BAB 2 TINJAUAN PUSTAKA 2.1 Anatomi dan histologi ovarium

6
BAB 2
TINJAUAN PUSTAKA
2.1 Anatomi dan histologi ovarium
Ovarium adalah organ reproduksi wanita yang mempunyai fungsi ganda
yaitu menghasilkan serta melepaskan oosit, dan menghasilkan serta mensekresi
hormon-hormon.
Ovarium
berbentuk
lonjong,
agak
gepeng,
sepasang,
panjangnya 3 cm, lebar 2 cm, dan tebal 1 cm dengan berat kira-kira 12-15 gr.
Ukurannya bervariasi selama siklus menstruasi dan selama kehamilan. Warnanya
merah pucat dan permukaannya ada tonjolan-tonjolan yang tidak beraturan.9,10
Ovarium diletakkan pada postero-superior ligamentum latum oleh lipatan
pendek peritoneum yang disebut mesovarium, melalui jaringan ini pembuluh
darah menuju ke ovarium. Permukaan ovarium ditutupi oleh selapis epitel kubus
yang melanjutkan diri ke dalam mesotel peritoneum pada mesovarium.10,11
Gambar 2.1. Gambaran anatomi organ reproduksi wanita.10
Pada pemotongan ovarium tampak terdiri atas lapisan korteks sebelah luar
yang tebal dan tidak berbatas tegas dengan medulla pada bagian tengahnya.
Medula ovarium terdiri atas jaringan ikat jarang yang berisi pembuluh darah
7
besar yang berkelok-kelok, pembuluh limfe dan saraf, dikarenakan medulla
berhubungan langsung dengan hilus. Korteks ovarium sendiri terdiri atas stroma
jaringan ikat yang mengandung banyak sekali sel-sel, yang didalamnya terbenam
folikel-folikel ovarium. Sel-sel stroma berbentuk seperti kumparan dengan inti
memanjang dan mirip dengan sel-sel otot polos yang kecil. Sel-sel ini tersusun
padat dalam serat-serat kolagen yang halus. Pada stroma korteks membentuk
suatu kapsul yang padat dan tipis yang disebut dengan tunika albuginea, yang
terletak di bawah basement membrane dari epitel germinativum.10,11
Gambar 2.2. Struktur mikroskopis dari ovarium. Tampak bagian korteks
dan medulla serta folikel-folikel ovarium.10
Folikel-folikel ovarium terdiri atas satu oosit dan suatu lapisan epitel yang
mengelilinginya. Kebanyakan folikel-folikel ovarium adalah folikel primordial,
sebagian besar dijumpai pada bagian korteks ovarium yang terletak langsung di
bawah tunika albuginea. Suatu sel folikel primordial terdiri atas satu oosit dan
dikelilingi oleh selapis sel-sel epitel gepeng yang disebut dengan sel-sel folikuler.
Folikel primer merupakan sel-sel folikel primordial yang sedang tumbuh. Oosit
membesar dan sel-sel folikular yang gepeng berkembang menjadi kubus dan
kemudian menjadi kolumnar. Sitoplasmanya menjadi granular dan sel-sel ini
8
disebut dengan sel-sel granulosa. Sel-sel ini mengalami proliferasi melalui
pembelahan mitosis dan tumbuh menjadi epitel berlapis yang disebut sebagai
lapisan sel-sel granulosa dan mempunyai membran basalis yang jelas untuk
membatasinya dengan jaringan disekitarnya. Setelah folikel berkembang, folikel
akan berpindah ke lapisan yang lebih dalam di korteks, dan selanjutnya sel-sel
stroma disekelilingnya tersusun menjadi selubung yang konsentris yang disebut
dengan teka folikuli. Folikel ovarium dengan antrum yang berkembang penuh
disebut dengan folikel sekunder. Folikel ini nantinya akan berkembang menjadi
folikel de graf yang matang, yang terdiri dari ovum, stratum granulosum, teka
interna dan teka eksterna.10,11
A
Gambar 2.3(A) Skematik perkembangan sel-sel folikel
9
B
c
Gambar 2.3. Perkembangan folikel pada ovarium;(B). Gambaran mikroskopis
folikel primer;(C). Gambaran mikroskopis folikel sekunder.11
Pada fase ovulasi, folikel yang matur akan keluar dari permukaan ovarium
dan akan membentuk stigma. Aktifitas proteolitik pada teka eksterna dan tunika
albuginea, akan diinduksi oleh peningkatan luteinizing hormones (LH), yang akan
memfasilitasi pemecahan dari folikel de graf. Beberapa jam sebelum ovulasi
terjadi, lapisa sel folikular dan teka interna akan memulai transformasi menjadi
korpus luteum. Regresi dari korpus luteum (luteolysis) akan menjadi korpus
albikans, yang dihasilkan dari stroma jaringan ikat yang menggantikan massa selsel lutein dari korpus luteum. Korpus albicans akan tetap ada pada ovarium tetapi
akan menyusut ukurannya.10,11
Ada dua hormon pada anterior hipofisis yang meregulasi pertumbuhan
folikel; (1). Follicle-stimulating hormones (FSH) yang merupakan hormon yang
menstimulasi folikogenesis dan ovulasi serta produksi estrogen; (2). Luteinizing
