sitokin bab 7

BAB
SITOKIN
7
7.1 PENDAHULUAN
Defnisi: Sitokin adalah senyawa protein, dengan berat molekul kira-kira 8-80
kDa, yang merupakan mediator larut fase efektor imun natural dan adaptif.
Nama dari sitokin bermacam-macam tergantung dari tempat produksinya dan
perannya.
Monokin, merupakan produk dari fagosit mononuklear
Limfokin, merupakan produk dari limfosit
Interleukin (IL), berkaitan dengan perannya antar sel leukosit
Lain-lain : Interferon (IFN), growth factors (CSF), TNF, Khemokin
7.2 CIRI UMUM SITOKIN
1. Diproduksi oleh sel-sel yang terlibat dalam respon imun natural dan
respon imun spesifik.
2. Merupakan mediator dan regulator respon imun dan inflamatori.
3. Sekresinya singkat dan terbatas.
a. Sitokin tidak disimpan sebagai bentuk pre-molekul.
b. Sintesisnya diinisiasi oleh transkripsi gena baru yang hidupnya
singkat.
c. Produksinya dilakukan jika diperlukan.
4. Beberapa macam sitokin diproduksi oleh beberapa tipe sel dan beraksi
pada berbagai tipe sel (pleiotropik). Lihat Gambar 1.
5. Dalam beberapa kasus, beberapa sitokin mempunyai aksi yang sama
(redundan). Lihat Gambar 1. Redundansi ini berdasar pada : reseptor
untuk sitokin adalah heterodimer (kadang-kadang heterotrimer) yang
dapat dikelompokkan kedalam famili, dimana satu subunit untuk seluruh
anggota. Karena subunit tersebut untuk semua anggota, fungsi dalam
mengikat sitokin dan dalam signal transduksi, maka reseptor satu sitokin
seringkali dapat merespon sitokin yang lain dalam famili yang sama.
6. Dapat meningkatkan atau menghambat sintesis sitokin lainnya.
7. Dapat meningkatkan atau menghambat aksi sitokin lainnya. Efek ini dapat
berupa: antagonis, aditif maupun sinergis. Lihat Gambar 1
8. Mengikat reseptor spesifik dengan afinitas yang tinggi.
9. Sel yang dapat merespon suatu sitokin adalah : autokrin, parakrin dan
endokrin.
10. Respon seluler terhadap sitokin, pada umumnya lambat dan memerlukan
sintesis mRNA dan protein baru.
Gambar 1 : Beberapa Sifat Umum Sitokin
7.3 FUNGSI UMUM SITOKIN
1. Mediator dan regulator imunitas natural
Tumor Necrosis Factor (TNF)
Interleukin-1 (EL-1)
Khemokin-khemokin
Interleukin-10 (IL-10)
Interferon-gamma (IFN-gamma)
2. Mediator dan regulator imunitas spesifik
Interleukin-2 (IL-2)
Interleukin-4 (IL-4)
Interleukin-5 (IL-5)
Interleukin-10 (IL-10)
Interferon-gamma (INF-gamma)
3. Stimulator hematopoisis
Interleukin-3 (IL-3)
Colony-Stimulating Factors (CSFs)
7.4 BEBERAPA SITOKIN TERPILIH DALAM FUNGSINYA SEBAGAI
MEDIATOR DAN REGULATOR IMUNITAS NATURAL
1. Tumor Necrosis Factor (TNF) atau juga disebut TNF-gamma
a. diproduksi oleh makrofag yang diaktifkan
b. penting sebagai mediator inflamasi akut dalam responnya terhadap
bakteri Gram-negatif dan mikroba infeksius lainnya
c. mediator pengumpulan leukosit polimorfonuklear dan monosit pada
tempat terjadinya infeksi
i.
menstimulasi sel endothelial untuk mengekspresikan molekul
adesi baru yang menyebabkan permukaan sel "sticky" untuk PMN
dan monosit
ii.
menstimulasi sel endothelial dan makrofag untuk memproduksi
khemokin yang menginduksi khemotaksis dan pengumpulan
leukosit.
