terdapat perbedaan ekspresi her-2/neu pada kanker

TERDAPAT PERBEDAAN EKSPRESI HER-2/NEU
PADA KANKER OVARIUM DERAJAT
DIFERENSIASI BAIK DAN BURUK
dr. I Gede Mega Putra, Sp.OG(K)
BAGIAN/SMF OBSTETRI DAN GINEKOLOGI
FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS UDAYANA/
RSUP SANGLAH DENPASAR
2014
1
ABSTRAK
TERDAPAT PERBEDAAN EKSPRESI HER-2/NEU PADA KANKER
OVARIUM DERAJAT DIFERENSIASI BAIK DAN BURUK
Kanker ovarium masih menjadi masalah kesehatan di dunia terkait dengan
insiden dan mortalitasnya. HER-2/neu merupakan salah satu faktor yang diduga
berperan dalam mekanisme karsinogenesis kanker ovarium epithelial.
Penelitian ini merupakan studi cross-sectionaldi Bagian Kebidanan dan
Penyakit Kandungan, Patologi Anatomi dan Rekam Medis Rumah Sakit Umum
Pusat (RSUP) Sanglah, Denpasar yang dilakukan mulaiJuli 2011 sampai Juli 2013
dengan sampelpenelitian sebanyak 44 buah blok parafin. Sampel blok parafin ini
dikelompokkan berdasarkan atas derajat diferensiasi kanker ovarium, yaitu:
kanker ovarium derajat diferensiasi baik, sedang, dan buruk. Kemudian masingmasing kelompok stadium dilakukan pemeriksaan ekspresi HER-2/neu dengan
teknik imunohistokimia. Selanjutnya dilakukan penilaian perbedaan ekspresi
HER-2/neu pada kanker ovarium derajat diferensiasi baik,sedang, dan buruk Uji
Chi-square.
Penelitian ini memperoleh adanya perbedaan ekspresi HER-2/neu pada
kanker ovarium derajat diferensiasi baik dan buruk (p =0,034). Sedangkan pada
analisis statistik ekspresi HER-2/neu pada kanker ovarium derajat diferensiasi
baik dan sedang (p =0,330) demikian pula ekspresi HER-2/neu pada kanker
ovarium derajat diferensiasi sedang dan buruk (p =0,358) masing-masing tidak
terdapat perbedaan.
Disimpulkan bahwa terdapat perbedaan ekspresi HER-2/neu pada kanker
ovarium derajat diferensiasi baik dan buruk.
Kata kunci: ekspresi HER-2/neu, derajat diferensiasi kanker ovarium.
ABSTRACT
DIFFERENCES OF HER-2/NEU EXPRESSION WAS OBTAINED FROM
WELL AND POOR DIFFERENTIATED OVARIAN CANCER
Ovarian cancer is still one of the health problems throughout the world
regarding to its incidence and mortality rate. HER-2/neu is one of the factors that
involve in the carcinogenesis mechanism of epithelial type ovarian cancer.
This study was a cross-sectional study in Obstetrics and Gynecology
Department, Anatomical Pathology Department and Medical Record of Sanglah
Hospital, Denpasar in July 2011 until July 2013 with 44 paraffin block samples.
These paraffin block samples were categorized based on the degree of ovarian
cancer differentiation, which are well, moderate and poor differentiated.
Afterwards, immunohistochemistry test toward HER-2/neu expression was
conducted upon each group. Finally, the analysis of differences between HER2/neuexpression in well, moderate and poor differentiated ovarian cancer was
done with Chi-square test.
From this study, it was obtained that there was difference of HER-2/neu
expression from well and poor differentiated ovarian cancer (p = 0,034). While
based on the statistical analysis, the HER-2/neu expression in well and moderate
differentiated ovarian cancer (p = 0,330) and HER-2/neu expression in moderate
and poor differentiated ovarian cancer (p = 0,358) both showing no differences.
It was concluded that there was different HER-2/neu expression obtained
from well and poor differentiated ovarian cancer.
Keywords : HER-2/neu expression, differentiation degree of ovarian cancer
BAB I
PENDAHULUAN
1.1 Latar Belakang
Sampai saat ini, kanker ovarium masih menjadi masalah kesehatan di dunia
terkait dengan insiden dan mortalitasnya. Insiden kanker ovarium menempati
urutan ke-6 akan tetapi angka kematian menempati urutan pertama diantara
seluruh jenis kanker.
Di dunia, diperkirakan insiden kanker ovarium adalah 250.000 kasus baru
dan menempati urutan ke enam. Di Amerika Serikat, neoplasma ini menempati
urutan kedua di antara kanker ginekologi dan cenderung meningkat. Pada tahun
2004, terdapat lebih dari 25.580 kasus baru dengan jumlah kematian sekitar
16.090 wanita tiap tahunnya (Santin, 2006) dan merupakan
yang paling
mematikan dimana terhitung lebih dari 15.000 kematian setiap tahunnya (Jemal
dkk, 2008). Diperkirakan pada tahun 2010 akan terdiagnosis kasus baru sebesar
21.880, dengan angka kematian ± 63,30% (American Cancer Society, 2010).
Di Indonesia, kanker ovarium menduduki urutan ke-6 terbanyak dari tumor
ganas pada wanita setelah kanker serviks uteri, payudara, kolorektal, kulit dan
limfoma (Busmar, 2006). Sementara, di Rumah Sakit Umum Pusat (RSUP)
Sanglah, pada tahun 2005 diperoleh angka kejadian kanker ovarium sebesar 35%
dari seluruh kanker ginekologis dengan angka harapan hidup selama lima
tahunnya hanya sebesar 15% (Karyana, 2005).
Penyebab pasti kanker ovarium belum diketahui sehingga mekanisme
karsinogenesisnya juga belum diketahui. Beberapa faktor risiko dilaporkan seperti
pola makan, paritas, hamil usia dini, indeks masa tubuh (IMT), akseptor pil
kontrasepsi, induksi ovulasi, riwayat keluarga kanker payudara, kolon, dan uterus.
Akan tetapi, nomenklatur histopatologiknya telah mendapat kesepakatan luas.
Kanker ovarium berasal dari sel-sel yang menyusun ovarium yaitu sel
epitel, sel germinal dan sel stromal. Sel kanker dalam ovarium juga dapat terjadi
sekunder berupa metastasis dari organ lainnya; terutama sel kanker payudara dan
kanker kolon (Omranipous, 2009; Abasahl, 2009). Sebagian besar, kanker
ovarium berupa sel epitelial baik skuamous maupun adenous (Berek, 2002;
Busmar, 2006) dimana derajat diferensiasi sel merupakan salah satu yang
menentukan progonosisnya.
Derajat diferensiasi sel epitel pada kanker ovarium dibedakan atas baik,
sedang, dan buruk berdasarkan atas pola arsitektur yang dominan, derajat atipia
inti sel, dan indeks mitosis (Malpica, 2004; Sriwidyani, 2008). Derajat
diferensiasi sel baik berkaitan dengan progonosis dubia ad bonam; demikian juga
sebaliknya. Berbagai faktor mungkin terkait dengan derajat diferensiasi dalam
mekanisme patogenesisnya, namun belum dapat menjelaskan mekanisme
biokimia dan biomolekuler. Di tingkat klinik, operasi dengan pengangkatan
jaringan ovarium diikuti oleh sitostatika dan radiasi belum menunjukkan hasil
memuaskan. Dengan demikian, moleculer targeted therapy pada kanker ovarium
lebih menjanjikan keberhasilan terapi. Sementara, terapi tersebut membutuhkan
studi mekanisme karsinogenesis biomolekuler dengan mengidentifikasi berbagai
jenis protein yang berperan.
Pemahaman mengenai biomolekuler pada kanker ovarium terus meningkat
pada beberapa tahun terakhir. Hal ini membawa pada ditemukannya sejumlah
target terapi dan faktor prognostik molekuler yang baru. Human epidermal growth
factor receptor (HER-2/neu) merupakan salah satu faktor yang diduga berperan
dalam mekanisme karsinogenesis kanker ovarium epithelial (Reses,1997;
Helstrom 2001) dan juga sebagai faktor prognostik (Sasaki, 2007). Protein HER2/neu merupakan suatu protoonkogen yang termasuk dalam golongan epidermal
growth factor receptor (EGFR) yang berperan dalam proses transduksi sinyal
untuk proliferasi dan diferensiasi sel kanker (Andrijono, 2004). Sekitar 25-30%
kasus kanker ovarium menunjukkan overekspresi HER-2/neu (Reese, 1997;
Hellstrom, 2001). Bila terdapat overekspresi protein HER-2/neu pada jaringan
kanker maka aktifitas proliferasi dari kanker akan meningkat. Penelitian yang
dilakukan oleh Lassus dkk (2004) menemukan bahwa ekspresi HER-2/neu positif
banyak terdapat pada derajat diferensiasi jelek. Hal ini juga berhubungan dengan
prognosis yang jelek dan angka kekambuhan yang tinggi (Crump dkk., 2000;
Camilleri dkk., 2003).
Secara klinis, setiap pemeriksaan histopatologik kanker ovarium harus
mencantumkan derajat diferensiasi terkait dengan terapi dan prognosis. Dengan
memperhatikan hal-hal tersebut maka sangat penting dilakukan penelitian untuk
mengetahui apakah ada perbedaan ekspresi her-2/neu pada kanker ovarium derajat
diferensiasi baik dan sedang, baik dan buruk, sedang dan buruk. Pentingnya
mengetahui status Her-2/neu dari suatu jaringan kanker ovarium dapat menjadi
landasan yang kuat bagi para klinisi untuk menentukan pendekatan terapi yang
paling efektif yakni menentukan jenis kemoterapi yang paling tepat dan
memperkirakan prognosis dari pasien. Disamping itu dapat digunakan sebagai
dasar pemikiran bagi para peneliti dalam mendukung pengembangan ide
penggunaan gen HER 2/neu sebagai deteksi dini dalam kanker ovarium.
1.2 Rumusan Masalah
Berdasarkan uraian dalam latar belakang masalah di atas dapat dirumuskan
pertanyaan penelitian adakah perbedaan ekspresi HER-2/neu pada kanker ovarium
derajat diferensiasi baik dan buruk?
1.3 Tujuan Penelitian
Adapun tujuan penelitian ini adalah untuk mengetahui perbedaan ekspresi
HER-2/neu pada kanker ovarium derajat diferensiasi baik dan buruk.
1.4 Manfaat Penelitian
1. Sebagai data dasar untuk pengembangan penelitian selanjutnya terutama
dalam bidang biologi molekuler mengenai patomekanisme ekspresi HER2/neu dan pemahaman tentang peran HER-2/neu dalam perkembangan
kanker ovarium derajat diferensiasi baik, sedang, dan buruk.
2. Hasil penelitian ini diharapkan HER-2/neu dapat digunakan sebagai
biomarker baru dalam melakukan deteksi dini, prognostik, dan penilaian
efektifitas kemoterapi pada kanker ovarium derajat diferensiasi baik,
sedang, dan buruk.
BAB II
TINJAUAN PUSTAKA
2.1 Kanker Ovarium
Kanker ovarium merupakan penyebab utama kematian wanita yang
disebabkan penyakit keganasan ginekologi. Di Amerika Serikat pada tahun 2006,
lebih dari 20.000 kasus baru kanker ovarium ditemukan dan neoplasma ini
menempati urutan kedua di antara kanker ginekologi, namun sejauh ini
merupakan yang paling mematikan (John dkk, 2008). Sampai saat ini penyebab
pasti dari kanker ovarium masih diperdebatkan.
Adapun beberapa faktor risiko yang dianggap dapat menjadi penyebab
timbulnya kanker ovarium antara lain: adanya riwayat keluarga penderita kanker
ovarium, mamae, dan kolon, mutasi pada gen BRCA 1 dan BRCA 2, umur di atas
50 tahun, wanita yang tidak memiliki anak pada umur lebih dari 35 tahun
(Ari,2008).
Kanker ovarium merupakan tumor ganas yang secara histologis sangat
bervariasi dengan karakteristik klinis maupun histopatologisnya masing-masing.
Tumor ovarium dapat berasal dari ketiga dermoblast yakni ektodermal,
mesodermal, dan endodermal. Berdasarkan struktur asalnya, tumor ovarium
dibagi menjadi 3 tipe, yaitu tipe epitelial yang merupakan 90-95% dari tumor
ganas ovarium, kemudian tumor ovarium tipe germinal (germ cell) serta tipe
mesenkim (sex cord-stromal) (Havrilesky,2001; Schorge et al,2008). Berdasarkan
tipe histologisnya, neoplasma ovarium epitelial terdiri dari tipe serus, musinus,
8
endometrioid, clear cell, Brenner, dan tipe karsinoma undifferentiated (Berek,
2007;Stricker,2007). Berdasarkan luas proliferasi serta pola diferensiasi lapisan
epitelnya, tumor dibagi menjadi tumor jinak, tumor borderline atau Low
Malignant Potential (LMP), dan tumor ganas (Schorge et al,2008;Kumar et al,
2010). Pada kanker ovarium 90% merupakan tipe epitelial, ± 15% nya merupakan
tipe bordeline ovarian tumor (BOT) dan 85% adalah tipe epithelial ovarium
cancer (EOC). Pada stroma ovarium BOC dan EOC mempunyai sifat yang
berlawanan, dimana pada BOT terjadi pada wanita yang lebih muda, gejala akan
tampak pada stadium yang lebih dini dan kemampuan untuk metastasis kurang
bila dibandingkan dengan EOC, sehingga mempunyai prognosis yang lebih baik
bila dibandingkan dengan EOC (Riman dkk, 2004).
Berdasarkan histologi, 75% dari kanker ovarium tipe epitelial adalah jenis
serosa, sedangkan jenis musinosa 20%, endometrioid 2%, clear cell 1%, Brenner
1%, dan undifferentiated carsinoma 1% ( Berek, 2002). Walaupun mayoritas
kanker ovarium adalah jenis epitelial, kanker ovarium berasal dari sel lain yang
terdapat di ovarium, seperti sel germinall yang dikelompokkan sebagai
disgerminoma dan teratoma, dan dari sel folikel dikelompokkan sebagai sex tumor
cord-stromal. Angka kejadian kanker ovarium non epitelial kecil sekali sehingga
angka kejadian kanker epitelial ovarium dianggap angka kejadian seluruh kanker
ovarium (Busmar B, 2006).
Meskipun penyebab dari kanker ovarium masih belum pasti, terdapat
beberapa hipotesis untuk menjelaskan etiologi kanker ovarium yaitu :
1. Hipotesis Incessant Ovulation
Teori ini pertama kali diperkenalkan oleh Fathalla pada tahun 1972. Perusakan
dan perlukaan sel pada epitel ovarium yang terjadi pada setiap ovulasi
memerlukan waktu untuk memperbaiki bentuk supaya dapat kembali seperti
semula, tanpa periode istirahat yang adekuat proses perbaikan akan menjadi
terganggu, hal ini dapat mencetuskan perubahan bentuk menjadi ganas. Untuk
lebih lanjut pada setiap siklus haid perlukaan dan perbaikan sel dapat
meningkatkan kemungkinan salah fungsi dari DNA repair. Proses ini
mendasari kemungkinan terjadinya mutasi spontan (Busmar, 2006; Berek,
2002; Kramer, 2004).