hormone (LH), menstimulasi sekresi dari progesteron oleh korpus luteum. Sekresi
LH yang terus menerus akan menginduksi luteinisasi dari lapisan sel-sel folikel
setelah ovulasi. Produksi dari FSH dan LH akan berhenti ketika level dari
progesteron dan estrogen tinggi, dan korpus luteum akan berevolusi. Pada awal
menstruasi, level estrogen dan progesteron akan turun dan meningkat bertahap
10
selama periode preovulasi. Estrogen akan mencapai level maksimum sebelum LH
mencapai level puncak diawal ovulasi. Sintesis dari FSH yang tergantung pada
estrogen oleh sel-sel folikuler akan merangsang proliferasi dari kelenjar
endometrium, sebaliknya sintesis LH yang tergantung pada progesteron oleh
korpus luteum akan menginisisasi dan mempengaruhi aktifitas sekresi dari
kelenjar endometrium.10
Ovarium terutama mendapat perdarahan dari arteri ovarika yang
dipercabangkan dari aorta. Cabang-cabang arteri mencapai hilus melalui
mesovarium dan bercabang-cabang dalam medula. Cabang-cabang ini sangat
berkelok-kelok dan berjalan kearah korteks dan disisni bercabang-cabang lagi
dan membentuk jala-jala kapiler. Vena mengikuti arteri dan membentuk pleksus
yang luas di ligamentum latum. Pembuluh limfe sangat banyak, mulai sebagai
kapiler limfe di korteks, terutama di teka eksterna dan menjadi satu untuk
membentuk pembuluh limfe yang lebih besar yang selanjutnya melalui medula ke
hilus. Sebelah luar ovarium dibentuk pembuluh limfe yang lebih besar, yang
mengikuti arteri ovarika ke nodus limfatikus aorta lateralis dan nodus limfatikus
preaorta. Saraf-saraf membentuk pleksus ovarika yang mengikuti arteri ovarika.
Saraf-saraf melalui hilus dan terdiri atas serat-serat simpatis dan parasimpatis.10,11
11
Gambar 2.4. Gambar sistem aliran darah pada ovarium.11
2.2 Epidemiologi dan Faktor Risiko
Kanker ovarium menurut WHO merupakan 30% kasus keganasan yang
dijumpai pada organ reproduksi wanita. Pada negara-negara berkembang, kanker
ini umum terjadi sebagaimana kanker uteri dan kanker serviks yang invasif.
Didunia, setiap tahunnya hampir 204.000 wanita didiagnosis dengan kanker
ovarium
dan
125.000
wanita
meninggal
akibat
penyakit
ini
(Sankaranarayanan,2006). Untuk kasus kanker ovarium yang berasal dari epitel
ini hampir menduduki 90-95% dari semua kasus. Secara umum, tidak adanya
screening test untuk kanker ovarium ini sendiri dan sedikitnya gejala-gejala yang
dirasakan menjadikan sepertiga pasien didiagnosis pada keadaan yang sudah
lanjut. Pembedahan debulking yang agresif, diikuti oleh kemoterapi berbasis
platinum biasanya menghasilkan kondisi klinis yang mengalami remisi dan 80%
akan berkembang menjadi relaps dan akan menuju kearah kematian. Satu dari 78
wanita Amerika akan mendapatkan kanker ovarium selama kehidupannya. Pada
tahun 2007, ada 22.430 kasus baru yang berkembang di Amerika Serikat dan
sedikit yang datang pada stadium dini sehingga 15.280 wanita meninggal
12
olehkarenanya dan menyebabkan kanker ovarium ini sebagai pembunuh kelima
yang menyebabkan kematian oleh kanker (Jemal, 2007). Usia rata-rata pada saat
didiagnosis adalah pada decade ke-6.10,12
Banyaknya
reproduksi,
lingkungan
serta
faktor
risiko
genetik
dihubungkan dengan perkembangan dari kanker ovarium. Yang paling penting
adalah adanya sejarah keluarga yang menderita kanker payudara atau kanker
ovarium dan sedikitnya 5-10% pasien memiliki predisposisi genetik. Ada
beberapa faktor risiko untuk kanker ovarium yang berasal dari epitel, antara lain
adalah: nulliparitas, menarche yang terlalu dini, menopause yang terlalu lama,
berkulit putih, usia tua dan adanya sejarah keluarga yang juga menderita kanker
ovarium. Sejarah keluarga yang menderita kanker ovarium dihubungkan dengan
tingkat pertama kekerabatan, yaitu ibu anak dan saudara perempuan.12,13,14
2.3 Patogenesis
Patogenesis dari kanker ovarium belum diketahui dengan jelas karena
belum adanya model perkembangan tumor yang diakui. Surface epithelial
stromal tumor ovarium (SETO) diyakini berasal dari lapisan mesotelium yang
melapisi permukaan ovarium/ovarian mesothelium (OM) dan atau invaginasi OM
ke dalam korteks ovarium yang membentuk kista. Epitel yang melapisi ovarium
atau OM merupakan bagian continue dari mesotelium yang melapisi peritoneum.