d. beraksi pada hipotalamus untuk memproduksi demam
e. mempromosi produksi protein fase akut oleh hati (lihat Gambar 7)
2. Interleukin-1
a. diproduksi oleh makrofag yang diaktifkan
b. efeknya sama dengan TNF (lihat Gambar 7)
3. Khemokin (sitokin-khemotaktik)
a. merupakan kelompok besar senyawa (lebih dari 50) diproduksi oleh sel
leukosit dan sel jaringan
b. mengumpulkan leukosit pada tempat terjadinya infeksi
c. memegang peranan yang penting dalam lalu lintas makrofag
4. Interleukin-10
a. diproduksi oleh makrofag yang diaktifkan
b. beraksi sebagai inhibitor makrofag yang diaktifkan,dengan menghambat
produksi TNF
7.5 BEBERAPA SITOKIN TERPILIH DALAM FUNGSINYA SEBAGAI
MEDIATOR DAN REGULATOR IMUNITAS SPESIFIK
1. InterIeukin-2
a. utamanya diproduksi oleh sel T helper (CD4+); sedikit oleh sel T
sitotoksik (CD8+)
b. fungsi utama, mempromosi pendivisian sel T dan meningkatkan produksi
sitokin lainnya
c. fungsi lainnya dapat dilihat pada Gambar 2
d. mempunyai fungsi autokrin pada proliferasi sel T, yang dapat dilihat pada
Gambar 3
Gambar 2 : Beberapa Fungsi Interleukin-2
Gambar 3 : Proliferasi sel T dan Sitokin
2. Interleukin-4
a. diproduksi terutama oleh sel Th2, yang merupakan subpopulasi sel T
helper (CD4+). Sel TIE diperlukan untuk produksi antibodi oleh sel B
b. menstimulasi switching klas immunoglobulin menjadi isotope IgE. (IgE
terlibat dalam eliminasi helminth dan artropoda yang diperantarai
eosinofil)
c. menstimulasi perkembangan sel Th2 dari sel T helper CD4+ naïve
d. mempromosi pertumbuhan sel Th2 yang telah didiferensiasi
Beberapa fungsi EL-4 dapat dilihat pada Gambar 4.
Gambar 4 : Beberapa fungsi IL-4 dan sitokin yang lain
3. Interleukin-5
a. diproduksi terutama oleh sel Th2, subpopulasi dari sel T helper CD4+
b. mempromosi pertumbuhan dan diferensiasi eosinofil
c. mengaktifkan eosinofil matur (dewasa) IL-4 dan IL-5 bersama dengan
IgE
mengopsonisasi
helminth
yang
kemudian
menyebabkan kematian pada helminth tersebut
diikat
eosinofil,
4. Interferon (INF)
Ada tiga kelompok interferon, yaitu : IFN-alfa, IFN-beta dan IFN-gamma
a. IFN-alfa: ada 20 macam varian yang diproduksi oleh leukosit dalam
merespon virus.
b. IFN-beta: merupakan protein tunggal, yang diproduksi oleh
fibroblast dan sel yang lainnya dalam merespon virus. IFN-alfa dan
IFN-beta, keduanya menghambat replikasi sel dan meningkatkan
ekspresi MHC klas I pada sel viral.
c. IFN-gamma:
i.
diproduksi oleh sel Th1 subpopulasi sel T helper CD4+, sel T
sitotoksik (CD8+) dan sel NK. Sel Th1 terlibat eliminasi
pathogen yang terletak intraseluler dalam kompartemen
vasikuler.
ii.
INF-gamma berfungsi dalam imunitas natural dan imunitas
spesifik
Imunitas natural: IFN-gamma memacu fungsi mikrobisidal makrofag melalui
pembentukan oksida nitrit (NO) dan intermediate oksigen reaktif (ROI)
Imunitas spesifik:
•
IFN-gamma menstimulasi ekspresi MHC kelas I dan II dan sebagai
molekul kostimulator pada sel APC
•
IFN-gamma mempromosi diferensiasi sel T helper naive menjadi sel Th1
•
IFN-gamma mengaktifkan PMN dan sel sitotoksik dan meningkatkan
sitotoksisitas sel NK.