2. Hipotesis Gonadotropin
Peningkatan level gonadotropin dalam sirkulasi, meningkatkan risiko untuk
terjadinya kanker ovarium. Menurut teori Cramer dan Welch bahwa
peningkatan kadar gonadotropin menyebabkan ovarium mensekresi estrogen
yang mana dapat menyebabkan proliferasi dan transformasi dari sel epitel
ovarium. Keadaan ini dipercaya banyak terjadi pada awal postmenapouse,
dimana kanker ovarium juga banyak terjadi pada wanita dengan usia
postmenapouse (Busmar, 2006; Berek, 2002; Kramer, 2004).
3. Hipotesis Androgen
Teori ini pertama kali ditemukan oleh Risen 1998, berdasarkan pada sel epitel
ovarium mengandung reseptor androgen yang dapat memberikan respon dari
sinyal androgenik. Penelitian invitro mengatakan bahwa androgen dapat
menstimulasi pertumbuhan dari sel epitel ovarium normal sama baiknya
dengan pertumbuhan dari sel kanker ovarium, hal ini didukung oleh penelitian
kasus kontrol, didapatkan kadar androgen yang tinggi (androstenedion dan
dehydroepiandrosterone) pada wanita yang menderita kanker ovarium
dibandingkan dengan kontrol. Pada polycystic ovary syndrome juga terdapat
peningkatan kadar androgen yang diikuti dengan peningkatan risiko kanker
ovarium (Busmar, 2006; Berek, 2002; Kramer, 2004).
4. Hipotesis Progesteron
Progesterone mempunyai peranan protektif terhadap tejadinya kanker
ovarium. Progesteron menginduksi terjadinya apoptosis sel epitel ovarium,
sedangkan estrogen menghambatnya (Busmar, 2006).
Ada beberapa faktor risiko yang diduga ikut berperan timbulnya kanker
ovarium antara lain :
1. Paritas dan kehamilan
Penelitian menunjukan bahwa wanita dengan paritas yang tinggi memiliki
risiko terjadinya kanker ovarium yang lebih rendah dari pada nullipara,
pada wanita yang mengalami empat atau lebih kehamilan aterm, risiko
terjadinya kanker ovarium berkurang sebesar 40% jika dibanding nulipara
Menurut data terkini, wanita yang sudah pernah hamil memiliki resiko
untuk mengalami kanker ovarium sekitar 50% lebih rendah daripada
wanita yang belum pernah hamil atau nulipara. Bahkan pada wanita yang
telah beberapa kali hamil resiko terjadinya kanker ovarium cenderung
berkurang (Busmar, 2006).
2. Indek Massa Tubuh (IMT)
Beberapa penelitian juga menyebutkan peningkatan indeks massa tubuh
(IMT) dapat meningkatkan resiko terjadinya tumor ovarium (Reeves,
2007).
Penelitian
yang
dilakukan
oleh
Europeran
Prospective
Investigation into Cancer and Nutrition tahun 2006 memiliki risiko relatif
sebesar 1,59
untuk terjadinya kanker ovarium
dibandingkan dengan
wanita dengan IMT normal (Lahman, 2009).
3. Umur
Kejadian kanker ovarium meningkat seiring dengan bertambahnya umur.
Sebanyak 80% dari kasus kanker ovarium ditemukan pada umur wanita
diatas 45 tahun, walaupun pada beberapa kasus kanker ovarium juga dapat
ditemukan pada umur yang relatif mudah daripada kanker pada wanita
lainnya, yaitu pada umur 20 sampai 30 tahun (Fauzan, 2009).
4. Pil kontrasepsi
Penelitian dari center for disease control menemukan penurunan risiko
kanker ovarium sebesar 40% pada wanita usia 20-54 tahun, dimana efek
protektif ini makin baik dengan makin lama wanita menggunakan pil
kontrasepsi, bahkan efek protektif ini terus berlangsung hingga 10 tahun
setelah pil dihentikan( Busmar, 2006; Baziad, 2002 ).
5. Talk
Pemakaian talk (hydrous magnesium silicate) pada daerah perineum
dilaporkan meningkatkan risiko terjadinya kanker ovarium dengan risiko
relatif 19%. Akan tetapi, penelitian prospektif yang mencakup kohort
78.000 wanita ternyata tidak mendukung teori di atas ( Busmar, 2008 ).
6. Ligasi Tuba
Dengan pengikatan tuba akan menurunkan risiko terjadinya kanker
ovarium dengan terputusnya akses talk atau karsinogen lainnya
dengan ovarium (Busmar, 2008).
7. Terapi Hormon Pengganti pada Masa Menopause
Pemakaian
terapi
hormon
pengganti
pada
masa
menopause
(Menopausel Hormone Therapy = MHT) dengan estrogen saja selama 10
tahun meningkatkan risiko relatif 2.2. Sementara itu, jika masa pemakaian
MHT selama 20 tahun atau lebih, risiko relatif meningkat menjadi 3.2.
Pemakaian MHT dengan estrogen yang kemudian diikuti dengan
pemberian progestin, ternyata masih menunjukkan meningkatnya risiko
relatif menjadi 1.5 (Busmar, 2006).
8. Obat-obat yang Meningkatkan Kesuburan
Obat-obat yang meningkatkan fertilitas seperti klomifen sitrat, yang
diberikan secara oral, dan obat - obat gonadotropin yang diberikan dengan
suntikan seperti Follicle stimulating hormone (FSH), kombinasi FSH
dengan Luteinizing hormone (LH), akan menginduksi terjadinya ovulasi
atau multipel ovulasi (Busmar, 2008).
9. Faktor Herediter
Berdasarkan
Studi
Kanker Ovarium
Genetik,
faktor herediter
memegang peranan ± 5-10%, dikaitkan dengan The breast-ovarian
syndrome dan hereditary nonpoliposus colorectal cancer (HNPCC) atau
sindroma Lynch II.
Sebagian besar disebabkan oleh mutasi BRCA-1
(Breast Cancer Antigene-1) ± 90-95% dan HNPCC sebesar 5-10%
(Andrijono, 2004; Hellstrom dkk, 2001). Mutasi gen BRCA1 (carier),
bersifat autosomal dominan, mempunyai resiko (40-60%) yang akan
berkembang menjadi kanker ovarium selama masa hidupnya. HNPCC
merupakan suatu autosomal dominan yang dihubungkan dengan DNA
missmatch repair (Busmar, 2006; Paley, 2001; Kramer, 2004; Arai, 2004).
Kanker ovarium herediter dibedakan dari kanker ovarium sporadik
berdasarkan mekanisme terjadinya mutasi. Pada kanker ovarium herediter
perubahan genetik tingkat awal diturunkan melalui germline mutations (sejak saat
konsepsi) dan mutasi ke dua secara somatik (terjadi pada salah satu saat sepanjang
hidup individu) untuk terbentuknya sel pre kanker, sedangkan pada kanker
ovarium sporadik semua mutasi terjadi secara somatik (Sasaki, 2007).
Gejala klinis dari kanker ovarium tidak spesifik. Pada kanker ovarium tipe
epitelial biasanya tanpa gejala untuk waktu yang lama, dan bila menimbulkan
gejala biasanya tidak jelas dan tidak spesifik, sehingga 75% kanker ovarium pada
saat diagnosa ditegakkan telah menyebar di luar ovarium atau telah bermetastase
jauh (Berek, 2002).
Angka harapan hidup lima tahun penderita kanker ovarium sekitar 30-40
persen. Beberapa faktor yang berperan pada prognosis secara independen antara
lain faktor stadium tumor, derajat diferensiasi tumor, dan ploidisitas DNA.
Sedangkan faktor yang mempengaruhi prognosis secara dependen antara lain
volume residual tumor setelah sitoreduksi, asites, ruptur, adesi tumor, peningkatan
usia, dan kadar CA 125 serum (Scully dkk,1998).
Menurut sebuah penelitian multisenter yang menilai ekspresi pada
karsinoma ovarium dan pengaruhnya pada prognosis tumor berpendapat bahwa
overekspresi dari HER-2/neu merupakan petanda independen prognosis yang
buruk pada kasus karsinoma ovarium stadium lanjut (Boet dkk, 2004; Wang dkk,
2005).
Klasifikasi menurut WHO membagi tumor ovarium berdasarkan asal sel dan
jaringannya yaitu :
a. Epitel permukaan yang berasal dari epitel selom atau epitel endometrium
ektopik. Epitel selom akan menjadi epitel mullerian pada perkembangan
embrio. Dari epitel ini akan terbentuk tuba fallopii, pelapis endometrium
atau kelenjar endoservikal.
b. Germ sel yang bermigrasi ke ovarium dari yolk sac dan bersifat
totipotensial.
c. Stroma ovarium, yang termasuk didalamnya sex cords dan berperan dalam
apparatus endokrin pada ovarium setelah kelahiran.
Terdapat juga pengelompokan di luar pembagian tersebut di atas yang
merupakan metastase tumor pada ovarium.
Tumor ovarium berasal dari satu diantara tiga komponen : (1) derivat
epitelium permukaan dari epitelium coelomic; (2) sel germ, yang mana bermigrasi
ke ovarium dari yolk sac dan pluripoten, serta (3) stroma ovarium, termasuk sex
cord, yang merupakan pelopor dari apparatus endokrin dari ovarium postnatal.
Tetapi terdapat juga grup tumor yang tidak dapat diklasifikasikan, dan terakhir
terdapat tumor ovarium sekunder atau metastasis (Robbins et al, 2010).
Gambar 2.1 Pembagian tumor ovarium berdasarkan sel asalnya
(Kumar et al, 2010)
2.1.1. Tumor epiteliel
2.1.1.1 Tumor serus
Suatu tumor kistik yang terdiri dari lapisan sel-sel epitel kolumnar tinggi,
bersilia maupun tanpa silia, dengan cairan serus jernih di dalamnya. Tumor serous
merupakan 30% dari tumor ovarium, dan lebih dari 50% dari semua tumor
epithelial. Serous tumor jinak, borderline dan ganas kurang lebih 30 % dari
keseluruhan tumor ovarium, dimana tipe jinak dan borderline sebesar 75 % dan
sisanya 25 % berupa tipe ganas. (Sutoto,2007; Berek,2007; Kumar et al,2010).
Tumor serous jinak biasanya tampak sebagai dinding kista yang tipis, halus
mengkilat serta terdapat papiler yang kecil tanpa penebalan epitel. Tumor serus
jinak secara histologi berupa struktur kista dengan lapisan epitel kolumnar
bersilia banyak, dan dapat ditemukannya papil mikroskopis. Pada Borderline
tumor akan tampak penonjolan papiler yang lebih banyak, peningkatan beragam
dari stroma papila dan stratifikasi epitel tanpa adanya infiltrasi kerusakan pada
stroma. Dikatakan suatu keganasan bila dijumpai massa solid dengan papiler yang
banyak, massa tumor yang tidak teratur, kapsul yang nodular dan terfixir. Sifat
biologi tumor serous tergantung pada derajat differensiasi, distribusi dan
karakteristik pertumbuhannya pada peritoneum. Tumor serus borderline dapat
menginvasif ke peritoneum dimana terjadi proliferasi papil dari sel-sel atipik
yang membentuk invaginasi, terlokalisir, tanpa gejala, penyebaran yang lambat,
dan perlahan akan menyebabkan obstruksi intestinal atau komplikasi lainnya.
Serous cystadenocarcinoma kurang lebih 40 % dari semua keganasan di ovarium
dan merupakan keganasan ovarium yang terbanyak. Tipe jinak dan borderline
biasanya timbul antara umur 20-50 tahun sedangkan untuk cystadenocarcinoma
muncul pada umur yang lebih tua. Tumor serus adenofibroma sebagian besar
merupakan tumor solid yang terdiri dari jaringan ikat fibrus (Kaku et al, 2003).
Angka harapan hidup lima tahun pada tumor borderline 100% dan angka ini
berkurang menjadi 90% jika pada saat ditemukan telah menginvasif peritoneum.
Sedangkan pada ganas dengan massa terbatas pada ovarium adalah 70%, dan
berkurang menjadi 25% jika telah menginvasif peritoneum (Berek, 2007; Kumar
et al, 2010).
2.1.1.2 Tumor musinus
Prevalensi tumor ini leih kecil dibandingkan serous tumor yaitu sebesar
25% dari semua tumor ovarium. Muncul pada wanita usia pertengahan, jarang
terjadi sebelum pubertas dan setelah menopause. Tipe jinak dan borderline sekitar
80% dan tipe ganas sekitar 15%. Sedangkan Mucinous cystadenocarcinoma
hanya berkisar 10% dari semua keganasan ovarium. Kista pada Mucinous tumor
bervariasi dalam bentuk ukuran, sering menjadi kista yang besar serta biasanya
unilateral. Karsinoma musinus primer relatif jarang ditemukan, kurang dari 5%
dari semua kanker ovarium. Tumor bilateral hanya terjadi pada 8-10% kasus.
Cenderung memiliki massa tumor yang lebih besar dibandingkan tumor serus.
Karsinoma musinus, begitu pula karsinoma endometrioid dan clear cell, lebih
cenderung ditemukan pada stadium yang lebih awal (Berek, 2007; Copeland,
2007; Kumar et al, 2010).
Pada penampakan histologis tumor musinus jinak terdiri atas lapisan sel
epitel kolumnar tinggi, musin pada bagian apical sel dan tidak bersilia.
Cystadenocarcinoma musinus mengandung mayoritas pertumbuhan tumor yang
solid, area nekrosis dan hilangnya struktur kelenjar (Kaku et al, 2003; Kumar et
al, 2010).
Peudomyxoma peritonei adalah suatu keadaan yang dihubungkan dengan
tumor mucinous ovarium. Gangguan ini berupa suatu tumor ovarium dengan
asites mucinous yang luas dan adanya perlekatan epitel kistik pada permukaan
peritoneum yang bisa mengakibatkan obstruksi intestinal dan kematian (Berek dan
Natarajan, 2007). Angka harapan hidup 10 tahun rata-rata untuk borderline,
noninvasive ganas dan invasive ganas masing-masing 95%, 90%, dan 66%
(Robbin dan Cotran, 2010).
2.1.1.3 Tumor endometrioid
Tumor endometrioid merupakan 20% dari semua kanker ovarium, Tumor
endometrioid memiliki karakteristik adanya elemen epitel, elemen stroma, atau
kombinasi keduanya mirip dengan yang ada pada endometrium (Kaku et al,
2003). Umumnya bilateral pada 40% kasus. Angka harapan hidup untuk 5
tahunnya adalah 75% pada stadium I (Berek, 2007; Kumar et al, 2010). Tumor
endometrioid sekitar 15-30 % disertai oleh suatu tumor endometrium, apabila
timbul bersamaan akan mempunyai prognosis yang lebih baik dibandingkan yang
timbul akibat metastase dari yang lain. Kejadian tumor endometrioid timbul
bersama dengan endometriosis sekitar 15%.
Kasus karsinoma endometrioid dengan endometriosis biasanya terjadi
pada usia
lebih muda 10 tahun dibandingkan dengan kasus yang tidak
berhubungan dengan endometriosis.
