bab ii sistem mengapung (floating system)

BAB II SISTEM MENGAPUNG (FLOATING SYSTEM)
2.1
Definisi Floating System
Sistem ini pertama kali diperkenalkan oleh Davis pada tahun 1968,
merupakan suatu sistem dengan densitas yang kecil, memiliki kemampuan
mengambang kemudian mengapung dan tinggal di dalam lambung, obat
dilepaskan perlahan pada kecepatan yang dapat ditentukan. Hasil yang diperoleh
adalah peningkatan GRT dan pengurangan fluktuasi konsentrasi obat di dalam
plasma (Chawla, et.al).
Sistem mengapung pada lambung berisi obat yang pelepasannya perlahanlahan dari sediaan yang memiliki densitas yang rendah/Floating Drug Delivery
System (FDDS) juga biasa disebut Hydrodynamically Balanced System (HBS).
FDDS/ HBS memiliki densitas bulk yang lebih rendah daripada cairan lambung.
FDDS tetap mengapung di dalam lambung tanpa mempengaruhi motilitas dan
keadaan dari lambung. Sehingga obat dapat dilepaskan pada kecepatan yang
diinginkan dari suatu sistem
Bentuk floating system banyak diformulasi dengan menggunakan matriks
matriks hidrofilik dan dikenal dengan sebutan hydrodynamically balanced system
(HBS), karena saat polimer berhidrasi intensitasnya menurun akibat matriknya
mengembang, dan dapat menjadi gel penghalang di permukaan luar. Bentukbentuk ini diharapkan tetap dalam keadaan mengapung selama tiga atau empat
jam dalam lambung tanpa dipengaruhi oleh laju pengosongan lambung karena
densitasnya
lebih
rendah
dari
kandungan
gastrik.
Hidrokoloid
yang
direkomendasikan untuk formulasi bentuk floating adalah cellulose ether polymer,
khususnya hydroxypropyl methylcellulose (Moes, 2003).
Isi lambung minimal diperlukan untuk mencapai prinsip retensi pengapungan,
tingkat minimal gaya apung (F) juga dibutuhkan untuk menjaga bentuk sediaan
mengapung pada permukaan makanan.
Formulasi bentuk sediaan ini harus memenuhi kriteria sebagai berikut :
1. Harus memiliki struktur yang cukup untuk membentuk sebuah penghalang
gel kohesif.
Universitas Sumatera Utara
2. Harus menjaga berat jenis keseluruhan lebih rendah dari isi lambung
(1,004-1,010).
3. Harus larut perlahan sehingga sesuai sebagai reservoir obat.
2.2
Formulasi Sediaan FDDS
Untuk merancang sediaan mengapung ada dua pendekatan yang dapat
digunakan. Yang pertama adalah pendekatan sistem bentuk sediaan tunggal
(seperti tablet atau kapsul), sedangkan yang kedua adalah pendekatan sistem
bentuk sediaan jamak (seperti granul atau mikrosfer).
2.2.1
Bentuk Sediaan Tunggal
Sistem yang seimbang secara hidrodinamis (Hydrodynamically Balance
Systems = HBS) yang dapat berupa tablet atau kapsul, dirancang untuk
memperpanjang waktu tinggal sediaan di dalam saluran cerna (dalam hal ini di
lambung) dan meningkatkan absorpsi. Sistem dibuat dengan menambahkan 2075% b/b hidrokoloid tunggal atau campuran ke dalam formula tablet atau kapsul.
Pada sistem ini akan dicampurkan bahan aktif obat, hidrokoloid (20-75% dari
bobot tablet) dan bahan bahan pembantu lain yang diperlukan (pada umumnya
proses pencampuran ini diikuti dengan proses granulasi), selanjutnya granul
dicetak menjadi tablet atau diisikan ke dalam kapsul.