Beberapa fungsi INF-gamma dapat dilihat pada Gambar 5.
Gambar 5 : Beberapa fungsi INF-gamma
5. Transforming Growth Factor (TGF-beta)
a. merupakan inhibitor sitokin yang diproduksi oleh sel T, makrofag, dan
tipe-tipe sel lainnya.
b. menghambat proliferasi dan diferensiasi sel T
c. menghambat aktivasi makrofag
d. beraksi pada PMN dan sel endothelial untuk menghambat efek pro
inflamatori sitokin
7.6 BEBERAPA SITOKIN TERPILIH DALAM FUNGSINYA SEBAGAI
STIMULATOR HEMATOPOIESIS
1. Interleukin-3
a. diproduksi sel T helper
b.
mempromosi pertumbuhan dan diferensiasi progenitor sumsum tulang
2. Colony-Stimulating Factors (CSFs)
a. diproduksi oleh sel T, makrofag, sel endothelial, fibroblast
b. GM-CSF
(granulocyte-macrophage
colony-stimulating
factor),
mempromosi pertumbuhan dan diferensiasi progenitor sumsum tulang
c. M-SCF
(macrophage
colony-stimulating
factor)
terlibat
dalam
perkembangan dan fungsi monosit/makrofag
d. G-CSF (granulocyte colony-stimulating factor), menstimulasi produksi
PMN
7.7 SITOKIN NETWORK
Meskipun perhatian kita telah diberikan pada produksi dan aksi sitokin
pada sel sistem imun, adalah penting untuk mengerti bahwa beberapa dari
sitokin mempunyai efek pada sistem sel dan organ yang lain. Berikut ini diberikan
sitokin network yang dapat dilihat pada Gambar 6, 7, dan 8.
Gambar 6 : Sitokin network. Komunikasi antara limfosit dan makrofag, serta
komponen yang lain dalam system imun
Gambar 7 : Sitokin network. Komunikasi antara limfosit dan Makrofag serta
Hipotalamus, Kelenjer Adrenal, dan Hati
Gambar 8 : Sitokin network. Komunikasi antara limfosit dan Makrofag serta
Sel dan jaringan yang lain
7.8 PENGGUNAAN SITOKIN DALAM BIDANG FARMASI
Pengetahuan tentang komponen seluler dan molekuler respon imun
terhadap mikroba penyebab infeksi dan, khususnya, peran yang dilakukan oleh
sitokin dalam regulasi dan homeostasis sel hematopoitik, telah membuka wacana
kita untuk mendapatkan bentuk baru pengobatan.
Beberapa sitokin telah dimanfaatkan sebagai agen terapetik untuk memodulasi
respon imun dan secara seleksi mempromosi hematopoisis.
1. Mengembalikan Defisiensi seluler
Sitokin telah digunakan untuk mengobati defisiensi seluler yang
disebabkan oleh khemoterapi atau radioterapi, dengan memberikan faktor
pertumbuhan (misal G- atau GM-CSF). Pengobatan dengan faktor
pertumbuhan hematopoitik ini, meningkatkan rekonstitusi alarm keadaan
garis penurunan sel hematopoitik.
2. Pengobatan Imunodefisiensi
Sitokin juga telah digunakan untuk mengobati penyakit imunodefisiensi,
dengan meningkatkan aktivasi sel T. Beberapa sitokin telah digunakan
dengan hasil klinik yang bervariasi, yaitu : EL-2, IFN-gamma, dan TNFalfa.
3. Pengobatan Kanker
Pasien penderita kanker juga dapat memanfaatkan sitokin dalam terapi
tumor yang menggunakan sel LAK (lymphokine-activated killer). Dengan
cara kultur, sel NK atau sel T sitotoksik dengan penambahan konsentrasi
tinggi IL-2, menurunkan sel efektor dengan aktivitas anti-tumor yang
potensial.