Tumor endometrioid biasanya berbentuk kombinasi tumor kistik dan
solid, terdapat cairan berwarna coklat gelap, dengan pola adenomatous dan dalam
bentuk beragam dari variasi epitel pada uterus (Kaku et al, 2003; Berek, 2007;
Kumar et al, 2010).
2.1.1.4 Tumor clear-cell
Karakteristik tumor ini adalah lapisan sel epitel dengan ukuran besar,
dengan sitoplasma jernih yang luas, yang memiliki kemiripan dengan
endometrium gestational yang mengalami hipersekresi. Dianggap berasal dari
perkembangan duktus mülleri dan merupakan
variasi dari karsinoma
endometrioid. Dapat bersifat solid atau kistik (Kumar et al,2010).
Dapat ditemukan beberapa pola pada adenokarsinoma clear cell, dapat
berupa tubulokistik, papil, recticular, dan solid pada pemeriksaan histologi. Sel
berukuran tinggi dengan vakuola sitoplasma yang jernih akibat disolusi glikogen,
inti hiperkromatik yang ireguler, serta nukleoli dalam berbagai ukuran (Berek,
2007; Schorge et al, 2008).
Tumor clear cell dari ovarium dapat berupa padat atau kistik. Pada tumor
solid clear cell diatur dalam suatu tubulus sedangkan pada tumor kistik clear cell
membatasi suatu ruangan. Angka harapan hidup 5 tahun rata-rata sekitar 65 % bila
tumor masih terbatas ovarium,
namun tumor ini cenderung bersifat agresif
dengan perluasan di luar ovarium (Kumar et al, 2010).
2.1.1.5 Tumor Brenner/sel transisional
Tumor Brenner merupakan suatu adenofibroma dimana epitelnya terdiri
atas kumpulan sel transisional yang menyerupai sel yang melapisi kandung
kencing. Tumor ini sangat jarang, umumnya tumor Brenner ditemukan dalam
bentuk jinak (99%)dan biasanya unilateral (90%), dengan ukuran yang bervariasi
(Kumar et al,2010). kadang-kadang ditemui pada mucinous cystadenoma tanpa
diketahui penyebabnya.Tumor Brenner ganas merupakan area residu proliferasi
tumor jinak disertai komponen karsinoma epitelial infiltratif yang ganas dengan
gambaran histologis berupa sel transisional, sel skuamus, atau undifferentiated
(Berek, 2007).
Secara histologis karsinoma sel transisional ditandai dengan tidak
ditemukannya komponen tumor brenner, menyerupai dengan karsinoma primer
kandung kemih, namun pola imunoreaktivitas yang konsisten dengan ovarium.
Karsinoma sel transisional memiliki perangai biologis yang berbeda dengan tumor
Brenner ganas. Karsinoma sel transisional lebih sering terdiagnosis pada stadium
yang lebih lanjut sehingga memiliki prognosis yang lebih buruk. Karsinoma
ovarium yang lebih dari 50% bagiannya merupakan karsinoma sel transisional,
ternyata menunjukkan sensitivitas yang lebih baik terhadap kemoterapi sehingga
memiliki prognosis yang baik jika dibandingkan dengan jenis karsinoma ovarium
poorly differentiated lainnya pada stadium yang sama (Wheeler, 2001; Berek,
2007; Schorge et al, 2008). Walaupun sering dikaitkan dengan transitional cell
carcinoma insiden tumor ini lebih sering terjadi bersama dengan serous atau
endometrioid karsinoma yang menyebabkan
perubahan diferensiasi dari sel
tumor (Katz et al. 2007).
Tabel 2.1
Klasifikasi Histologis Tumor Ovarium Epitelial-Stromal (WHO)
Klasifikasi Histologis Tumor Ovarium Epitelial-Stromal
1. Serous tumors
Benign (cystadenoma)
Borderline tumors (serous borderline tumor)
Malignant (serous adenocarcinoma)
2. Mucinous tumors, endocervival-like and intestinal type
Benign (cystadenoma)
Borderline tumors (mucinous borderline tumor)
Malignant (mucinous adenocarcinoma)
3. Endometrioid tumors
Benign (cystadenoma)
Borderline tumor (endometrioid borderline tumor)
Malignant (endometrioid adenocarcinoma)
4. Clear-cell tumors
Benign
Borderline tumors
Malignant (clear cell adenocarcinoma)
5. Transitional cell tumors
Brenner tumor
Brenner tumor of borderline malignancy
Malignant Brenner tumor
Transitional cell carcinoma (non-Brenner type)
6. Epithelial-stromal
Adenosarcoma
Malignant mixed müllerian tumor
(Sumber : Kumar et al, 2010)
Klasifikasi tumor ovarium epitelial dibuat berdasarkan pola diferensiasi
dan luas proliferasi lapisan epitel. Luas proliferasi epitel berhubungan dengan
perangai biologis tumor. Berdasarkan proliferasinya, tumor dibagi menjadi: (1)
Tumor jinak dengan proliferasi epitel minimal, (2) Tumor borderline atau Low
Malignant Potential (LMP) dengan proliferasi sedang, dan (3) Tumor ganas atau
karsinoma dengan proliferasi nyata dan terjadinya invasi stroma (Kaku et al,
2003; Schorge et al, 2008; Kumar et al, 2010).
Stadium kanker ovarium dibagi berdasarkan kriteria FIGO (Federation
Internationale de Gynecologie et de Obstetrique)
Tabel 2.2
Stadium kanker ovarium menurut FIGO
Stadium
Kriteria
I
Pertumbuhan tumor terbatas pada ovarium
Ia
Pertumbuhan tumor terbatas pada satu ovarium, cairan ascites tidak mengandung sel-sel
ganas, tidak ada pertumbuhan tumor pada permukaan luar tumor, kapsul utuh
Ib
Pertumbuhan tumor terbatas pada kedua ovarium, cairan ascites tidak mengandung sel-sel
ganas, tidak ada pertumbuhan tumor pada permukaan luar tumor, kapsul utuh.
Ic
Tumor pada stadium Ia atau Ib tetapi dengan pertumbuhan tumor pada permukaan luar
dari satu atau kedua atau kapsul pecah atau cairan ascites atau cairan bilasan peritoneum
mengandung sel-sel ganas
II
Pertumbuhan tumor pada satu atau kedua ovarium dengan perluasan ke rongga pelvis
IIa
Penyebaran dan atau metastasis ke uterus dan atau tuba fallopi
IIb
Penyebaran tumor ke organ pelvis lainnya
IIc
Tumor dengan stadium IIa atau IIb, tetapi dengan pertumbuhan tumor pada pemukaan
luar dari satu atau kedua ovarium atau kapsul pecah atau cairan ascites atau cairan bilasan
peritoneum mengandung sel-sel ganas
III
Tumor melibatkan satu atau kedua ovarium dengan implantasi di luar pelvis dan atau
terdapat pembesaran kelenjar limfe inguinal atau retroperitoneal. Metastasis pada
pemukaan liver sesuai dengan stadium III. Tumor terbatas pada pelvis, tetapi pemeriksaan
histologi menunjukkan penyebaran tumor ke usus halus atau omentum
IIIa
Tumor secara makroskopis terbatas pada pelvis dan tidak ada pembesaran kelenjar limfe,
tetapi pemeriksaan histologi menunjukkan penyebaran ke permukaan peritoneum
abdominal
IIIb
Tumor pada satu atau kedua ovarium dengan penyebaran di permukaan peritoneum
berdiameter tidak lebih dari 2 cm dan didukung oleh hasil pemeriksaan histologi. Tidak
ada penyebaran ke kelenjar limfe
IIIc
Terdapat penyebaran pada peritoneum abdominal dengan diameter lebih dari 2 cm atau
terdapat penyebaran ke kelenjar limfe retroperitoneal atau inguinal atau keduanya
IV
Pertumbuhan tumor meliputi satu atau kedua ovarium dengan metastase jauh. Bila
terdapat efusi pleura, harus ditemukan sel-sel ganas pada pemeriksaan sitologi. Metastasis
pada parenkim liver sesuai dengan stadium IV
(Sumber : Berek dan Natarajan, 2007)
2.1.2. Germ Cell Tumor
Sekitar 15 – 20 % dari keseluruhan tumor ovarium adalah tipe tumor ini.
pada anak-anak dan dewasa muda memiliki insiden yang lebih tinggi untuk
menjadi ganas dan menimbulkan masalah dalam diagnosis histologis dan terapi.
a. Teratoma
Terdapat tiga bagian besar yaitu :
1.
Teratoma matur (jinak)
2.
Teratoma immatur (ganas)
3.
Teratoma monodermal
1. Teratoma matur
Tumor ini diperkirakan berasal dari diferensiasi sel totipotensial.
Teratoma kistik biasanya ditemukan pada wanita usia reproduksi. di klinik lebih
dikenal sebagai dermoid cyst. Biasanya bilateral sebanyak 10 – 15 % kasus dan
secara morfologi merupakan kista yang unilokuler yang terdiri dari rambut dan
material lemak berkeju. Biasanya akan ditemukan struktur gigi dan daerah
kalsifikasi. Pada pemeriksaan histologis tampak dinding kista dibentuk dari epitel
squamous dengan kelenjar sebasea, batang rambut serta struktur kulit. Pada
kebanyakan kasus struktur dari lapisan germ yang lainnya dapat ditentukan seperti
misalnya tulang, tulang rawan, jaringan tiroid dan lainnya.sekitar 1% Dermoid
cyst dapat menjadi suatu keganasan seperti thyroid carcinoma, melanoma, dan
squamous cell carcinoma (Katz et al. 2007).
2. Teratoma immatur
Secara morfologi tumor ini besar dan mempunyai menembus kepermukaan
luar yang halus, berkembang cepat dan sering mpsul dengan penyebaran lokal
atau metastase. Tumor ini berstruktur padat dan terdapat daerah nekrosis,
perdarahan, tulang rawan, tulang, rambut dan kalsifikasi. Ditemukan pada usia
wanita muda (18 tahun) dan sebelum pubertas .(Kumar et al, 2010).
3. Teratoma Monodermal
Angka kejadian nya jarang dan yang paling sering adalah struma ovarii
dan carcinoid, biasanya bersifat unilateral. Carcinoid ovarium diperkirakan timbul
dari epitel intestinum dalam teratoma dan biasanya jarang kurang dari 2 %
keganasan. Struma ovarii terdiri dari jaringan thyroid matur dan mempunyai
fungsi yang meningkat disebabkan oleh hiperthyroidism. (Kumar et al, 2010).
b. Dysgerminoma
Hampir semua dysgerminoma adalah ganas tetapi tingkat histologis
atypianya bermacam-macam dan hanya sepertiganya yang agresif. Dysgerminoma
yang unilateral dan belum menembus kapsul serta belum metastase mempunyai
prognosis yang baik dimana angka kesembuhannya mencapai 96 %. Dapat
dianggap sebagai seminoma pada testis terdiri dari sel vesikuler yang besar
dengan sitoplasma yang jelas, batas sel tegas dan nukleus ditengah. Secara
keseluruhan angka kelangsungan hidup lebih dari 80 % (Kumar et al, 2010).
c. Tumor endodermal sinus (yolk sac)
Secara histologis terdapat struktur seperti glomerulus yang dibentuk oleh
suatu pembuluh darah sentral yang dikelilingi oleh germ cell dalam ruang yang
dibatasi oleh germ cell . Menempati urutan kedua dari keganasan germ cell dani
timbul biasanya pada unilateral pada ovarium yang kemudian tumbuh secara
agresif. Biasanya terjadi pada anak-anak dan wanita muda dengan keluhan nyeri
perut dengan pertumbuhan massa dengan cepat di daerah pelvis. (Kumar et al,
2010).
d. Choriocarcinoma
Tumor ini memproduksi kadar chorionic gonadotropin yang tinggi dan
berbeda dengan choriocarcinoma yang timbul dalam plasenta. Mirip dengan
endodermal sinus tumor yang berasal dari diferensiasi extraembryonic keganasan
germ cell. Tumor primer ovarium biasanya agresif dan mengalami metastase
melalui pembuluh darah menuju paru-paru, hati, tulang dan organ lainnya.
choriocarcinoma yang timbul di ovarium tidak responsif terhadap kemoterapi
sehingga berakibat fatal (Katz et al. 2007).
e. Tumor germ cell lainnya
Termasuk disini antara lain embryonal carcinoma yang secara histologis
mirip dengan tumor yang timbul di testis, Polyembryoma suatu tumor ganas yang
terdiri dari embryoid bodies, Mixed germ cell tumor yang merupakan kombinasi
dari dysgerminoma, teratoma, endodermal sinus tumor, dan choriocarcinoma
(Kumar et al, 2010).
2.1.3. Sex Cord Stromal Tumors
Tumor ini berasal dari stroma ovarium dan oleh karena gonad mesenkim
tidak berdiferensiasi akhirnya menghasilkan suatu struktur sel yang khusus pada
laki-laki (sertoli dan leydig) dan pada wanita (granulosa theca). tumor ini dapat
menyebabkan feminisasi (granulosa theca cell tumors) dan maskulinisasi (Leydig
cell tumor), karena sel ini menghasilkan estrogen (sel theca) dan androgen (sel
leydig).
Angka kejadian tumor ini hanya 5 % dari semua tumor ovarium dan terjadi
pada semua umur tetapi paling banyak terjadi pada usia post menopause.
Granulosa cell tumor biasanya unilateral dengan berbagai ukuran dari terkecil
sampai besar serta dapat berbentuk massa padat atau kistik. Pada pemeriksaan
histologis dapat ditemukan sel kuboid dan sel poligonal pada granulosa theca sel
tumor. Sekitar 10-15 % pada tumor yang menghasilkan steroid dapat berkembang
menjadi keganasan endometrium. Angka harapan hidup 10 tahun rata-rata sekitar
85 %. (Kumar et al, 2010).
a. Fibroma Thecomas
Tumor ini bersifat unilateral sekitar 90 % biasanya berbentuk padat sedikit
bulat dan tampak putih keabu-abuan. Pada pemeriksaan histologis tampak
fibroblast yang berdiferensiasi baik dengan jaringan kolagen diantara sel. Tumor
ini bisa menyebabkan asites sekitar 40 % kasus dan hydrothorax yang biasanya
hanya di sebelah kanan. Apabila ketiga kejadian tersebut ditemukan (tumor
ovarium, asites, dan hydrothorax) disebut sebagai Meigs syndrome (Katz et al.
2007).
b. Sertoli Leydig Cell Tumors (Androblastomas)
Tumor ini menyebabkan maskulinisasi atau setidaknya mengurangi
feminisasi tetapi beberapa tumor mempunyai efek estrogenik. Tumor ini dapat
terjadi pada semua usia tetapi paling banyak terjadi pada usia 20 tahunan dan 30
tahunan, bersifat unilateral dan mempunyai kesamaan dengan granulosa theca
cell tumor. Tumor ini mungkin menghambat perkembangan seksual pada anakanak dan menyebabkan berkurangnya feminisasi pada wanita yang ditandai
dengan payudara yang atropi, amenorhoe, steril dan hilangnya rambut (Kumar et
al, 2010).
c. Sex Cord Stromal Tumor lainnya
Hilus ovarium terdiri dari sekelompok sel poligonal yang mengelilingi
pembuluh darah (hillar cells), bersifat unilateral, jarang terjadi dan secara
histologis ditemukan sel besar lipid laden dengan batas yang tegas. Tumor ini
menyebabkan maskulinisasai, hirsutism, suara membesar dan pembesaran klitoris.