Setelah dikonsumsi, di dalam lambung, hidrokoloid dalam tablet atau
kapsul berkontak dengan cairan lambung dan menjadi mengembang. Karena
jumlahnya hidrokoloidnya banyak (sampai 75%) dan mengembang maka berat
jenisnya akan lebih kecil dari berat jenis cairan lambung. Akibatnya sistem
tersebut menjadi mengapung di dalam lambung. Karena mengapung sistem
tersebut akan bertahan di dalam lambung, tidak mudah masuk ke dalam pylorus
dan terus ke usus. Hidrokoloid yang mengembang akan menjadi gel penghalang
yang akan membatasi masuknya cairan lambung ke dalam sistem dan berkontak
dengan bahan aktif obat, sekaligus akan mengatur pelepasan bahan aktif obat dari
system terapung itu ke dalam cairan lambung.
Sistem HBS paling baik diterapkan pada obat yang memiliki kelarutan
yang lebih baik dalam lingkungan asam dan obat yang memiliki tempat absorpsi
Universitas Sumatera Utara
khusus di daerah usus bagian atas. Untuk dapat bertahan dalam lambung untuk
waktu yang lebih lama maka bentuk sediaan harus memiliki bobot jenis kurang
dari satu. Sediaan tersebut harus bertahan dalam lambung, integritas strukturnya
terjaga dan melepaskan obat secara konstan dari bentuk sediaan.
Sistem HBS ini telah berhasil dikembangkan pada klordiazepoksid
hidroklorida. Obat ini merupakan contoh klasik obat yang memiliki masalah
kelarutan. Pada pH 3 kelarutannya 4000 kali lebih besar dibandingkan pada pH 6.
Kapsul klordiazepoksid hidroklorida yang dibuat dengan sistem HBS memiliki
kadar dalam darah yang setara dengan kadar dalam darah dari 3x10 mg kapsul
klordiazepoksid hidroklorida komersial biasa.
Beberapa polimer dan kombinasi polimer dengan teknik pembuatan
granulasi basah telah digunakan untuk menghasilkan tablet yang dapat
mengapung. Pada HBS dapat ditambahkan komponen pembentuk gas, seperti
golongan garam karbonat. Garam karbonat bila berkontak dengan cairan lambung
yang asam akan melepaskan gas karbondioksida yang akan terperangkap dalam
hidrokoloid yang mengembang. Hal ini akan mempercepat waktu mulai
mengapung. Pada HBS yang ditambahkan komponen pembentuk gas maka
komposisi hidrokoloidnya dapat dikurangi hingga tinggal 10-20%.
Sistem HBS ini dapat dikembangkan dalam bentuk tablet lapis tunggal ,
tablet lapis dua atau tiga. Yang et. al., telah mengembangkan tablet tiga lapis tidak
simetris yang memiliki kemampuan mengapung untuk memperpanjang waktu
tinggal di dalam lambung dari tiga jenis obat yaitu tetrasiklin, metronidazol dan
garam bismut untuk menangani tukak lambung yang disebabkan oleh
Helicobacter pylori. Sebagai polimer yang mengatur kecepatan pelepasan obat
digunakan HPMC dan polietilenoksid.
Rancangan sistem pelepasannya berdasarkan kemampuan mengembang
dari tablet tiga lapis itu. Sistem ini dapat dijelaskan sebagai berikut. Tablet dibuat
menjadi 3 lapis (seperti tablet Decolgen yang ada di pasaran). Lapis pertama berisi
garam bismut yang diformulasikan untuk pelepasan segera. Tetrasiklin dan
metronidazol berada di lapis kedua, dimasukkan sebagai komponen tablet inti
Universitas Sumatera Utara
yang pelepasannya dikendalikan oleh matriks. Lapis ketiga berisi komponen
pembentuk gas. Efek mengapung disebabkan oleh lapisan pembentuk gas yang
terdiri dari natrium bikarbonat : kalsium karbonat (1:2). Saat berkontak dengan
cairan lambung, karbonat pada komponen pembentuk gas bereaksi dengan asam
lambung membentuk karbondioksida. Karena diformulasikan untuk pelepasan
segera, lapis pertama akan segera terdiintegrasi dan garam bismut akan segera
terlepas dari sediaan tablet itu. Sedangkan lapis kedua, hidrokoloidnya akan
mengembang. Adanya karbondioksida yang terperangkap dalam hidrokoloid yang
mengembang menyebabkan sistem menjadi mengapung. Dan hidrokoloid yang
mengembang itu akan menjadi gel penghalang pelepasan tetrasiklin dan
metronidazol ke dalam cairan lambung, sehingga pelepasannya dikatakan
diperlambat.