Juga telah dicoba penggunaan antibodi untuk menetralkan aktivitas
sitokin pada pengobatan kanker tertentu. Hal yang mudah dicapai dengan
leukemia sel, memberikan semangat untuk mencoba dengan antibodi
native maupun antibodi yang dikonjugasi dengan toxin. Pada satu subset
leukemia, leukemia sel T pada orang dewasa, antibodi terhadap DL-2R
rantai
alfa
(anti-CD25,
juga
dikenal
sebagai
anti-Tac),
telah
memperlihatkan induksi respon terapeutik pada pasien yang ketiga yang
diberi pengobatan.
4. Pengobatan Penyakit Inflamatori Kronis
Ada bukti bahwa beberapa tanda dan simtom rematoid artritis dapat
dikontrol
secara
biologik
(analog
antibodi
atau
reseptor)
yang
menetralkan aktivitas sitokin proinflamatori, seperti TNF-alfa. Antagonis
sitokin DL-IRa juga berguna dalam pengobatan respon inflamatori kronis
dengan mencegah aktivasi sel T helper. Hal yang sama, untuk klon
bentuk larut reseptor IL-1, telah memperlihatkan aksinya sebagai inhibitor
sitokin untuk menghambat aktivasi sel T helper.
5. Pengobatan Pasien Transplan
Antibodi
telah
digunakan
secara
luas
untuk
investigasi
dalam
transplantasi organ, baik sebagai profilaksis maupun terapetik untuk
membalikkan penolakan. Terapi dengan anti-IL-2R (CD25), telah
digunakan sebagai bagian regimen terapi imunosupresif untuk pasien
dengan transplan ginjal. Telah pula dilakuakn pada hewan uji,
kemungkinan penggunaan IL-1R dan IL-IRa untuk menghambat aktivasi
sel T helper dalam merespon aloantigen.
6. Pengobatan Alergi
Sifat fiingsional sel Th2, dan khususnya peran sitokin spesifik yang
diproduksinya (misalnya EL-4, IL-13) dalam produksi IgE, memberi kesan,
bahwa terapi dengan sitokin tersebut atau reseptomya, merupakan hal
yang efektif untuk pengobatan alergi.
KESIMPULAN
1. Sitokin adalah protein dengan berat molekul rendah, nonantigen-spesifik
yang memperantarai interaksi seluler yang terlibat dalam sistem imun,
inflamatori, dan hematopoitik.
2. Sitokin memperlihatkan sifat pleiotropik dan redundansi, dan seringkali
sinergis atau antagonis dengan sitokin lainnya.
3. Sitokin mempunyai waktu kehidupan yang pendek dan aksinya lokal atau
pada sel yang sama yang mensekresinya (autokrin), pada selk yang lain
(parakrin), atau, seperti hormon, secara sistemik (endokrin).
4. Sitokin mempunyai aktivitas fungsional yang luas, seperti:
1) meregulasi respon imun spesifik
2) memfasilitasi respon imun natural
3) mengaktifkan respon inflamatori
4) mempengaruhi migrasi leukosit
5) menstimulasi hematopoisis.
5. Terapi dengan sitokin yang berhubungan, menjanjikan untuk pengobatan
imunodefisiensi tertentu, dalam pencegahan penolakan transplan, dan
pengobatan kanker tertentu.
Anda telah mempelajari:
1. Sifat-sifat umum dan fungsi sitokin.
2. Kegunaan sitokin dalam bidang farmasi.
Tugas
a. Jawablah pertanyaan berikut ini
1. Sebutkan beberapa sifat fungsional sitokin!
2. Tipe respon imun yang mana yang diperantarai sitokin?
3. EL-1, 11-6 dan TNF-alfa adalah sitokin proinflamatori yang
menyebabkan apa saja?
4. Berilah salah satu contoh sitokin yang dapat digunakan atau
menjanjikan untuk pengobatan. Berikan alasannya.
b. Carilah melalui internet jurnal yang berhubungan dengan sitokin dan
buatlah ringkasannya dalam bahasa Inggris.