OM normal secara morfologi bervariasi mulai dari simple squamous, cuboidal
atau low pseudostratified columnar. Secara embriologis OM berasal dari
epitelium mesodermal pada gonadal ridge. Tetapi terdapat beberapa perbedaan
yang dapat ditemukan antara OM dengan mesotelium pada peritoneum (MP);
13
(1). OM melekat secara sangat longgar dengan struktur dibawahnya sehingga
dapat dengan mudah dilepaskan dari ovarium dan terpisah dari stroma ovarium
dan dari sirkulasi. Hal ini menunjukkan bahwa akses OM terhadap faktor
regulator lokal dan sistemik dan pertukaran terhadap zat metabolit berkurang jika
dibandingkan dengan MP atau bagian ovarium lainnya; (2). Terdapat reseptor
hormone dan faktor pertumbuhan yang ditemukan pada sel OM tetapi tidak pada
MP. Sebagai contoh, pada OM dijumpai reseptor untuk follicle stimulating
hormone (FSH), Human chorionic gonadotropin (HCG)/luteinizing hormone
(LH) dan hormon-hormon ini merupakan mitogen untuk OM. Tetapi reseptor
untuk hormon ini tidak dijumpai pada MP; dan (3). Tumor marker ovarium dan
diferensiasi marker CA 125 disekresikan oleh MP, epitel yang melapisi tuba
uterine, endometrium dan derivat lainnya yang berasal dari epitel coelomic
kecuali OM. Hal ini menunjukkan perbedaan antara diferensiasi yang dialami MP
dengan OM dimana OM tidak mencapai tahap diferensiasi yang dialami oleh MP.
Sehingga dapat diinterpretasikan bahwa OM lebih immatur dan kurang
menunjukkan fenotip mesotelium sehingga dapat diartikan bahwa OM lebih
mudah mengalami transformasi neoplastik.10,11,14,15
14
Gambar 2.5. Gambaran ovarian tumoregenesis. OM dibentuk oleh simple epitel yang
melekat ke basement membrane pada permukaan ovarium. Setelah ovulasi, luka pada
permukaan OM akan diperbaiki dengan proliferasi sel OM. Proses penyembuhan luka
dapat menyebabkan pembentukan kripta dalam stroma. Ekspresi sejumlah gen diinduksi
pada invaginasi epitel dan pada kista sehingga struktur ini lebih peka terhadap
transformasi neplastik. Pada keadaan yang belum pasti, akan menjadi tumor.10
Permukaan ovarium pada awal kehidupan terlihat mulus, seiring dengan
pertambahan usia maka akan tampak berkelok. Invaginasi epitel akan
menghasilkan kripta atau kelenjar dapat terlepas dan membentuk kista inklusi
epitel di dalam stroma. Hal ini mungkin saja terjadi proliferasi OM postovulasi,
folikel yang berkembang dan/atau akibat inflamasi yang disebabkan oleh
karsinogenik atau iritasi kimia seperti talcum powder. Walaupun kista inklusi ini
dapat dijumpai pada semua tingkatan umur termasuk pada infan dan dewasa.