Hasil pengujian in vitro menunjukkan pelepasan diperlambat dari
tetrasiklin dan metronidazol dapat dicapai dalam 6-8 jam dan selama itu tablet
tetap berada dalam keadaan terapung. Kemampuan memperpanjang waktu tinggal
di dalam lambung ini meningkatkan efektivitas tetrasiklin dan metronidazol.
Formulasi sediaan tunggal mengalami masalah seperti saling menempel
atau terhambat dalam saluran cerna yang mungkin memiliki potensi bahaya yang
dapat mengiritasi saluran cerna. Sistem ini tidak layak dan irreproducible dan
memperlambat waktu tinggal dalam lambung jika diberikan secara oral.
2.2.2 Bentuk Sediaan Jamak
Adapun tujuan merancang bentuk sediaan jamak adalah untuk
mengembangkan suatu formulasi yang handal yang memiliki semua keuntungan
dan mengurangi kerugian dari bentuk sediaan tunggal
Sediaan jamak ini dapat berupa granul atau mikrosfer yang mengandung
komponen polimer yang dapat mengembang saat berkontak dengan cairan
lambung sehingga membentuk koloid penghalang yang mengendalikan kecepatan
penetrasi cairan ke dalam sistem dan kecepatan pelepasan obat dari sistem
sediaan. Adanya udara yang terperangkap dalam polimer yang mengembang akan
menurunkan bobot jenis sehingga mikrosfer dapat mengapung.
Universitas Sumatera Utara
Bentuk sediaan jamak yang sudah dikembangkan saat ini adalah mikrosfer
yang menggunakan resin akrilat, Eudragit, polietilenoksid, dan selulosa asetat.
Selain itu juga sudah dikembangkan cangkang polistiren, balon polikarbonat dan
granul menggunakan Gelucire
Sistem ini prospektif diterapkan, tetapi belum adanya industri yang
membuatnya (bahkan di luar negeri). Salah satu kemungkinan yang besar adalah
karena penelitian ini pada umumnya dipatenkan. Dan masa paten itu umumnya
15-20 tahun. Jadi sebelum masa paten itu kadaluarsa, sistem yang dipatentkan itu
tidak boleh ditiru.
Sistem ini merupakan pilihan yang baik karena dapat mengurangi
variabilitas pada absorbsi dan mengurangi kemungkinan dosis dumping
(konsentrasi obat meningkat sehingga menghasilkan toksisitas obat).
2.2.3
Bahan tambahan yang digunakan untuk formulasi FDDS
Polimer dan bahan tambahan lain yang digunakan untuk formulasi FDDS
adalah sebagai berikut:
1.
Hidrokoloid (20% - 75%) : dapat berupa sintetik, anionik atau non-ionik
seperti gom hidrofilik, modifikasi derivat selulosa.
Misalnya : Akasia, pektin, kitosan, agar, kasein, bentonit, veegum, HPMC
(K4M, K100M dan K15M), gom gellan (Gelrite®), Na CMC, MC, HPC
Bahan matriks yang sering digunakan adalah hydroxypropyl methylcellulose
(HPMC) adalah turunan selulosa yang bersifat hidrofilik yang dapat
mengendalikan pelepasan kandungan obat didalamnya ke dalam medium pelarut.