Tumor ini biasanya timbul pada orang yang mengalami perkembangan seksual
yang terganggu. Secara mikroskopis ditemukan tumor ini terdiri dari gabungan
germ cell dan sex cord yang menyerupai sel sertoli dan granulosa sel. Tumor ini
timbul bersama dengan dysgerminoma terjadi sekitar 50%. (Kumar et al, 2010).
d. Metastatic tumors
Yang termasuk dalam kelompok ini juga kasus yang jarang yaitu
pseudomyxoma peritoneum yang berasal dari tumor appendik. Metastatic tumors
yang paling banyak adalah tumor yang berasal dari mullerian seperti uterus, tuba
fallopii, ovarium kontralateral, dan peritoneum pelvis. Extramullerian primer yang
paling banyak adalah payudara dan intestinal termasuk kolon, lambung, saluran
empedu, dan pankreas (Katz et al, 2007).
2.2 Derajat Diferensiasi
Faktor diferensiasi merupakan salah satu faktor prognosis yang
berpengaruh terhadap survival dan faktor ini sering kali terlupakan dalam
pelaporan histologi. Diferensiasi baik mempunyai prognosis yang lebih baik
dibandingkan dengan diferensiasi sedang (pada tumor ovarium jenis epitelial
stadium I diferensiasi baik kejadian rekurensi hanya berkisar 2,4% dan yang
berdiferensiasi sedang 14,8%). Diferensiasi sedang mempunyai prognosis yang
lebih baik dari pada diferensiasi buruk (kejadian rekurensi 33,3% (Andrijono,
2004).
Grading histologi pada tumor mempunyai nilai prognostic yang cukup
signifikan, seperti system grading FIGO, yang dibuat berdasarkan arsitektural
(Stefan et al, 2009). Selain itu, terdapat grading Nottingham untuk kanker
payudara dapat yang dapat digunakan pada berbagai tipe dari kanker ovarium
(Silverberg, 2000; Stefan et al, 2009). Beberapa pengarang melaporkan grading
Silverberg untuk memiliki nilai prognostik yang lebih dibandingkan sistem
grading FIGO (Ishioka et al, 2003; Stefan et al, 2009). Terdapat tiga pembagian
derajat diferensiasi tumor, yakni berdasarkan pola arsitektur yang dominan,
derajat atipia inti dan indeks mitosis pada sistem grading Shimizu-Silverberg
(Malpica et al, 2004; Sriwidyani, 2008)
Selama ini telah diterapkan berbagai sistem penilaian derajat diferensiasi
tumor pada kanker ovarium karena belum adanya persamaan sistem dalam
penilaian derajat diferensiasi tumor. Terdapat sistem yang membagi menjadi dua
kelompok yaitu low grade dan high grade, namun ada sistem yang membagi
menjadi tiga kelompok yaitu grade 1(well differentiated), grade 2 (moderate
differentiated),
dan
grade
3
(poorly
differentiated).
Adapun
yang
direkomendasikan adalah penggunaan grading system yang membagi menjadi
tiga kelompok, karena derajat diferensiasi memiliki implikasi terhadap prognosis
dan terapi (Tavasolli dkk, 2003).
Penatalaksanaan kanker ovarium meliputi berbagai modalitas antara lain
kemoterapi, operasi, radioterapi ataupun kombinasi. Terapi yang sedang dalam uji
coba saat ini adalah terapi biologi dengan memakai angiogenesis sebagai target
terapi dan terapi gen dengan memakai berbagai teknik molekuler (Andrijono,
2004).
2.3 Karsinogenesis
Karsinogenesis merupakan proses perubahan sel normal menjadi kanker.
Mutasi pada DNA akan mengarah pada proses terjadinya kanker. Karsinogenesis
disebabkan oleh mutasi genetik dari sel normal tersebut (Fearon dkk, 2009 ).
proses ini melalui tahapan yang disebut sebagai multistep carcinogenesis. Proses
karsinogenesis secara bertahap, diawali dengan proses inisiasi, promosi dan
berlanjut dengan progresi dari sel normal menjadi sel kanker atau malignant cell.
Setiap tahap karsinogenesis terjadi akibat perubahan gen selular, perubahan gen
selular menyebabkan terjadinya perubahan atau penyimpangan biokimia sehingga
menyebabkan perubahan proses pembelahan sel serta morfologi sel (Busmar,
2006; Andrijono, 2004).
Perubahan-perubahan malignitas tersebut diakibatkan oleh adanya kelainan
atau mutasi pada beberapa gen antara lain tumor suppressor gene, DNA mismatch
repair, protoonkogen-onkogen dan gen apoptosis (Andrijono, 2004; Azis, 2006).
Tumor suppressor gene (TSG) merupakan gen yang sangat penting terhadap
fungsi pengontrolan siklus sel. Hilangnya fungsi TSG akan menyebabkan
kegagalan penghentian siklus sel, sehingga bila terjadi kelainan gen pada sel maka
perbaikan sel tidak dimungkinkan. Kegagalan perbaikan sel akan terjadi bila gen
yang mengatur atau mengontrol perbaikan mengalami mutasi sehingga gen
tersebut tidak berfungsi lagi. Peningkatan onkogen akan menyebabkan proliferasi
sel yang berlebihan sehingga merangsang untuk terjadinya keganasan (Busmar,
2006; Andrijono, 2004; Azis, 2006).
Salah satu mekanisme penting untuk mencegah terjadinya kanker adalah
mekanisme apoptosis, yaitu mekanisme kematian sel yang terjadi akibat
kerusakan gen. Dengan terjadinya apoptosis maka sel yang mengalami mutasi
akan mati sehingga keganasan tidak terjadi. Gen mismatch berperan dalam
mempertahankan sel tetap normal, berfungsi memulihkan gen rusak sehinga gen
menjadi normal kembali. Tetapi mutasi berkelanjutan akibat paparan karsinogen
yang terus berlangsung merupakan faktor yang sangat penting untuk berlanjutnya
karsinogenesis (Azis, 2006; Sudoyo, 2005). Proses terjadinya mutasi (perubahan
urutan DNA pada gen) disebut mutagenesis dan proses ini dapat berupa perubahan
pada urutan nukleotida coding DNA atau perubahan susunan fisik kromosom
(Astuti, 2005).
Mutasi dapat terjadi secara spontan dengan bermacam mekanisme
termasuk replikasi DNA yang salah dan kerusakan spontan DNA. Mutasi bersifat
permanen, dapat disebabkan karena salah transfer (copying errors) pada materi
genetik selama pembelahan sel (cell division) dan oleh karena pengaruh radiasi,
kimia, atau virus atau dapat terjadi dibawah kontrol selular selama proses meiosis
atau hypermutilation (Busmar, 2006; Astuti, 2005).
2.4 Siklus Sel
Siklus sel adalah fungsi sel yang paling mendasar berupa duplikasi akurat
sejumlah besar DNA di dalam kromosom, yang akhirnya terjadi pemisahan hasil
duplikasi tersebut sehingga terbentuk dua sel baru yang identik (Bruce dkk, 2002).
Sel mampu melakukan pembelahan sel yang merupakan mekanisme proliferasi
sel. Siklus sel berlangsung dengan mekanisme yang sangat kompleks, mekanisme
pembentukan protein, mekanisme aktivasi, mekanisme penghentian, mekanisme
perbaikan protein atau gen yang rusak, mekanisme istirahat, dan mekanisme lain.
Berbagai mekanisme dan aktivitas sel pada siklus sel berlangsung dalam keadaan
yang seimbang dan gangguan salah satu aktivitas akan menyebabkan gangguan
fungsi dan siklus suatu sel (Andrijono, 2008).
Siklus sel terbagi empat fase: (Andrijono, 2008 dan Gondhowiardjo, 2005).
1. Fase gap I (G1)
Fase persiapan sel untuk replikasi DNA, berlangsung kurang lebih 2 jam,
dimana terjadi pembentukan berbagai RNA dan protein yang berperan dan
diperlukan dalam proses replikasi.
2. Fase synthesis (S)
Fase terjadinya replikasi genomik DNA, selama fase S jumlah DNA
keseluruhan akan bertambah dari diploid (2n) hingga replikasi komplit (4n),
umumnya terjadi selama 8 jam.
3. Fase G2
Terjadi proses sintesis spindel mitosis dan komponennya. Berlangsung kurang
lebih 6 jam sampai beberapa hari. Pada fase ini sel akan mempersiapkan diri
untuk membelah dan mempersiapkan data set kromosom. Pada fase ini juga
beberapa kontrol (check point) bekerja.
4. Fase Mitosis (M)
Merupakan fase tersingkat (berlangsung 1 jam) dimana terjadi pemecahan
DNA yang telah berduplikasi secara komplit. Proses ini akan menghasilkan
dua sel anak dengan kromosom diploid (2n). Setelah fase M sel akan
memasuki lagi fase G1 atau masuk kedalam fase GO.
5. Fase GO
Fase dimana sel dalam keadaan istirahat, tidak aktif melakukan proses
proliferasi.
Setiap fase dalam siklus sel ini terjadi secara berurutan dan teratur dimana
suatu fase dapat terjadi bila fase sebelumnya telah selesai dilaksanakan. Setiap
fase dalam siklus sel ini dikendalikan secara ketat dan waktu yang diperlukan bagi
setiap fase salalu tetap (Gondhowiardjo, 2005).
Gambar 2.2 Skema siklus sel Dikutip dari kepustakaan (Busmar, 2006)
Aktivitas regulasi pada siklus sel merupakan bagian yang sangat penting.
Beberapa protein bekerja sebagai regulator pada tiap-tiap fase siklus sel. Lima
protein regulator yang sangat penting: Cyclins, cyclin-dependent protein kinase
(CDK), protein pada keluarga Rb, cyclin-dependent protein kinase activating
kinases (CAK), Cyclin-dependent protein kinase inhibitors (OKI) (Riman, 2004).
Kompleks cyclin-Cdk merupakan inti dari mesin pengatur siklus sel. Dari
berbagai penelitian terungkap bahwa ada 2 gen dengan produknya yang
mempunyai fungsi penting dalam cell cycle checkpoints yaitu protein
retinoblastoma (Rb) dan protein p53 (Andrijono, 2008; Gondhowiardjo, 2005 ;
Kresno, 2005).
Terdapat dua mekanisme check point yang utama untuk sel yang
melangsungkan pembelahannya. Check point adalah istirahat dari siklus sel, untuk
menjamin bahwa
DNA berduplikasi dengan akurat dan separasi kromosom
terjadi dengan benar. Pada saat check point memungkinkan dilakukan penyusunan
kembali dan reparasi dari informasi genetik sehingga menjamin sel anak akan
mendapat informasi genetik yang identik dengan sel asal (Gondhowiardjo, 2005).
Kontrol pertama terdapat pada fase G1/S, menyebabkan pertumbuhan
terhenti pada fase G1 untuk memberi kesempatan pada DNA repair genes untuk
memperbaiki DNA sebelum siklus berlanjut ke fase S untuk sintesis DNA, kontrol
pertama merupakan kontrol yang lebih dominan. Kontrol ke dua adalah fase
G2/M, sebelum terjadi mitosis, merupakan kelanjutan dari kontrol pertama
(Gondhowiardjo, 2005 ; Kresno, 2005).
Sel yang mengalami defek p53 tidak mampu menghentikan fase G1
maupun G2/M, akibatnya tidak ada kesempatan dari DNA repair genes untuk
memperbaiki DNA, sehingga DNA yang rusak diwariskan pada sel-sel
turunannya. Hal ini menyebabkan ketidakstabilan genetik dan peningkatan
mutagenesis misalnya peningkatan mutation rate, amplifikasi onkogen, defek
kromosom, dll sehingga kemungkinan transformasi ganas menjadi lebih besar
(Gondhowiardjo, 2005 ; Kresno, 2005).
2.5 Onkogen
Protoonkogen merupakan gen yang memegang peran kunci pada proses
pertumbuhan dan diferesiasi sel. Dalam sel normal ekspresi protoonkogen ini
diperlukan untuk perkembangan dan pertumbuhan sel normal dan tidak
mengakibatkan keganasan karena aktivitasnya dikontrol secara ketat. Onkogen
terjadi melalui mutasi somatik protoonkogen, yang mempunyai sifat biologis
berbeda dari counterpartnya, yaitu memiliki kemampuan untuk transformasi sel
menjadi ganas (Sudoyo, 2005 ; Andrijono, 2008).
Mutasi protoonkogen menjadi onkogen dapat terjadi karena virus, paparan
radiasi, kontaminasi zat kimia yang karsinogenik, baik yang terjadi secara
langsung dan tidak langsung. Mutasi dapat terjadi melalui perubahan struktural
dalam gen, translokasi kromosom, amplifikasi gen atau mutasi dalam berbagai
elemen yang dalam keadaan normal berfungsi mengontrol ekspresi gen
bersangkutan (Sudoyo, 2005 ; Andrijono, 2006).
Mutasi protoonkogen relatif sering terjadi dalam sel yang berproliferasi
aktif, namun perubahan ke arah ganas dapat dicegah dengan bantuan ekspresi
berbagai gen supresor (tumor suppresor genes atau anti-onkogen) yang berperan
menginduksi terhentinya siklus sel atau menginduksi proses apoptosis (Sudoyo,
2005).
Protein yang dihasilkan oleh proto-onkogen disebut wild type protein,
sedangkan protein yang dihasilkan onkogen disebut onkoprotein. Onkoprotein
bisa mempunyai struktur yang sama dengan wild type protein, tetapi dapat pula
mengalami perubahan struktur protein, dapat berupa penambahan atau
pengurangan asam amino dapat pula berupa perubahan asam amino. Protoonkogen merupakan gen yang dominan. Perubahan satu alel saja karena mutasi
akan menyebabkan aktivasi fungsi gen tersebut (Sudoyo, 2005 ; Andrijono, 2008).
Produk onkogen mempunyai peran sebagai faktor pertumbuhan (growth
factors), reseptor faktor pertumbuhan (growth factor receptors), transduksi sinyal
(signal transducers), faktor transkripsi (transcription factors), tirosine kinase,
protein mitokhondria, dan faktor penghambat apoptosis (Sudoyo, 2005 ;
Andrijono, 2008).
Faktor pertumbuhan akan membentuk kompleks atau berikatan dengan
reseptornya yang merupakan reseptor protein tirosine kinase dan reseptor serine/
threonine kinase. Berdasarkan strukturnya, factor pertumbuhan terdiri dari
beberapa keluarga antara lain fibroblast growth factor (FGF), keratinocyte growth
factor (KGF), epidermal growth factor (EGF), platelet derived growth factor
(PDGF), transforming growth factor (TGF), hepatocyte growth factor (HGF),
insulins growth factors (IGFs), chemokines, cytokines (Andrijono, 2008).
