yang padat diciptakan oleh
glial jaringan parut telah dipercaya sebagai inhibitor utama regenerasi aksonal.8
Bukti terakhir menunjukkan bahwa penghalang fisik bekas luka glial mungkin
memainkan peran yang relatif kecil dibandingkan dengan molekul penghambatan
yang dirilis pada bekas luka, terutama chondrotin sulfate proteoglycan (CSPGs)
24
seperti NG2, versican, neurocan, dan phosphocan, oleh sel glial termasuk astrosit,
prekursor oligodendrocyte, sel meningeal dan mikroglia tersebut. 8
25
DAFTAR PUSTAKA
1. Guyton, Arthur C. 1987. Fisiologi Kedokteran 148-168, Edisi ke 5. Jakarta: EGC.
2. Anonimous. 2007. Kemampuan untuk regenerasi sel-sel saraf dalam tubuh dapat
mengurangi
efek
trauma
dan
penyakit
dengan
cara
yang
dramatis.http://www.news-medical.net/news/2007/05/22/43/Indonesian.aspx.
3. Anonimous. 2011. Nano membuka jalan untuk regenerasi sel saraf.
http://www.news-medical.net/news/2007/05/22/43/Indonesian.aspx.
4. Price, A. Silvia; Wilson, M. Lorraine. 1995. Patofisiologi, Konsep Klinis
Proses-proses Penyakit. Jakarta: EGC.
5. Anonimous. 2009. Regenerasi sistem saraf pusat akson dapat dicapai: Studi
http://www.news-medical.net/news/20091029/85/Indonesian.aspx.
6. Bloom & Fawcett. 2002. Buku Ajar Histologi. Jakarta: EGC.
7. Tuck, E, Cavalli, V. 2010. Roles of Mebrane Trafficking in Nerve Repair and
Regeneration. Communicative and Integrative Biology. 2010 May–Jun; 3(3):
209–214.
8. Keith Fenrich, Tessa Gordon. Axonal Regeneration in the Peripheral and
Central Nervous Systems. Canadian Association of Neuroscience Review: Can. J.
Neurol. Sci. 2004; 31: 142-156.
26