HPMC dapat membentuk lapisan hidrogel yang kental di sekeliling sediaan
setelah kontak dengan cairan medium pelarut. Gel ini merupakan penghalang fisik
lepasnya obat dari matriks. Proses pelepasan obat dari matriks penghalang dapat
terjadi dengan mekanisme erosi dan difusi.
Universitas Sumatera Utara
2.
Bahan Lemak inert (5% - 75%): Edible, bahan lemak inert memiliki berat
jenis kurang dari 1 dapat digunakan untuk mengurangi sifat hidrofilik dari
formulasi dan sebaliknya dapat meningkatkan keterapungan.
Misalnya : Beeswax (Cera), asam lemak, lemak alkohol rantai panjang,
Gelucires® 39/01 dan 43/01.
3.
Bahan effervescent : NaHCO3, asam sitrat, asam tartrat, diNatrium Glisin
Karbonat, Sitroglisin.
4.
Meningkatkan kecepatan pelepasan (5% - 60%) : laktosa, manitol
5.
Memperlambat kecepatan pelepasan (5% - 60%)
Misalnya : Dikalsium phospat, talk, magnesium stearat
6.
Bahan meningkatkan keterapungan (di atas 80%), misalnya etil selulosa
7.
Bahan densitas rendah : serbuk busa polypropilen (Accurel MP 1000®)
2.2.4
Pengaruh Beragam Formulasi Pada Sifat Floating
Banyak hal yang mempengaruhi sifat mengapungnya sediaan FDDS
karena adanya variasi bahan tambahan yang digunakan. Variasi rasio HPMC /
carbopol dan penambahan Mg Stearat menentukan sifat floating. Penambahan Mg
Stearat dapat meningkatkan sifat floating secara signfikan. Namun jumlah
hidroksi propil metilselulosa yang tinggi tidak mempengaruhi kemampuan
mengapung secara signifikan. Rasio HPMC : Carbopol lebih tinggi menunjukkan
sifat floating lebih baik.
Formulasi floating menggunakan polimer yang mengembang seperti
HPMC dan HPC tidak menunjukkan reprodusibiltas pada pelepasan dan waktu
tinggal karena pembengkakan sangat bergantung pada isi lambung dan
osmolaritas medium dan formulasi tertentu diamati akan tenggelam pada medium
disolusi setelah waktu tertentu. Lag time floating pada formulasi tersebut = 9 – 30
menit. Kemampuan pembentukan gel dan kekuatan gel polisakarida bervariasi
dari batch ke batch karena variasi pada panjang rantai dan tingkat substitusi dan
situasi ini diperburuk pada formulasi effervescent dengan gangguan dari struktur
gel melalui evolusi CO 2 . Pembentuk gel bereaksi sangat sensitif terhadap
perbedaan osmolaritas media pelepasan, dengan peningkatan pelepasan.
Universitas Sumatera Utara
Suatu studi menjelaskan pengaruh tiga bahan pengisi yaitu Mikrokristalin
selulosa (MCC), dikalsium pospat dan laktosa pada sifat floating dari tablet
bersalut. Tablet yang mengandung laktosa mengapung lebih cepat daripada tablet
yang mengandung kalsium pospat (pengisi anorganik). Hal ini dapat dijelaskan
karena tablet yang mengandung laktosa memiliki densitas lebih rendah (1 g/cm3
pada kekerasan 30 N), sedangkan tablet yang mengandung dikalsium pospat
memiliki densitas lebih tinggi (1,9 g/cm3 pada kekerasan 30 N)
Laktosa memiliki kelarutan dalam air lebih tinggi dan menunjukkan
aktivitas osmotik dan uptake dari medium lebih cepat pada inti tablet selama
penyalutan. MCC, pengisi yang tidak larut dengan uptake air yang lebih tinggi
dan
kemampuan
desintegrasi,
mengakibatkan
robeknya
penyalutan
dan
desintegrasi tablet, CO 2 tidak berakumulasi pada penyalutan dan lepas melalui
lapisan film yang robek, sehingga floating tidak terjadi.
Universitas Sumatera Utara