Tetapi angka kejadiannya meningkat sesuai dengan peningkatan umur sehingga
merupakan hal yang umum dijumpai pada usia pasca menopause. Angka kejadian
kanker ovarium meningkat secara dramatis pada wanita pasca menopause. Hal ini
mungkin disebabkan terjadinya perbedaan antara wanita pre dan pasca
menopause yang mempengaruhi ovarium; 1). Berkurangnya oosit yang
merupakan sebab terjadinya menopause; 2). Penurunan kadar estrogen yang
bersirkulasi akibat berkurangnya folikel yang berkembang; dan 3). Peningkatan
bermakna produksi FSH, LH yang diakibatkan oleh menurunnya kadar
estrogen.10,12,14,15
15
Setidaknya ada tiga jalur tumorigenesis yang diperhitungkan dalam
perjalanan kanker ovarium yang berasal dari epitel. Pertama, walaupun sedikit
kasus tampaknya muncul dari perubahan genetik yang menyebabkan transformasi
ganas dari kista jinak menjadi tumor low malignant potential dan akhirnya
berkembang menjadi karsinoma ovarium invasif (Makarla, 2005). Pada tumortumor ini, mutasi onkogenik K-ras terjadi lebih awal. Keluarga ras onkogen
termasuk K-ras, H-ras dan N-ras. Produk protein keluarga ras ini berpartisipasi
dalam regulasi siklus sel dan kontroling proliferasi sel. Dengan demikian, mutasi
ras terlibat dalam karsinogenesis dengan menghambat apoptosis sel dan akan
merangsang proliferasi sel. Kedua, sekitar 5-10 persen kanker ovarium yang
berasal dari epitel berasal dari predisposisi herediter. Wanita dengan mutasi
BRCA hanya memerlukan satu “hit” pada kopian sel nomal untuk “knock out”
produk tumor supresor gen BRCA. BRCA terkait kanker ovarium dan peritoneal
memiliki patogenesis molekul yang cukup unik, ia membutuhkan p53 inaktif
untuk berkembang. p53 adalah tumor supresor gen yang dipetakan pada
kromosom 17. Produk protein ini menghambat sel-sel memasuki tahap
berikutnya dari proses pembelahan sel dan menghentikan ketidakkontrolan dari
replikasi sel tumor. Mutasi pada p53 terkait pada berbagai kanker, bahkan
hilangnya fungsi BRCA dan p53 telah terdeteksi sebelum terjadinya proses invasi
dan mendukung sebagai pemicu awal terjadinya kanker. Ketiga, sebagian besar
karsinoma tampaknya berasal secara de novo dari sel epitel permukaan
ovarium.7,10,16,17
16
2.4 Gejala Klinis
Hampir 70% pasien datang dengan kanker ovarium stadium lanjut dan
seperti telah bermetastasis ke rongga obdomen atas atau keluar dari rongga
abdomen. Beberapa hal yang menyebabkan hal ini adalah tidak adanya gejala
awal penyakit dan tidak adanya tes diagnostik yang memungkinkan deteksi dini
neoplasma ini. Gejala yang umumnya yang diderita oleh penderita kanker
ovarium biasanya terselubung dan sering kali memiliki kemiripan dengan
berbagai penyebab gangguan gastrointertinal.3 Pada pemeriksaan klinis pada
penderita dengan stadium awal (stadium I), hasil pemeriksaan palpasi rongga
pelvik didapati massa yang mobil tetapi irregular. Pada stadium II, saat
neoplasma menyebar ke rongga pelvik, nodul dapat dijumpai pada cavum
douglas terutama pada saat pemeriksaan bimanual rectovaginal. Asites dapat
dijumpai pada stadium IC dimana keganasan terbatas pada satu atau dua ovarium.