Reseptor GF (GFR) adalah protein yang terdapat dalam sel (membrana sel,
sitoplasma, ataupun inti sel) yang berfungsi sebagai penghubung sinyal baik
sinyal ekstraseluler dengan sitoplasma dan inti sel maupun sinyal di dalam
sitoplasma ataupun inti sel. Dua reseptor penting pada proses sinyal faktor
pertumbuhan (sitokin) yaitu reseptor protein tirosine kinase dan reseptor protein
serine/treonine kinase. Kedua reseptor tersebut penting dalam fungsinya
meregulasi pertumbuhan negatif ataupun pertumbuhan positif. Reseptor tersebut
terbagi menjadi tiga domain, yaitu domain ekstraselular (the extracellular ligandbinding domain), domain transmembran (the transmembrane domain), dan
domain intraseluler (the intracellular tyrosine kinase catalytic domain) Domain
transmembran umumnya tidak mempengaruhi sinyal transduksi, tetapi bila terjadi
mutasi pada domain tersebut dapat menimbulkan perkembangan ke arah
keganasan, contohnya mutasi salah satu protein pada erbB-/neu (Andrijono,
2008).
Onkogen erbB-/neu yang menghasilkan onkoprotein EGFR abnormal
berupa reseptor tanpa domain ekstraseluler. Onkogen neu (disebut juga erb-B2
atau HER-2) mengalami single point mutation yang mengubah valine pada residu
transmembran menjadi asam glutamat. Substitusi ini menginduksi dimerisasi
onkoprotein neu pada membran sel sehingga menyerupai induksi proses aktivasi
oleh pengikatan dengan faktor pertumbuhan. Konsekuensinya adalah terjadi
aktivasi walaupun tidak ada rangsangan faktor pertumbuhan dari luar (Sudoyo,
2005 ; Serrano dkk, 2006).
2.6 HER-2/neu pada Kanker ovarium
HER-2/neu adalah protoonkogen yang disebut juga ErbB-2 merupakan
salah satu famili dari human epidermal growth factor receptor (EGFR). HER2/neu mengkode 185 kDA (kilo Dalton) transmembran protein reseptor, yang
mempunyai aktivitas suatu jenis tirosin kinase, dan termaksud dalam keluarga
ErbB (ErbB1/HER-1, ErbB3/HER-3, dan ErbB4/HER-4). HER-2/neu berlokasi di
lengan panjang kromosom 17q 12-21. Sekitar 25-30% jaringan kanker ovarium
mengekspresi protein HER-2/neu (santin, 2006; Sasaki dkk, 2007; Crump dkk,
2000; Sudoyo, 2005 ).
HER-2/neu sangat penting dalam proses pertumbuhan dan diferensiasi dari
berbagai macam epitel normal maupun yang sudah transformasi. Reseptor ini
merupakan molekul kecil ekstraseluler yang berikatan pada ligan, bentuk ikatan
biasanya dimer/homogen ataupun heterogen. Dari ikatan ini bisa dilepaskan sinyal
transduksi ke sitoplasma sehingga merangsang proliferasi/pertumbuhan sel. Bila
reseptor HER-2/neu tidak terkontrol maka akan terjadi proses pertumbuhan tidak
terkendali, angiogenesis, kehilangan kontrol apoptosis migrasi sel dan adesi sel,
invasi sel dan metastasis (Azis, 2006; Reese, 1997; Purbadi, 2006).
Reseptor akan teraktifasi bila terdapat tiga variabel yaitu suatu ligan,
reseptor dan pasangan dimerisasi. Setelah terjadi pengikatan ligan dengan sebuah
reseptor maka reseptor tersebut harus melalui proses dimerisasi yaitu berinteraksi
dengan resepor lain yang identik atau yang strukturnya mirip untuk memicu
terjadinya fosforilasi dan mengaktifkan kaskade pengkodean. HER-2/neu
berfungsi sebagai penghubung dalam pembentukan heterodinamer) dengan
anggota kelompok EGFR lain (seperti HER-1, HER-3, dan HEIM). sehingga
mempunyai peranan penting dalam jalur signaling kompleks ErbB dan akan dapat
mengikat ligan pada domain ekstraseluler dan selanjutnya terjadi penerusan sinyal
melalui segmen transmembran ke segmen
intrasel dan terjadi aktifasi tirosin
kinase. Sinyal ini menyebabkan aktifasi gen dalam inti dan selanjutnya
menyebabkan proliferasi sel (Santin, 2006;Sasaki, 2007; Sudoyo, 2005; Reese,
1997).
Dalam sel yang normal, terdapat 2 kopi gen dalam setiap kromosom 17q.
Dalam transformasi neoplastik amplifikasi gen HER-2/neu, dimana hal ini
dianggap merupakan inisiasi aktifitas onkogenik HER-2/neu. Dengan terjadinya
amplifikasi gen HER-2/neu jumlah gen bisa mencapai 50 atau 100 gen HER-2/neu
per sel tumor. Adanya amplifikasi gen akan meningkatkan transkripsi gen yang
selanjutnya akan meningkatkan m-RNA HER-2/neu dan akhirnya meningkatkan
produksi protein HER-2/neu. Dengan bertambahnya protein HER-2/neu, maka
aktifitas proliferasi akan bertambah, akibatnya bukan 20.000-50.000 molekul
HER-2/neu per sel, namun bisa mencapai 2 juta molekul HER-2/neu per sel
neoplasma (Santin, 2006; Sudoyo, 2005; Reese, 1997).
Bila terjadi overekspresi HER-2/neu, terjadi juga aktivasi enzim kinase, hal
ini mungkin disebabkan oleh proses auto-aktivasi karena bertambahnya jumlah
molekul reseptor HER-2/neu dalam membran sel. Akibat hal ini bisa terjadi
aktivasi reseptor HER-2/neu yang tidak tergantung pada keberadaan ligand,
sehingga terjadi peningkatan dalam sistim signaling mitogen activated protein
kinase (MARK) dan
phosphatidylinositol-3 kinase (PI-3K)
yang akan
menyebabkan terjadinya proliferasi sel. Peningkatan aktivitas tirosin kinase akan
menyebabkan sifat kanker yang lebih agresif dan merupakan petanda/prognosis
yang buruk (Santin, 2006; Reese, 1997; Purbadi, 2006).
Gambar 2.3. Oncogenic transformation of HER-2/neu Dikutip dari
kepustakaan (Reese, 1997)
HER-2/neu telah menjadi salah satu tumor marker dari kanker yang sangat
mempengaruhi
prognostik
dari
pasien.
Kadar
HER-2/neu
yang
tinggi
berhubungan dengan waktu harapan hidup yang pendek, resisten terhadap terapi,
dan resisten terhadap tumor necrosis factor alpha (TNF-) yang diaktivasi oleh
makrofag dan lymphocyte-activated killer cell. Disamping itu, overekspresi HER2/neu pada sel tumor berhubungan dengan down-regulasi dari E-cadherin (suatu
kondisi yang berkaitan dengan invasifitas dari sel tumor) dan meningkatkan
sekresi vascular endothelial growth factor (salah satu mediator penting dalam
angiogenesis tumor) (Camilleri dkk, 2003; Sudoyo, 2005; Juhl, 2006 ).
Peningkatan ekspresi HER-2/neu telah ditemukan pada berbagai kanker
pada manusia yang sepertinya berperan pada pertumbuhan sel tumor. Adapun
penyebab overekspresi ini pada kebanyakan kasus karena amplifikasi gen.
Overekspresi HER-2/neu pada kanker ovarium ditemukan pada 25-30% kasus
(Reese dkk, 1997; Hellstrom dkk, 2001). Overekspresi HER-2/neu dapat dinilai
dengan metode imunohistokimia atau FISH, dan kedua metode tersebut
mempunyai korelasi yang baik (Rosai, 2004).
Beberapa penelitian pada kanker payudara, ovarium dan endometrium
melaporkan bahwa amplifikasi gen HER-2/neu berhubungan dengan resistensi
terhadap kemoterapi dan mempunyai angka harapan hidup yang rendah, hal ini
menunjukan bahwa overekspresi HER-2/neu menyebabkan manifestasi sel tumor
yang lebih agresif dan memiliki sifat pertumbuhan yang lebih baik dibandingkan
dengan sel yang tidak memiliki gen HER-2/neu. Hal yang sama ditemukan dalam
penelitian sebelumnya, ekspresi HER-2/neu ditemukan lebih tinggi pada pasien
kanker ovarium yang mengalami relaps setelah kemoterapi bila dibandingkan
dengan pasien yang belum dikemoterapi (Santin, 2006; Sudoyo 2005; Reese dkk,
1997).
Pengobatan kanker melalui target pada EGFR telah berkembang pesat
dengan ditemukannya berbagai penghambat EGFR. Penghambat EGFR dengan
Monoklonal Antibodi (Mabs) yang bekerja pada domain reseptor ekstraseluler dan
tidak berikatan dengan reseptor kinase yang lain sehingga mempunyai spesifitas
yang sangat tinggi. Trastuzumab adalah suatu antibodi monoklonal yang
menghambat, sel kanker yang over ekspresi HER-2/neu dan mempunyai efek
potensiasi kemoterapi dengan sisplatin, karboplatin, doksrubisin, paklitaksel, dan
doksetaksel (Purbadi, 2006).
Terapi ini awalnya diberikan pada pasien kanker payudara yang relaps
dengan overekspresi protein HER-2/neu. Pada masa kini trastuzumab menjadi
pilihan terapi yang penting pada setiap penderita kanker payudara dengan HER2/neu yang positif (Clifford, 2007).
BAB III
KERANGKA BERPIKIR, KONSEP DAN HIPOTESIS PENELITIAN
3.1
Kerangka Berpikir
Kanker merupakan suatu penyakit dimana terjadi kegagalan pengaturan
pada siklus sel yang normal. Ada empat kelompok gen pengatur yang
mempengaruhi siklus sel tersebut yaitu tumor suppressor gene, DNA mismatch
repair,
protoonkogen-onkogen
dan
gen
apoptosis.
Perubahan-perubahan
malignitas tersebut diakibatkan oleh adanya kelainan atau mutasi pada keempat
gen tersebut. Tumor Suppressor Gene (TSG) merupakan gen yang sangat penting
terhadap fungsi pengontrolan siklus sel. Hilangnya fungsi TSG akan
menyebabkan kegagalan penghentian siklus sel, sehingga bila terjadi kelainan gen
pada sel maka perbaikan sel tidak dimungkinkan. Kegagalan perbaikan sel akan
terjadi bila gen yang mengatur atau mengontrol perbaikan mengalami mutasi
sehingga gen tersebut tidak berfungsi lagi. Peningkatan onkogen akan
menyebabkan proliferasi sel yang berlebihan sehingga merangsang untuk
terjadinya keganasan.
Pada kanker ovarium overekspresi HER-2/neu ditemukan pada 25-30%
kasus dan pemeriksaan genetik menunjukkan adanya amplifikasi gen yang
menyandi protein tersebut. Overekspresi HER-2/neu akan meningkatkan
proliferasi sel, mempercepat pertumbuhan tumor, dan selanjutnya akan
mempengaruhi derajat diferensiasi dari kanker ovarium, dalam hal ini derajat
diferensiasi baik, sedang, dan buruk. Dimana pembagian derajat diferensiasi
42
tumor, yakni berdasarkan pola arsitektur yang dominan, derajat atipia inti dan
indeks mitosis pada sistem grading Shimizu-Silverberg. Beberapa faktor yang
diduga berperan dalam terjadinya kanker ovarium antaralain adalah: umur, paritas,
penggunaan kontrasepsi, terapi hormon pengganti pada masa menopause, IMT,
riwayat keluarga dengan kanker ovarium, mamae, kolon, dan genetik.
3.2
Konsep Penelitian
Secara skematis kerangka konsep penelitian diperlihatkan pada gambar 3.1
HER-2/neu
Kanker
Ovarium
Derajat
diferensiasi baik
Derajat
diferensiasi sedang
Gambar 3.1 Konsep Penelitian
Derajat
diferensiasi buruk
3.3
Hipotesis Penelitian
Adapun hipotesis pada penelitian ini adalah ada perbedaan ekspresi HER-
2/neu pada kanker ovarium derajat diferensiasi baik dan buruk.
BAB IV
METODE PENELITIAN
4.1 Rancangan Penelitian
Rancangan penelitian ini merupakan suatu penelitian cross sectional
Study.
Kanker ovarium
Derajat diferensiasi
baik
Her2/neu(+)
))
Her2/neu(-)
Derajat diferensiasi
sedang
Her2/neu(+)
)
Her2/neu(-)
Derajat diferensiasi
buruk
Her2/neu(+)
Her2/neu(-)
Gambar 4.1 Rancangan Penelitian
4.2 Tempat dan Waktu Penelitian
4.2.1 Tempat penelitian
Penelitian ini dilaksanakan di Bagian Obstetri dan Ginekologi,
Patologi Anatomi dan Rekam Medis Rumah Sakit Umum Pusat
(RSUP) Sanglah, Denpasar.
4.2.2
Waktu penelitian
Waktu penelitian dilaksanakan mulai Juli 2011 sampai Juli 2013.
4.3 Populasi Penelitian
Adapun populasi target penelitian adalah semua pasien dengan kanker
ovarium. Populasi terjangkau penelitian adalah semua pasien kanker ovarium
yang telah menjalani pembedahan di RSUP Sanglah dari tahun 2011 sampai 2013,
dimana jaringan hasil pembedahannya tersebut telah dibuat blok parafin di Bagian
Patologi Anatomi RSUP Sanglah.
4.4 Sampel Penelitian
Sampel penelitian ini adalah semua pasien kanker ovarium yang telah
menjalani pembedahan di RSUP Sanglah dari tahun 2011 sampai 2013, dimana
jaringan hasil pembedahannya tersebut telah dibuat blok parafin di Bagian
Patologi Anatomi RSUP Sanglah serta memenuhi kriteria inklusi dan eksklusi.
4.4.1
Kriteria inklusi
Adapun kriteria inklusi penelitian adalah sebagai berikut.
a. Blok parafin telah diperiksa secara histopatologis, sehingga telah terdiagnosis
pasti kanker ovarium.
b. Data rekam medis meliputi: identitas, umur, paritas, derajat diferensiasi.
4.4.2
Kriteria eksklusi
Adapun kriteria eksklusi penelitian adalah pasien pernah menjalani
kemoterapi atau radiasi sebelum pembedahan (neoadjuvan).
4.4.3
Perhitungan besar sampel
Besar sampel pada penelitian ini dihitung dengan menggunakan rumus
sebagai berikut (Araoye, 2003):
Zα 2 (pq)
n=
d2
Keterangan:
n
= besar sampel
Zα = 1,96 (α = 0,05)
p
= 13,8% (prevalensi kanker ovarium di populasi)
q
= 86,2% (1-p)
d
= 10% (penyimpangan absolut penelitian)
Berdasarkan hasil perhitungan dengan menggunakan rumus di atas,
diperoleh besar sampel penelitian adalah 43,8 buah. Sehingga dalam penelitian ini
diambil sampel penelitian sebanyak 44 buah.
4.4.4
Cara pengambilan sampel
Blok parafin dari semua pasien kanker ovarium yang telah menjalani
pembedahan di RSUP Sanglah dari tahun 2011 sampai 2013 serta telah memenuhi
kriteria inklusi dan eksklusi, kemudian dipilih dengan cara random sampling
sebanyak 44 buah.