Jika keganasan telah melibatkan rongga abdomen atas, maka asites akan semakin
jelas yang ditandai dengan abdomen buldging dan gerakan cairan pada rongga
abdomen. Pada stadium III, metastasis yang umumnya dijumpai adalah
metastasis ke omentum yang biasanya teraba sebagai massa di bagian tengah
abdomen di atas umbilical. Pada stadium IV, biasanya telah menyebar melalui
limfe ke kelenjar limfe inguinal atau kelenjar supraklavikula kiri yang dapat
dengan jelas diraba, Juga dapat menyebar ke rongga pleura sebagai efusi pleura
yang malignan, biasanya sisi kanan atau bilateral. Pada penyebaran massa intra
abdominalyang luas, maka dapat menyebabkan timbulnya gejala obstruksi
intestinal seperti nausea, muntah dan nyeri abdomen.1,3,4,9,14,15
17
Walaupun kadar CA 125 meningkat pada lebih dari 80% kasus dengan
ovarian karsinoma yang sudah lanjut, tetapi pengukuran kadar CA 125 tanpa
disertai dengan pemeriksaan lainnya tidak cukup sensitif atau spesifik dalam
menegakkan diagnosis. Kadar CA 125 yang meningkat biasanya dihubungkan
dengan keadaaan seperti kehamilan, endometriosis, adenomyosis, uterine fibroid,
pelvic inflammatory disease, menstruasi dan kista yang benign. Kadar CA 125
yang meningkat juga dijumpai pada kanker pancreas, payudara, paru-paru, gaster
dan kolon. Sehingga pengukuran CA 125 tidak memberikan manfaat pada
evaluasi preoperatif pada kanker ovarium. Tetapi jika kadar CA 125 meningkat
pada wanita postmenapause dengan terdapatnya massa intra abdomen atau
pelvik, dapat dicurigai sebagai kanker ovarium.3,7,11,15
18
2.5 Klasifikasi
Klasifikasi surface epithelial-stromal tumor ovarium (SETO) menurut
WHO tahun 2003 adalah :
Klasifikasi WHO
I. Serous Tumor (30%)
1. Serous Adenocarcinoma
2. Serous Borderline Tumour
3. Benign Serous Tumor A. Serous papillary
(75%)
cystadenoma
B. Serous cystadenoma
C. Serous surface
papilloma
D. Serous adenofibroma
cystadenofibroma
II. Mucinous Tumor
1. Mucinous adenocarcinoma (15%)
(20%)
2. Mucinous cystadenocarcinofibroma
3. Mucinous borderline tumor
4. Mucinous cystadenoma
5. Mucinous adenofibroma
III. Endometrioid
1. Endometrioid
A. Not otherwise
tumor (20%)
adenocarcinoma (10specified
20%)
B. Variant with
squamous differentiation
C. Cilliated variant
D. Oxyphilic variant
E. Secretory variant
2. Adenocarcinofibroma
3. Malignant Mullerian mixed tumor
4. Adenosarcoma
IV. Clear cell tumor
1. Clear cell adenocarcinoma
2. Clear cell adenocarcinofibroma
3. Clear cell tumour of borderline malignancy
4. Clear cell adenofibroma of borderline malignancy
5. Clear cell cystadenoma
6. Clear cell cystadenofibroma
V. Transitional cell
1. Transitional cell carcinoma (non brenner)
Tumor
2. Malignant Brenner tumor
3. Borderline Brenner tumor
4. Brenner tumor
VI. Squamous cell
1. Squamous cell carcinoma
lesions
2. Epidermoid cyst
VII. Mixed epithelial
1. Malignant mixed epithelial tumor
tumor
2. Borderline mixed epithelial tumor
3. Benign mixed epithelial tumor
VIII. Undifferentiated carcinoma & Unclassified adenocarcinoma
Tabel 2.1. Klasifikasi kanker ovarium menurut WHO.4
Kode ICDO
8441/3
8442/1
8460/0
8441/0
8461/0
9014/0
8480/3
9015/3
8472/1
8470/0
9015/0
8380/3
8570/3
8383/3
8290/3
8392/3
8381/3
8950/3
8933/3
8310/3
8313/3
8310/1
8313/1
8310/0
8313/0
8120/3
9000/3
9000/1
9000/0
8070/3
8323/3
8323/1
8323/0
8020/3 &
8140/3
19
2.6 Serous Adenocarcinoma
Defenisi serous adenocarcinoma menurut WHO adalah neoplasma epitel
ovarium yang terdiri dari sel dengan tampilan yang bervariasi, pada tumor
dengan diferensiasi baik, sel mirip dengan epitel yang melapisi tuba fallopi,
sedangkan pada tumor dengan diferensiasi yang jelek, tumor dibentuk oleh sel
epitel yang anaplastik dengan atipia inti berat.4,12,14,15
Secara makroskopis tumor bervariasi dari yang tidak terdeteksi sampai
yang berukuran besar lebih dari 20 cm, dan biasanya bilateral yang dijumpai pada
hampir 2/3 kasus. Hanya 1/3 kasus yang dijumpai pada stadium I.4 Permukaan
tumor ini menunjukkan gambaran massa yang padat yang irregular dan kistik.