4.5 Variabel Penelitian
4.5.1
Identifikasi Variabel
Variabel bebas dalam penelitian ini adalah ekspresi HER-2/neu. Variabel
tergantung adalah derajat diferensiasi. Variabel terkontrol adalah umur, paritas,
riwayat kontrasepsi, riwayat keluarga dengan kanker ovarium, mamae, kolon..
4.5.2
Definisi Operasional Variabel
1. Ekspresi
HER-2/neu
adalah
penilaian
protein
HER-2/neu
secara
imunohistokimia menggunakan antibodi monoklonal HER-2/neu Labvision,
secara semikuantitatif, diantara 200 epitel ganas, diamati dengan mikroskop
cahaya binokuler merk Olympus dengan pembesaran 400 kali. Penghltungan
dilakukan pada 10 lapangan pandang dimulai dari bagian tumor dengan
ekspresi HER-2/neu terkuat ke bagian yang lebih lemah. Interpretasi ekspresi
HER-2/neu dilakukan tanpa mengetahui data klinikopatologik pasien. Sel
yang mengekspresikan HER-2/neu akan tampak berwarna coklat pada
membran sel. Penilaian ekspresi HER-2/neu dibuat berdasarkan analisis sel
tumor yang positif dan intensitas pewarnaan. Ekspresi HER-2/neu diberi skor
0,1+, 2+, dan 3+.
2. Derajat diferensiasi adalah tingkat diferensiasi tumor yang dinilai menurut
Shimizu-Silverberg grading system. Sistem ini membagi derajat diferensiasi
tumor menjadi tiga yaitu 1, 2, atau 3 berdasarkan pola arsitektur yang
dominan, derajat atipia inti, dan indeks mitosis.
Tabel 4.1
Shimizu-Silverberg grading system untuk kanker ovarium
Skor
Pola arsitektur dominan
Atipia sitologi
Mitosis per 10 HPF
1
Glandular
Ringan
0-9
2
Papiler
Sedang
10-24
3
Solid
Berat
>/=25
(Sumber : Malpica, et al, 2004; Sriwidyani N.P, 2008)
Skor total: 3-5 = derajat diferensiasi baik; 6-7 = derajat diferensiasi sedang; 89 = derajat diferensiasi jelek. Sel atipia dievaluasi pada area tumor yang paling
atipik. Atipia ringan jika sel dengan inti vesikuler relatif uniform, tanpa
adanya penggumpalan kromatin atau anak inti yang prominen. Atipia sedang
jika variasi bentuk dan ukuran inti sedang, anak inti dapat diamati tetapi kecil,
kromatin inti menggumpal, tidak ada sel bizarre. Atipia berat jika bentuk dan
ukuran inti sangat bervariasi, kromatin inti sangat menggumpal, membran inti
tebal, anak inti prominen eosinofilik, dan dapat dijumpai adanya sel bizarre.
Jumlah mitosis dihitung pada area yang paling aktif.
3. Kanker ovarium adalah tumor ganas pada ovarium, yang berasal dari sel-sel
yang menyusun ovarium yaitu sel epitel, sel germinal dan sel stromal. Data
diperoleh dari rekam medis pasien.
4. Umur adalah usia pasien dalam tahun. Data diperoleh dari rekam medis
pasien.
5. Paritas adalah jumlah janin viabel yang dilahirkan. Data diperoleh dari rekam
medis pasien.
6. Riwayat penyakit keluarga kanker ovarium adalah adanya keluarga pasien
yang pernah atau sedang menderita kanker ovarium.
4.6. Alur Penelitian
Blok parafin kanker ovarium di Bagian Patologi Anatomi RSUP Sanglah
diambil dari pasien kanker ovarium yang menjalani pembedahan di RSUP
Sanglah dari tahun 2011 sampai 2013. Blok parafin tersebut telah diperiksa secara
histopatologis di Bagian Patologi Anatomi dan telah terdiagnosis secara
histopatologis sebagai kanker ovarium baik tipe epitel, germinal maupun stromal.
Blok parafin pasien kanker ovarium selanjutnya harus memenuhi kriteria inklusi
dan eksklusi penelitian. Blok parafin yang telah memenuhi kriteria inklusi dan
eksklusi, kemudian dipilih dengan cara random sampling sebanyak 44 buah.
Sampel blok parafin ini dikelompokkan berdasarkan atas derajat diferensiasi
kanker ovarium, yaitu: kanker ovarium derajat diferensiasi baik, sedang, dan
buruk. Apabila pada blok parafin belum terdapat data derajat diferensiasi maka
sebelum
dilakukan
pemeriksaan
imunohistokimia
HER-2/neu
dilakukan
penentuan derajat diferensiasi terlebih dahulu. Kemudian masing-masing
kelompok derajat diferensiasi dilakukan pemeriksaan ekspresi HER-2/neu dengan
teknik
imunophistokimia.
Akhirnya,
dilakukan
analisis
terhadap
hasil
pemeriksaan ekspresi HER-2/neu pada masing-masing kelompok derajat
diferensiasi kanker ovarium. Kemudian blok paraffin tersebut disimpan kembali
di laboratorium Patologi Anatomi RSUP Sanglah, Denpasar.
Blok parafin
kanker ovarium
Kriteria eksklusi
Kriteria inklusi
Sampel penelitian
Derajat diferensiasi kanker
ovarium
Pemeriksaan imunohistokimia ekspresi HER-2/neu
Analisis
Gambar 4.2 Alur Penelitian
4.7.
Instrumen Penelitian dan Metode Pemeriksaan
4.7.1
Instrumen penelitian
Instrumen penelitian terdiri dari perlengkapan alat tulis seperti kertas,
komputer, formulir penelitian, alat tulis dan lainnya.
4.7.2
Metode pemeriksaan
Metode pemeriksaan yang digunakan dalam penelitian ini adalah tehnik
imunohistokimia. Pemeriksaan imunohistokimia adalah sebagai berikut :
1. Nomor-nomor
sediaan
penderita
kanker
ovarium
yang
melakukan
pemeriksaan patologi dari tahun 2011 sampai 2013 dikumpulkan dan dilihat
apakah memenuhi kriteria inklusi dan eksklusi.
2. Preparat hasil pulasan Hematoksilin dan Eosin sesuai nomor-nomor diatas
dikumpulkan dan dievaluasi ulang. Yang dinilai adalah semua parameter
patologik yang akan dianalisis. Preparat yang sulit dievaluasi dilakukan
potong ulang blok dan dipulas dengan pulasan rutin menggunakan Harris's
hematoksilin dan eosin. Adapun langkah dari tehnik pewarnaan ini adalah :
a. Deparafinisasi dengan dicelupkan pada xilol sebanyak 3 kali masingmasing celupan selama 5 menit.
b. Hidrasi dengan alkohol 96% senbanyak 2 kali, masing celupan selama 2
menit, kemudian dicelupkan kedalam alkohol 80% selama 2 menit.
c. Masukkan ke air selama 10 menit.
d. Celupkan ke cat utama yaitu Harris's hematoksilin selama 10 menit
e. Cuci dengan air mengalir selama 20 menit
f. Lihat dibawah mikroskop, inti sel akan telihat biru terang sedangkan
sitoplasma tidak berwarna
g. Celupkan pada cat pembanding eosin 1% selama 0,5-1 menit
h. Dehidrasi dengan alkohol 80% selama 2 menit, selanjutnya menggunakan
alkohol 96% sebanyak 2 kali, masing-masing celupan selama 2 menit
i. Penjernihan dengan xilol sebanyak 3 kali celupan , lama masing-masing
celupan selama 5 menit.
j. Tutup dengan cover glass.
3. Memilih preparat yang akan dipulas HER-2/neu. Preparat yang dipilih untuk
pemeriksaan imunohistokimia HER-2/neu adalah preparat yang paling banyak
mengandung bagian tumor dengan area nekrosis yang sedikit atau tidak ada.
Jika satu kasus mempunyai lebih dari satu sediaan yang mengandung tumor,
maka dipilih sediaan yang mengandung bagian tumor dengan diferensiasi
yang lebih jelek.
4. Preparat yang terpilih kemudian dicari blok parafinnya.
5. Pulasan imunohistokimia HER-2/neu dengan langkah sbb.:
a. Potong jaringan 4 mikrometer, ditempelkan pada gelas objek yang telah
dilapisi poly-L-lysine.
b. Inkubasi dalam oven suhu 37°C selama 1 malam
c. Deparafinisasi dengan xylene
d. Dehidrasi dengan alkohol.
e. Cuci dengan PBS 2x5 menit.
f. Rendam dengan buffer sitrat pH 6,0. Kemudian panaskan di dalam
mikrowave oven selama 10 menit, mula-mula dengan pemanasan tinggi
selama 5 menit kemudian dengan pemanasan sedang selama 5 menit.
g. Dinginkan pada suhu kamar.
h. Cuci dengan PBS 2x5 menit.
i. Tetesi H2O2 0,3% selama 30 menit.
j. Cuci dengan aquadest 1x5 menit.
k. Cuci dengan PBS 2x5 menit.
l. Tetesi 100 ul blocking solution (normal serum dengan pengenceran 100 x)
selama 20 menit.
m. Tetesi 100 ul antibodi primer menggunakan antibodi monoklonal
n. HER-2/neu Labvision yang telah diencerkan (pengenceran 1 : 50).
o. Diinkubasi selama 1 malam pada suhu 4°C. n. Cuci dengan PBS 2 x 5
menit 0. Tetesi 100 ul antibodi sekunder (pengenceran 100 x) selama 30
menit.
p. Cuci dengan PBS 2x5 menit.
q. Tetesi 100 ul SBC selama 30 menit.
r. Cuci dengan PBS 2x5 menit.
s. Tetesi reagen DAB 10 menit.
t. Cuci dengan air.
u. Counterstain dengan Hematoksilin selama 1 menit.
v. Dehidrasi dengan alkohol.
w. Tutup dengan cover glass.
6. Interpretasi sediaan yang telah dipulas HER-2/neu:
a. Sebagai kontrol positif adalah kasus karsinoma payudara dengan ekspresi
HER-2/neu yang kuat.
b. Interpretasi HER-2/neu dilakukan tanpa mengetahui data klinis dan
patologik dari setiap kasus.
c. Dilakukan penghitungan ekspresi HER-2/neu secara semikuantitatif.
Pertama, dihitung persentase sel epitel ganas yang tercat positif diantara
200 epitel ganas, menggunakan mikroskop cahaya binokuler merk
Olympus, dengan pembesaran 400 kali.
d. Hanya pewarnaan coklat pada membran sel yang dinilai positif. Intensitas
pewarnaan dievaluasi secara subyektif yaitu lemah, sedang, dan kuat.
e. Skor diperoleh berdasarkan gabungan antara persentase sel yang terpulas
dan intensitas pewarnaannya, dengan rentang skor 0, 1+, 2+, 3+
Tabel 4.2
Interpretasi pulasan imunohistokimia HER-2/neu
Pola pulasan
Skor
Tidak ada sel yang terpulas atau terpulas pada kurang dari 10% sel
0
Terpulas pada lebih dari 10% sel dengan intensitas pulasan lemah,
1+
membran sel yang terpulas hanya sebagian.
Terpulas pada lebih dari 10% sel dengan intensitas lemah sampai
2+
sedang, membran sel terpulas komplit.
Terpulas pada lebih dari 10% sel dengan intensitas kuat dan komplit.
(Sumber : Rosai, 2004)
3+
4.8 Pengumpulan dan Analisis Data
4.8.1
Pengumpulan data
Data yang didapatkan pada bagian Obstetri dan Gynecologi, Patologi
Anatomi, dan Rekam Medis RSUP Sanglah dikumpulkan kemudian dimasukan ke
dalam formulir penelitian (terlampir).
4.8.2
Analisis data
Data
pada
formulir
penelitian
kanker
ovarium
diolah
dengan
menggunakan SPSS 17,0 for windows. Kemudian dilakukan beberapa tes atau uji,
antara lain adalah sebagai berikut.
a. Karakteristik sampel disajikan secara deskriptif, dengan menggunakan grafik
dan tabel.
b. Uji One Sample Kolmogorov-Smirnov dan Levene’s Test untuk mengetahui
normalitas dan homogenitas data.
c. Uji Komparasi ekspresi HER-2/neu pada kanker ovarium derajat diferensiasi
baik, sedang, buruk dilakukan dengan uji Chi-square.
BAB V
HASIL PENELITIAN
Selama periode penelitian, sebanyak 44 sampel dimana bahannya adalah blok
parafin dengan diagnosis kanker ovarium epitelial yang dilaksanakan di Bagian
Obstetri dan Ginekologi, Patologi Anatomi dan Rekam Medis RSUP Sanglah.
5.1 Karakteristik Sampel Penelitian
Pada penilitan ini dilakukan uji normalitas data dengan uji KolmogorovSmirnov dan uji homogenitas data dengan Levene’s test terhadap variabel umur,
IMT, paritas, dan kontrasepsi. Hasil analisis menunjukkan bahwa data pada
variabel umur, IMT dan paritas berdistribusi normal (p>0,05) dan homogen
(p>0,05), sedangkan untuk membandingkan nilai rerata masing-masing variabel
digunakan uji One Way Anova.
Tabel 5.1
Distribusi Umur, IMT, Paritas, dan Kontrasepsi pada
Kelompok Derajat Diferensiasi Kanker Ovarium
Derajat Diferensiasi Kanker Ovarium
Baik
(n=12)
rerata±2SD
Sedang
(n=14)
rerata±2SD
Buruk
(n=18)
rerata±2SD
P
50,00±9,89
41,29±13,14
47,76± 8,14
0,087
23,36±5,60
22,65±4,95
20,68±2,35
0,227
Paritas
1,92±1,11
1,79 ±0,97
1,88±1,26
0,949
Kontrasepsi
1,77±0,43
1,73±0,45
1,94±0,25
0.306
Variabel
Umur
(tahun)
IMT
(kg/m2)
53
Tabel 5.1 menunjukkan bahwa antar kelompok derajat diferensiasi kanker
ovarium tidak memiliki perbedaaan pada variabel umur, IMT, paritas, dan
kontrasepsi dengan nilai p>0,05.
5.2 Perbedaan Ekspresi HER-2/neu pada Kanker Ovarium Derajat
Diferensiasi Baik dan Sedang
Untuk mengetahui perbedaan ekspresi HER-2/neu pada kanker ovarium
derajat diferensiasi baik dan sedang digunakan uji Chi-Square. Hasil analisis
disajikan pada Tabel 5.2.
Tabel 5.2
Perbedaan Ekspresi HER-2/neu pada Kanker Ovarium Derajat Diferensiasi
Baik dan Sedang
HER2/neu
Kanker
Ovarium
Derajat
Diferensiasi
Sedang
Baik
Positif
Negatif
4
10
1
RP
IK 95%
p
3,43
0,44-26,66
0,330
11
Pada tabel 5.2 di atas menunjukkan bahwa tidak terdapat perbedaan ekspresi
HER-2/neu pada kanker ovarium derajat diferensiasi baik dan sedang (p =0,330).