Permukaan luar massa tumor terlihat irregular karena infiltrasi tumor.1,4,9 Tumor
dengan differensisasi baik adalah tumor yang padat dan kistik dengan papila yang
lunak diantara ruangan yang kistik atau pada permukaan tumor. Papilla lebih
lunak dan berkumpul pada kasus yang borderline. Sangat jarang tumor berbatas
pada permukaan ovarium. Tumor dengan diferensiasi buruk adalah tumor yang
padat, rapuh, multinoduler dengan massa nekrosis dan perdarahan.17,18,19
Gambar 2.7. Gambaran makroskopis dari serous adenocarcinoma.(A). Massa
solid dengan nekrosis fokal.(B).Tampak permukaan yang berbenjol-benjol.14
20
Secara histopatologi, massa tumor menunjukkan gambaran yang
bervariasi mulai dari glandular, papiler sampai bentuk yang padat. Kelenjar
baisanya dengan lumen yang tipis atau irregular. Papila biasanya bercabang
irregular dan sangat seluler. Dinding pelapis epitel biasanya mempunyai
membentuk struktur papiller dengan sel yang berlapis, sel atipik dan tampak
infiltrasi pada stroma atau kapsul.9 Pada tumor dengan diferensiasi yang buruk,
tampak massa padat yang luas dan dijumpai sel-sel yang berdiferensiasi jelek
dengan struktur papiler yang dipisahkan oleh stroma yang myxoid atau hyline.
Psammoma body biasanya dapat dijumpai dengan jumlah yang bervariasi. Stroma
sedikit atau desmoplastik.9,16,17
Gambar 2.8. Gambaran mikroskopis high grade serous adenocarcinoma. (A).
Tampak sarang-sarang tumor dengan pseudoglandular space dan struktur
papilla.(B). Tampak sel-sel epitel yang pleomorfik dengan anak inti menonjol.12
Pemeriksaan imunohistokimia menunjukkan reaksi yang positif dengan
cytokeratin 7 dan reaksi negatif dengan cytokeratin 20. Reaksi positif lainnya
antara lain dengan epithelial membrane antigen, CAM5.2, AE1/AE3, B72.3 dan
CA 125 (pada 75% kasus). Reaksi negatif untuk calretinin dan petanda mesotelial
lainnya.15,17
21
Serous adenocarcinoma adalah neoplasma yang sangat ganas, infiltrating
dan bisa bermetastasis pada awal perkembangan penyakitnya. Penyebaran ke
rongga peritoneum dan omentum terjadi pada awal perkembangan penyakit,
begitu juga dengan penyebaran melalui kelenjar limfe dan bermetastasis awal
pada kelenjar limfe pelvik dan paraaorta. Metastasis jauh biasanya terjadi pada
tahap lanjut dari penyakit terutama pada paru-paru dan hepar.7,19
Angka ketahanan hidup 5 tahun secara keseluruhan hampir 40%. Pada
kasus yang sudah bermetastasis maka angka ketahanan hidup 5 tahun menjadi 1020%. Pada kasus dengan karsinoma terbatas pada ovarium saja atau pada pelvik,
angka ketahanan hidup selama 5 tahun mencapai 80%.12
2.7 Mucinous adenocarcinoma
Defenisi mucinous adenocarcinoma menurut WHO adalah tumor epitelial
ovarium yang malignan dimana pada daerah yang berdiferensiasi baik, epitelnya
akan menyerupai epitel pada endoserviks atau intestinal. Ovarium mucinous
adenocarcinoma berbeda dengan tumor borderline dengan dijumpainya invasi
pada stroma.4
Mucinous adenocarcinoma terjadi sekitar 10% pada kanker ovarium
dengan 1/6 kasus adalah bilateral. Kanker musinosum biasanya multicollar
dengan ratusan bahkan ribuan kista yang kecil-kecil. Tumor ovarium musinosum
sering terdiri dari area-area yang solid atau dengan projeksi papillary. Area yang
kistik biasanya merupakn tumor borderline dan gambaran ganas dijumpai pada
area solid.14,15,16,17
22
Mucinous adenocarcinoma biasanya memiliki gejala awal yang tidak
jelas, tampak adanya distensi abdomen dengan asites dan nyeri pada keadaan
lanjut. Stadium I terbatas pada ovarium, stadium II melibatkan pelvik, stadium III
menyebar ke rongga abdomen dan stadium IV dengan metastasis jauh. Mucinous
adenocarcinoma cenderung menginvasi organ sekitar seperti saluran cerna,
dinding abdomen dan kandung kemih. Metastasis ke tempat jauh jarang terjadi.
Kadang-kadang disertai dengan deposit mucin intraabdomen yang disebut dengan
pseudomyxoma peritonei.1,12,16,17
Gambar 2.9. Gambaran makroskopis mucinous adenocarcinoma dengan
kista yg multilokus dgn bagian padat lebih dominan & kista berukuran
kecil.12
Mucinous adenocarcinoma biasanya berukuran besar, unilateral dengan
permukaan yang licin, multiokular atau uniokular dengan isi materi yang cair
atau kental berlendir. Area perdarahan, nekrosis, solid atau papillary relatif sering
dijumpai dan pada beberapa kasus lebih sering dijumpai bagian yang solid.
Mucinous adenocarcinoma secara histopatologis menunjukkan gambaran
menyerupai kelenjar yang banyak atau pertumbuhan papillary dengan inti yang
atipik dan berlapis serta menyerupai tubuler adenoma atau villous adenoma dari
usus halus. Gambaran susunannya bervariasi mulai dari well differentiated
23
sampai dengan yang poorly differentiated. Tumor mucinous yang well
differentiated terdiri dari kelenjar-kelenjar neoplastik yang dibatasi oleh sel-sel
kolumnar tinggi, sel-sel penghasil mucin, biasanya dengan beberapa area yang
solid atau cribriform. Tumor mucinous yang poorly differentiated menunjukkan
sarang-sarang dan kumpulan sel-sel tumor yang ireguler dan mitosis yang
banyak. Invasi stroma dan serosa umum terjadi.9,12,19,20
Gambar 2.10. Gambaran mikroskopis mucinous adenocarcinoma dengan
gambaran kelenjar yang back to back dengan invasi minimal pada stroma (tipe
ekspansil).19
Berdasarkan tipe invasinya, terdapat dua tipe ekspansil dan tipe infiltratif.
Pada invasi tipe ekspansil, kelenjar-kelenjar dan kista-kista dibatasi oleh sel-sel
yang ganas. Kelenjar tersusun back to back, bercabang-cabang dibatasi sel-sel
epitel atau rongga kistik yang dibatasi complex papillae dan mengandung materi
eosinofilik dan nuclear debris. Sel-sel epitelnya adalah kolumnar dengan
sitoplasma eosinofilik atau mucinous, kadang-kadang dengan sel-sel goblet. Pada
invasi tipe infiltratif, lapisan kelenjar atau sel-sel epitel tunggal secara
sembaranagan
menginvasi
stroma.
Sel-sel
invasi
mungkin
menyerupai
endoserviks atau intestinal dan memiliki sitoplasma eosifilik. Kadang-kadang
pada karsinoma musinous ini memiliki gambaran seperti karsinoma koloid.
Mungkin juga tampak gambaran signet ring cells yang sering juga mencerminkan
24
adanya metastasis. Stroma bisa desmoplastik dengan atau tanpa sel-sel inflamasi
atau menjadi seluler dan fibromatous. Pada tipe infiltratif secara biologi lebih
agresif dibanding dengan invasif tipe ekspansil.3,16,17,20,21
Secara imunohistokimia, sel-sel tumor dari tumor mucinous ovarium
mengekspresikan CEA, keratin (CK7 dan CK20), EMA, MUC5AC dan Dpc4.
Pewarnaan positif kuat terhadap CK7 dan negatrif untuk CK20 yang
membedakannya dengan adenocarcinoma colorectal yang bermetastasis ke
ovarium dimana pada kasus ini negative terhadap CK7 dan positif kuat terhadap
CK20.19,20,21
2.8 Grading dan staging
Stadium kanker ovarium menurut klasifikasi FIGO:
Tabel 2.2. Stadium kanker ovarium.13
25
Grading untuk kanker ovarium umumnya berdasarkan sistem grading dari
Silverberg.