5.3 Perbedaan Ekspresi HER-2/neu pada Kanker Ovarium Derajat
Diferensiasi Baik dan Buruk
Untuk mengetahui perbedaan ekspresi HER-2/neu pada kanker ovarium
derajat diferensiasi baik dan buruk digunakan uji Chi-Square. Hasil analisis
disajikan pada Tabel 5.3.
Tabel 5.3
Perbedaan Ekspresi HER-2/neu pada Kanker Ovarium Derajat Diferensiasi
Baik dan Buruk
HER2/neu
Kanker
Ovarium
Derajat
Diferensiasi
Buruk
Baik
Positif
Negatif
8
10
1
RP
IK 95%
p
5,33
1,162-37,35
0,034
11
Tabel 5.3 di atas menunjukkan bahwa terdapat perbedaan ekspresi HER2/neu pada kanker ovarium derajat diferensiasi baik dan buruk (p =0,034).
5.4 Perbedaan Ekspresi HER-2/neu pada Kanker Ovarium Derajat
Diferensiasi Sedang dan Buruk
Untuk mengetahui perbedaan ekspresi HER-2/neu pada kanker ovarium
derajat diferensiasi baik dan sedang digunakan uji Chi-Square. Hasil analisis
disajikan pada Tabel 5.4.
Tabel 5.4
Perbedaan Ekspresi HER-2/neu pada Kanker Ovarium Derajat Diferensiasi
Sedang dan Buruk
HER2/neu
Kanker
Ovarium
Derajat
Diferensiasi
Buruk
Sedang
Positif
Negatif
8
10
4
10
RP
IK 95%
p
1,56
0,59-4,13
0,358
Tabel 5.4 di atas menunjukkan bahwa tidak terdapat perbedaan ekspresi
HER-2/neu pada kanker ovarium derajat diferensiasi sedang dan buruk (p=
0,358).
BAB VI
PEMBAHASAN
6.1 Karakteristik Sampel Penelitian
Pada penelitian ini rerata umur pada kelompok kanker ovarium derajat
diferensiasi baik adalah 50,00 ± 9,89 tahun, derajat diferensiasi sedang adalah
41,29 ± 13,14 tahun, dan derajat diferensiasi buruk adalah 47,76 ± 8,14 tahun.
Penelitian ini sesuai dengan angka kejadian kanker ovarium pada umumnya di
mana cenderung meningkat seiring dengan bertambahnya umur, terutama pada
umur di atas 50 tahun.
Sebanyak 80% dari kejadian kanker ovarium ditemukan pada umur wanita
lebih dari 45 tahun, namun pada beberapa kasus kanker ovarium juga dapat
ditemukan pada umur yang relatif lebih muda daripada kanker pada wanita
lainnya, yaitu antara umur 20 sampai 30 tahun (Fauzan, 2009). Penelitian yang
sama juga dilakukan oleh Rauf dan Masadah (2009) di mana diperoleh rerata
umur penderita kanker ovarium adalah 55 tahun. Penelitian yang dilakukan oleh
Faizal (2011) di Rumah Sakit Wahidin Sudirohusodo, Makasar memperoleh hasil
yang serupa di mana kelompok umur yang paling banyak menderita kanker
ovarium adalah kelompok umur 41 sampai 50 tahun yaitu sebanyak 62,7% dan
paling sedikit adalah 31 sampai 40 tahun yaitu sebanyak 10,8%.
Hal tersebut sesuai dengan salah satu mekanisme terjadinya kanker ovarium
yaitu berdasarkan pada teori Incessant ovulation. Teori Incessant ovulation ini
beranggapan bahwa adanya trauma berulang pada ovarium selama proses ovulasi,
57
mengakibatkan epitel ovarium mudah terpajan atau terpapar oleh berbagai faktor
risiko sehingga dapat mengakibatkan terjadinya kelainan atau abnormalitas
genetik. Adanya ovulasi dan semakin bertambahnya umur seorang wanita dapat
menyebabkan terperangkapnya fragmen epitel permukaan ovarium pada cleft atau
invaginasi pada permukaan dan badan inklusi pada kortek ovarium. Beberapa
penelitian telah membuktikan bahwa terdapat hubungan antara frekuensi
metaplasia dan neoplasma pada daerah-daerah ovarium yang mengalami
invaginasi dan terbentuknya badan inklusi (Choi, 2007).
Pada penelitian ini diperoleh rerata Indek Massa Tubuh (IMT) dalam rentang
normal. Rerata IMT pada masing-masing kelompok kanker ovarium derajat
diferensiasi baik adalah 23,36 ± 5,60 kg/m2, derajat diferensiasi sedang adalah
22,65 ± 4,95 kg/m2, dan derajat diferensiasi buruk adalah 20,68 ± 2,35 kg/m2.
Beberapa penelitian membuktikan bahwa peningkatan IMT dapat meningkatkan
risiko terjadinya kanker ovarium (Reeves, 2007). Penelitian yang dilakukan oleh
Anders (2003) memperoleh hasil bahwa risiko relatif terjadinya kanker ovarium
memiliki kecenderungan meningkat sesuai dengan peningkatan IMT. Pada IMT
kurang dari 18,5 kg/m2 memiliki risiko sebesar 1,09, IMT antara 18,5 sampai 24,9
kg/m2 memiliki risiko sebesar 1,00, IMT antara 25,0 sampai 29,9 kg/m2 memilki
risiko sebesar 1.43, dan IMT lebih dari 30,0 kg/m2 memiliki risiko sebesar 1,56
untuk menderita kanker ovarium. Penelitian yang dilakukan oleh European
Prospective Investigation into Cancer and Nutrition tahun 2006 memperoleh hasil
bahwa pada wanita dengan IMT di atas 30 kg/m2 atau obesitas memiliki risiko
relatif sebesar 1,59 untuk terjadinya kanker ovarium dibandingkan dengan wanita
dengan IMT normal. Penelitian yang berbeda memperoleh hasil bahwa
peningkatan IMT pada wanita premenopause meningkatkan risiko terjadinya
kanker ovarium dengan risiko relatif sebesar 1,72 (Schouten, 2008). Penelitian
yang dilakukan oleh Lahmann (2009) juga memperoleh hasil di mana risiko
terjadinya kanker ovarium pada wanita obesitas dengan IMT lebih dari 30 kg/m2
sebesar 1,26 lebih besar dibandingkan dengan IMT normal. Penelitian yang
dilakukan oleh Faizal (2011) di Rumah Sakit Wahidin Sudirohusodo, Makasar
memperoleh hasil di mana pada IMT yang lebih dari 30 kg/m2 memiliki risiko
2,03 kali lebih besar dibandingkan dengan wanita yang memiliki IMT yang
kurang dari 30 kg/m2.
Obesitas menyebabkan kadar estrogen dalam tubuh juga meningkat serta
beberapa zat lemak dapat menghasilkan estrogen yang pada umumnya berbentuk
estrion dan estradiol. Cadangan lemak di dalam tubuh memainkan peranan yang
penting sebagai bahan untuk memproduksi hormon, khususnya hormon estrogen.
Berbagai penelitian telah mengemukakan bahwa Estrogen Reseptor-α (ER-α)
bertanggung jawab dalam proses proliferasi ovarium, sementara Estrogen
Reseptor-β (ER-β) bertanggung jawab dalam proses modulasi dan differensiasi
sel. Peningkatan estrogen tersebut meningkatan suatu molekul Vascular
Endothelial Growth Factor (VEGF), meningkatan kemampuan adhesi sel, dan
meningkat kemampuan sel dalam melakukan migrasi. Pada akhirnya, semua hal
tersebut berdampak pada proliferasi abnormal pada sel yang membelah sehingga
sel akan masuk menuju proses menuju transformasi ganas dalam hal ini adalah
kanker ovarium (Capen et al., 2004).
Pada penelitian ini diperoleh rerata paritas adalah dua. Rerata paritas pada
kelompok kanker ovarium derajat diferensiasi baik adalah 1,92 ± 1,11, derajat
diferensiasi sedang adalah 1,79 ± 0,97, derajat diferensiasi buruk adalah 1,88 ±
1,26. Paritas merupakan salah satu faktor risiko yang penting dalam menentukan
terjadinya kanker ovarium. Wanita yang sudah pernah hamil memiliki risiko
mengalami kanker ovarium sebesar 50% lebih rendah daripada wanita yang belum
pernah hamil atau nullipara. Bahkan, wanita yang telah beberapa kali hamil risiko
terjadinya kanker ovarium menjadi semakin berkurang (Czyz, 2008). Penelitian
yang dilakukan oleh Cancer Research United of Kingdom pada tahun 2006
menyimpulkan bahwa semakin tinggi jumlah paritas maka semakin rendah
kemungkinan risiko terjadinya kanker ovarium. Pada wanita yang tidak memiliki
anak atau nullipara memiliki risiko dua kali lipat lebih besar untuk terjadinya
kanker ovarium daripada wanita dengan paritas tiga atau lebih (Granstrom, 2008).
Penelitian yang dilakukan oleh Sriwidyani (2008) juga memperoleh 78,1 kasus
kanker ovarium adalah multiparitas, terutama adalah paritas dua. Penelitian yang
dilakukan oleh Faizal (2011) di Rumah Sakit Wahidin Sudirohusodo, Makasar
memperoleh hasil yang berbeda di mana kejadian kanker ovarium tidak memiliki
hubungan dengan tingkat paritas.
Paritas adalah banyaknya kelahiran hidup atau jumlah anak yang dimiliki oleh
seorang wanita. Pada saat terjadinya ovulasi akan terjadi kerusakan pada epitel
ovarium dan untuk proses perbaikan kerusakan ini maka diperlukan waktu
tertentu. Apabila kerusakan epitel ini terjadi berkali-kali terutama jika sebelum
penyembuhan sempurna tercapai, atau dengan kata lain waktu yang dibutuhkan
oleh sel untuk istirahat tidak cukup, maka proses perbaikan tersebut akan
mengalami gangguan sehingga dapat terjadi transformasi menjadi sel-sel
neoplastik. Hal tersebut menjelaskan bahwa wanita yang memiliki paritas lebih
dari dua akan menurunkan risiko terjadinya kanker ovarium.
Pada penelitian ini diperoleh bahwa sebagian besar sampel penelitian tidak
memiliki riwayat penggunaan kontrasepsi hormonal baik pada kanker ovarium
derajat diferensiasi baik, sedamg, dan buruk. Penelitian lainnya melaporkan
bahwa penggunaan pil kontrasepsi selama kurang lebih satu tahun dapat
menurunkan risiko kejadian kanker ovarium sebesar 11%, sedangkan apabila
pemakaian mencapai lima tahun maka risiko terjadinya kanker ovarium dapat
semakin menurun, bahkan mencapai 50% (Fauzan, 2009). Penelitian yang
dilakukan oleh Beral (2008) juga memperoleh hasil bahwa penurunan risiko
relatif terjadinya kanker ovarium sesuai dengan lamanya pemakaian kontrasepsi
oral, di mana pada wanita yang memakai kontrasepsi oral selama kurang dari satu
tahun memiliki risiko relatif 1 dan semakin menurun mencapai 0,42 pada
pemakaian yang lebih dari lima belas tahun. Setelah dilakukan analisis lanjutan
terhadap jenis hormon pada obat kontrasepsi, diperoleh bahwa hormon yang
berperan dalam menurunkan risiko terjadinya kanker ovarium tersebut adalah
progesteron. Penggunaan obat yang menggandung hormon estrogen saja
khususnya pada wanita pascamenopause justru meningkatkan risiko terjadinya
kanker ovarium. Pada penggunaan kombinasi progesteron dan estrogen atau
progesteron saja akan menurunkan risiko terjadinya kanker ovarium (Busman,
2008). Pada penelitian ini seluruh sampel tidak memiliki riwayat terapi hormonal
pada masa menopause dan riwayat keluarga kanker ovarium, mamae, kolon.
6.2 Perbedaan Ekspresi HER-2/neu pada Kanker Ovarium Derajat
Diferensiasi Baik, Sedang, dan Buruk
Pada penelitian ini telah dilakukan pemeriksaan imunohistokimia terhadap 44
sampel blok parafin kanker ovarium. Sebanyak 13 dari 44 (29,5%) sampel blok
parafin yang didapatkan ekspresi HER-2/neu yang positif, di mana masing-masing
1 buah pada derajat diferensiasi baik, 4 buah pada derajat diferensiasi sedang, dan
8 buah pada derajat diferensiasi buruk. Ekspresi HER-2/neu pada kanker ovarium
derajat diferensiasi baik dan buruk memiliki nilai Rasio Prevalen (RP) sebesar
5,33. Hal tersebut berarti bahwa pada kanker ovarium derajat diferensiasi buruk
terdapat ekspresi protein HER-2/neu sebesar 5,33 kali lebih banyak daripada
derajat diferensiasi baik. Pada kanker ovarium derajat diferensiasi baik dan sedang
serta sedang dan buruk masing-masing memiliki nilai RP sebesar 3,43 dan 1,56.
Hal tersebut berarti bahwa pada kanker ovarium derajat diferensiasi sedang
terdapat ekspresi protein HER-2/neu sebesar 3,43 kali lebih banyak daripada
derajat diferensiasi baik dan kanker ovarium derajat diferensiasi buruk memiliki
ekspresi protein HER-2/neu sebesar 1,56 kali lebih banyak daripada derajat
diferensiasi sedang. Setelah dilakukan analisis statistik diperoleh adanya
perbedaan ekspresi HER-2/neu pada kanker ovarium derajat diferensiasi baik dan
buruk (p =0,034). Sedangkan pada analisis statistik ekspresi HER-2/neu pada
kanker ovarium derajat diferensiasi baik dan sedang (p =0,330) demikian pula
ekspresi HER-2/neu pada kanker ovarium derajat diferensiasi sedang dan buruk (p
=0,358) masing-masing tidak terdapat perbedaan.
Penelitian ini memperoleh hasil yang serupa dengan penelitian yang
dilakukan oleh Tomic dkk. (2003) di mana menyimpulkan bahwa ekspresi HER2/neu berhubungan dengan derajat diferensiasi sel kanker ovarium, dimana
ekspesi HER-2/neu paling banyak ditemukan pada diferensiasi buruk. Penelitian
yang dilakukan oleh Katrina (2008) memperoleh bahwa ekspresi HER-2/neu
berhubungan dengan derajat diferensiasi kanker ovarium dan terdapat perbedaan
bermakna pada derajat diferensiasi baik dan buruk.
Penelitian ini memperoleh hasil yang berbeda dengan penelitian lainnya yang
menilai ekspesi HER-2/neu dengan derajat diferensiasi kanker ovarium. Penelitian
yang dilakukan oleh Tuefferd dkk. (2007) memperoleh bahwa ekspresi HER2/neu tidak berhubungan dengan derajat differensiasi kanker ovarium. Penelitian
yang dilakukan oleh Sri (2008) memperoleh bahwa tidak terdapat perbedaan dan
hubungan antara ekspresi HER-2/neu dengan derajat diferensiasi kanker ovarium,
dimana ekspresi HER-2/neu pada derajat diferensiasi baik sebanyak 25%, sedang
25% dan buruk 50%.