score
Architecture
Cytologic atypia
Mitoses/10HPFs
1
Glandular
Slight
0-9
2
Papillary
Moderate
10-24
3
Solid
Marked
≥ 25
Tabel 2.3. Grading berdasarkan sistem Silverberg.13
Keterangan :
Grade 1 atau well differenciated skor : 3-5
Grade 2 atau moderate differenciated skor : 6-7
Grade 3 atau poorly differenciated skor : 8-9
Pola pertumbuhan dari kanker ovarium yang berasal dari epitel dapat
dinilai dari arsitektural berdasarkan struktur dominan arsitektural yang dijumpai,
bentuk glandular, papiler dan solid. Atipia inti diperhatikan dan dievaluasi pada
daerah yang paling atipik, dimana penilaian untuk atipia ringan jika variasi
ukuran dan bentuk inti ≤2:1, atipia sedang jika variasi bentuk dan ukuran inti sel
sudah lebih variatif (antara 2:1 dan 4:1), anak inti dapat dilihat tetapi dengan
ukuran yang kecil, kromatin menggumpal, tetapi belum ditemukannnya sel-sel
bizarre. Atipia berat dapat dinilai jika ukuran dan bentuk inti sangat bervariasi
(>4:1), pleomorfik, kromatin menggumpal, anak inti sangat prominen dan dapat
dijumpainya sel-sel bizarre. Untuk menilai banyaknya mitotik, digunakan
mikroskop dengan pembesaran besar (lensa optik 10x dan lensa objektif 40x) dan
biasanya dilakukan pada daerah yang paling aktif pertumbuhannya. Penilaian
dilakukan dengan fase mitotik metafase, anafase dan telofase. Inti yang
hiperkromatik dan yang mengalami apoptotik harus dieksklusikan. Mitotik ringan
jika dijumpai <10 mitotik abnormal per 10 lapangan pandang besar, mitotik
26
sedang jika dijumpai 10-24 mitotik abnormal per 10 lapangan pandang besar dan
mitotik yang berat jika dijumpai >25 mitotik abnormal per 10 lapangan pandang
besar.
2.9. Protein Gen Product (PGP9.5)
PGP9.5, dikenal juga sebagai ubiquitin C-terminal hydrolase 1 (UCHL1), adalah peptida-neuro tertentu yang menghilangkan ubiquitin dari protein
ubiquinated dan mencegahnya dari degradasi yang ditargetkan oleh proteasom.
Ubiquitin merupakan protein yang berukuran kecil yang berperan penting dalam
identifikasi dan membuang protein yang menjadi sasaran untuk dihancurkan.
Modifikasi protein melalui proses ubiquinisasi atau proses deubiquinisasi sangat
penting pada berbagai jaras seluler termasuk pada pengaturan siklus sel, respon
sel terhadap stress dan perbaikan DNA. Beberapa studi telah menunjukkan
PGP9.5 diinaktivasi oleh Promoter Hypermethylitation (PH) di beberapa tumor
yang solid. Mizukami et al. telah mengamati metilasi PGP9.5 sering pada kanker
kolorektal dan didapati lebih termetilasi pada pasien stadium awal dari pada
kasus metastasis. Mariana Brait et al. (2013) melaporkan untuk pertama kalinya
PGP9.5 secara signifikan lebih termetilasi pada tahap awal dan low grade dari
kanker ovarium. Ada kontroversi mengenai peran PGP9.5 sebagai tumor
surpresor gen atau onkogen kanker. Dalam studi oleh Tokumaru et al. (2008)
PGP9.5
ditemukan
memiliki
frekuensi
tinggi
sebagai
Promoter
Hypermethylitation (PH) dalam tumor primer, dan data mereka mendukung
bahwa gen ini sebagai tumor surpresor gen yang tidak aktif oleh Promoter
Hypermethylitation (PH). Pada sisi lain, banyak laporan bahwa PGP9.5 yang
27
diekspresikan pada kanker primer. Overekspresi pada jaringan kanker primer bisa
menjadi penyebab atau akibat dari transformasi. Jika sebagai penyebab
transformasi, PGP9.5 akan menjadi molekul onkogenik, tapi profil klinis yang
dilaporkan di sini tidak mendukung gagasan ini untuk kanker ovarium yang
secara signifikan PGP9.5 lebih dimetilasi di tahap awal kanker ovarium dan tidak
ditemukannya metilasi pada epitel ovarium normal. Dalam kanker ovarium,
PGP9.5 telah dianalisis sebelumnya dengan konvensional methylation specific
PCR (MSP) dan bisulfite sequencing, dan menunjukkan frekuensi yang sangat
rendah yaitu hanya sekitar 6%.8,21,22,23
28
2.10. Kerangka Konsepsional
Mutasi Genetik
Muncul
secara de novo
Faktor risiko
Sel epitel Permukaan
Jejas
 Promoter hypermethylation
oleh mutasi PGP9.5
 Hilangnya tumor suppressor
 Induksi dari onkogen
Defek pada stimulasi differensiasi
mitosis, tidak terkontrolnya siklus
sel yang menghambat proses
apoptosis
Kanker Ovarium
Kanker ovarium yang
berasal dari epitel
permukaan (WHO)
Adenocarcinoma
serosum
Adenocarcinoma
mucinosum
Endometrioid
carcinoma
Clear
cell
Transisional
cell