Pada penelitian ini diperoleh hasil adanya ekspresi HER-2/neu yang berbeda
pada derajat diferensiasi kanker ovarium baik dan buruk, dimana ekspresi HER2/neu cenderung meningkat pada derajat diferensiasi buruk. Hal ini disebabkan
oleh karena pada kanker ovarium dengan derajat diferensiasi sel yang buruk di
mana sel normal ovarium semakin banyak yang mengalami kehilangan fungsi dari
gen HER-2/neu, ekspresi HER-2/neu terjadi dalam jumlah berlebih atau
overekspresi. Ekspresi HER-2/neu yang berlebih disebabkan oleh karena adanya
mutasi dari gen HER-2/neu. Berbagai penelitian telah membuktikan bahwa mutasi
terhadap HER-2/neu dapat terjadi melalui perubahan struktural dalam gen,
translokasi kromosom, amplifikasi gen atau mutasi dalam berbagai elemen yang
dalam keadaan normal berfungsi mengontrol ekspresi gen bersangkutan (Sudoyo,
2005; Andrijono, 2006).
Apabila terjadi overekspresi HER-2/neu, maka selanjutnya mengakibatkan
aktivasi enzim kinase, hal ini mungkin disebabkan oleh proses auto-aktivasi
karena bertambahnya jumlah molekul reseptor HER-2/neu dalam membran sel.
Aktivasi reseptor HER-2/neu yang tidak tergantung pada keberadaan ligan,
selanjutnya mengakibatkan peningkatan dalam sistim signaling mitogen activated
protein kinase (MARK) dan phosphatidylinositol-3 kinase (PI-3K) yang akan
menyebabkan terjadinya proliferasi sel yang berlebih dalam hal ini adalah kanker
ovarium (Santin, 2006; Reese, 1997; Purbadi, 2006).
Kadar HER-2/neu yang tinggi berhubungan dengan waktu harapan hidup
yang pendek, resisten terhadap terapi, dan resisten terhadap tumor necrosis factor
alpha (TNF-) yang diaktivasi oleh makrofag dan lymphocyte-activated killer
cell. Selain itu, overekspresi HER-2/neu pada kanker ovarium berhubungan
dengan down-regulasi dari E-cadherin (suatu kondisi yang berkaitan dengan
invasifitas dari sel tumor) dan meningkatkan sekresi vascular endothelial growth
factor yang salah satu mediator penting dalam angiogenesis kanker ovarium
(Camilleri dkk, 2003; Sudoyo, 2005; Juhl,2006 ).
Pada penelitian yang memperoleh hasil tidak adanya perbedaan antara
ekspresi HER-2/neu dengan derajat diferensiasi sel kanker ovarium, menjelaskan
bahwa hal tersebut kemungkinan disebabkan oleh karena jalur karsinogenesis dari
kanker ovarium yang bersifat multistep dan kegagalan HER-2/neu pada kondisi
kanker ovarium. Kanker ovarium merupakan suatu keganasan ginekologi yang
memiliki patofisiologi penyakit yang bersifat multistep, dimana terdapat berbagai
jalur karsinogenesis yang diduga berperan penting dalam menentukan terjadinya
kanker ovarium. Selain jalur HER-2/neu yang merupakan suatu onkogen yang
dianalisis pada penelitian ini. Beberapa gen dan ekspresi protein gen yang
mengalami kelainan dan terlibat dalam jalur karsinogenesis terjadinya kanker
seperti inaktivasi gen supresor tumor, perubahan pada gen apoptosis dan
kerusakan gen yang terlibat pada perbaikan DNA (Kumar dkk., 2010).
Selain itu, pada sel yang telah berubah menjadi kanker, dalam hal ini adalah
kanker ovarium maka sel tersebut telah kehilangan fungsi dari gen HER-2/neu,
sehingga sudah dapat dipastikan tidak terjadi ekspresi HER-2/neu yang normal
dimana berperan dalam mengaktivasi reseptor HER-2/neu tergantung pada
keberadaan ligan. Aktivasi reseptor HER-2/neu oleh protein ekspresi gen bersifat
terkontrol, dimana setelah pertumbuhan sel dianggap cukup, maka terdapat
mekanisme spontan untuk menghentikan aktivasi pada reseptor HER-2/neu.
Sehingga mengakibatkan peningkatan dalam sistim signaling mitogen activated
protein kinase (MARK) dan phosphatidylinositol-3 kinase (PI-3K) yang akan
menyebabkan terjadinya proliferasi sel yang berlebih atau tidak terkontrol dalam
hal ini adalah kanker ovarium (Santin, 2006; Purbadi, 2006).
6.3 Kelemahan Penelitian
Pada penelitian ini jumlah sampel penelitian ditentukan berdasarkan data
Badan Registrasi Kanker pada tahun 2006, dimana angka kejadian kanker
ovarium di populasi sebesar 11,9%. Oleh karena penelitian ini mengetahui
perbedaan ekspresi HER-2/neu pada kanker ovarium derajat diferensiasi baik dan
buruk, maka jumlah sampel penelitian seharusnya ditentukan berdasarkan atas
jumlah sampel terbanyak yang diperoleh dari angka prevalensi kelompok derajat
diferensiasi baik dan buruk kanker ovarium, bukan berdasarkan angka prevalensi
dari kanker ovarium di populasi. Penelitian ini menggunakan angka prevalensi
dari kanker ovarium di populasi sebagai patokan dalam menentukan jumlah
sampel penelitian oleh karena belum ditemukannya angka prevalensi kelompok
derajat diferensiasi baik dan buruk kanker ovarium di populasi.
BAB VII
SIMPULAN DAN SARAN
7.1 Simpulan
Adapun simpulan pada penelitian ini adalah terdapat perbedaan ekspresi
HER-2/neu pada kanker ovarium derajat diferensiasi baik dan buruk.
7.2 Saran
Berdasarkan simpulan di atas, terdapat beberapa rekomendasi yang diajukan
antara lain adalah:
1. Oleh karena jalur karsinogenesis dari kanker ovarium yang bersifat
multistep, maka diperlukan penelitian lanjutan guna menilai jalur
karsinogenesis yang lain, seperti pada jalur gen supresor tumor, apoptosis,
dan perbaikan DNA terkait dengan derajat diferensiasi sel.
2. Ekspresi protein HER-2/neu dapat diaplikasikan secara klinis sebagai
suatu biomarker baru dalam melakukan deteksi dini, prognostik, dan
penilaian efektifitas kemoterapi pada kanker ovarium derajat diferensiasi
baik dan buruk.
DAFTAR PUSTAKA
American Cancer Society. 2010. Cancer Facts and Figures 2010. [online]
Available
from:
http://document.cancer.org/acs/groups/cid/documents/
webcontent/003130-pdf. [Accessed: 10th Agustus 2010 ].
Andrijono. 2006. Siklus Sel. In: Aziz, M.F., Andrijono, Saifuddin, A.B., editors.
Onkologi Ginekologi. 1st Ed. Jakarta: Yayasan Bina Pustaka Sarwono
Prawirodharjdo. p.17-19.
Andrijono. 2006. Onkogen. In: Aziz, M.F., Andrijono, Saifuddin, A.B., editors.
Onkologi Ginekologi. 1st Ed. Jakarta: Yayasan Bina Pustaka Sarwono
Prawirodharjdo. p. 33-35.
Andrijono. 2004. Sinopsis Kanker Ginekologi. Jakarta: Divisi Onkologi
Departemen Obstetri dan Ginekologi FKUI RSUPN dr. Cipto Mangunkusumo.
Arai, M., Utsunomiya, J., Miki, Y. 2004. Familial Breast and Ovarian Cancers.
Int J Clin Oncol, 9: 270-82.
Astuti, I. 2005. Proses Transformasi dan Mutagenesis. In: The 8th Course &
Workshop Basic Science in Oncology. Modul A putaran ke-3. Jakarta.
Azis, M.F. 2006. Karsinogenesis. In: Aziz, M.F., Andrijono, Saifuddin, A.B.,
editors. Buku Acuan Nasional Onkologi Ginekologi. 1st Ed. Jakarta: Yayasan Bina
Pustaka Sarwono Prawirodiharjdo, p. 20-32.
Baziad, A. 2002. Kontrasepsi Hormonal. 1st Ed. Jakarta: Yayasan Bina Pustaka
Sarwono Prawirodihardjo.
Berek, J.S. 2002. Ovarian Cancer. In: Berek, J.S., editors. Novak's Gynecology.
13th Ed. Philadelphia: Lippincott Williams and Wilkins, p. 1245-1319.
Berek, J.S., Natarajan, S. 2007. Ovarian and Fallopian Tube Cancer. In: Berek,
J.S., editors. Berek & Novak’s Gynecology. 14th Ed. Philadhelpia: Lippincott
William & Wilkins, p.1457-1548.
Boet, S.C., Bessard, A.C., Tourneau, A.L., Paraiso, D., Levrel, O., Leduc, B.,
Bain, S., Orfeuvre, H., Audouin, J., Lauraine, E.P. 2004. HER-2 Over-expression
is an Independent Marker of Poor Prognosis of Advanced Primary Ovarian
Carcinoma: A Multi-center Study of The GINECO Group. Annals of Oncology,
15: 104-112.
Bruce, A., Alexander, J., Julian, L., Martin, R., Keith, R., and Peter, W. 2002.
Moleculer Biology of The Cell-an Overview of The Cell Cycle. 4th Ed. Garland
Science.
Busmar, B. 2006. Kanker Ovarium. In: Aziz, M.F., Andrijono, Saifuddin, A.B.,
editors. Buku Acuan Nasional Onkologi. 1st Ed. Jakarta: Yayasan Bina Pustaka
Sarwono Prawirodihardjo, p. 468-527.
Camilleri-Broet, S., Hardy-Bessard, A., Toumeau, A.L., Paraiso, D., Levrel, O.,
Leduc, B., et al. 2003. HER-2 Overexpression is an Independent Marker of Poor
Prognosis of Advanced Primary Ovarian Carcinoma: a Multicenter Study of The
GINECO Group. Annals of Oncology, 15: 104-12.
Crump, C., Mclntosh, M.W., Urban, N., Anderson, G., Karlan, B.Y. 2000.
Ovarian Cancer Tumor Marker Behavior in Asymtomatic Healthy Women:
Implications for Screening. Cancer epidemiology, biomarkers & prevention, 9:
1107-1111.
Fauzan, R. 2009. Gambaran Faktor Penggunaan Kontransepsi Terhadap Angka
Kejadian Kanker Ovarium di RSUPN Dr. Cipto Mangkusumo Jakarta
Berdasarkan Pemeriksaan Histopatologik Tahun 2003-2007 (tesis). Jakarta:
Universitas Indonesia.
Gondhowiardjo, S. 2005. Disregulasi Proses Proliferasi Sel Kanker. In: The 8th
Course & Workshop Basic Science in Oncology. Modul A putaran ke-3. Jakarta.
Gubbels, J.A. 2010. The Detection, Treatment and Biology of Epithelial Ovarian
Cancer. [Online] Available from : http : //www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/
articles/pmc2856581. [Accessed : 17th September 2010].
Havrilesky, L.J., Berchuck, A. 2001. Molecular Alteration in Sporadic Cancer.
In: Havrilesky, L.J., Berchuck, A. Ovarian Cancer. 2nd Ed. Philadelphia:
Lippincott William & Wilkins Publisher.
Heffner, L.J. 2001. Human Reproduction at a Glance: Normal Human
Reproduction. 1st Ed. London: Blackwell Science.
Hellstrom, I., Goodman, G., Pullman, J., Yang, Y., Hellstrom, K.E. 2001.
Overexpression of HER-2 on Ovarian Carcinomas. Cancer Research, 61: 2420-3.
Ishioka, S., Sagae, S., Terasawa, K. 2003. Comparison of The Usefulness Between
a New Universal Grading System for Epithelial Ovarian Cancer and The FIGO
Grading System. Gynecol Oncol, 89(4): 7–452.
Jemal, A., Siegel, R., Ward, E. 2008. Cancer Statistics, 2008. CA: Journal Cancer
for Doctor, 58(2) 2: 71-96.
Juhl, H., Downing, S.G., Wellstein, A., Czubayko, F. 1997. HER-2/neu is Rate
Limiting for Ovarian Cancer Growth: Conditional Depletion of HER-2/neu by
Ribozyme Targeting. The Journal of Biological Chemistry, 272(47): 29482-86.
Kaku, T., Ogawa, S., Kawano, Y., Ohishi, Y., Kobayasi, H., Hirakawa, T.,
Nakano, H. 2003. Histological Classification of Ovarian Cancer. Med Electron
Microsc, 36: 9-17.
Karyana, K. 2004. Profil Kanker Ovarium Di Rumah Sakit Sanglah Denpasar
Periode Januari-Desember 2002. PPDS I Obstetri dan Ginekologi FK
UNUD/RSUP Sanglah Denpasar, 205:13-6.
Kramer, J.L., Greene, M.H. 2004. Epidemiology of Ovarian, Fallopian Tube and
Primary Peritoneal Cancers. In: Kramer, J.L., Greene, M.H. Controversis in
Management on Ginecologic Cancers. Philadelphia: Elsevier Churchill
Livingstone, p. 327-40.
Kresno, S.B. 2005. Tumor Suppressor Genes. In: The 8th Course & Workshop
Basic Science in Oncology. Modul A putaran ke-3, Jakarta.
Kumar, V., Abbas, A.K., Fausto, N. 2004. The Female Genital Tract: Pathologic
Basis of Disease. 7th Ed. Pennsylvania: William Schmitt.
Kumar, V., Abbas, A.K., Fausto, N. 2005. Robbins and Cotran Pathologic Basis
of Disease. 7th Ed. Philadelphia: Saunders.
Malpica, A., Deavers, M.T., Lu, K., Bodurka, D.C., Atkinson, E.N., Gershenson,
D., Asilva, E.G. 2004. Grading Ovarian Serous Carcinoma Using a Two-Tier
System. Am J Surg Pathol, 28: 496-504.
Omranipous, R., Abasahl, A. 2009. Ovarian Metastases in Colorectal Cancer.
International Journal of Gynecological Cancer, 9: 123-137.
Paley, P.J. 2001. Screening for The Major Malignancies Affecting Women:
Current Guidelines. Am J Obstet Gynecol, 184:1021-30.
Permuth-Whey, J., and Sellers, T.A. 2009. Epidemiology of Ovarian Cancer.
Methode of Biology Molecular, 472: 413-437.
Purbadi, S. 2006. Terapi Bertarget Molekul (Targeted Molecular Therapy). In:
Aziz, M.F., Andrijono, Saifuddin, A.B., editors. Onkologi Ginekologi. 1st Ed.
Jakarta: Yayasan Bina Pustaka Sarwono Prawirodihardjo, p. 387-98.
Reese, D.M., Slamon, D.J. 1997. HER-2/neu Signal Transduction in Human
Breast and Ovarian Cancer. Stem Cells, 15:1-8.
Reeves, G.K. 2007. Cancer Incidence and Mortality in Relation to Body Mass
Index in The Million Women Study : Cohort Study. (Online). Available from :
http://www.bmj.com/content/335/7630/1134.abstrac [Accessed: 5th August 2010]
Riman, T., Nilsson, S., Persson, I.R. 2004. Review of Epidemiological Evidence
for Reproductive and Hormonal Factors in Relation to The Risk of Epithelial
Ovarium Malignancies. Acta Obstet Gynecol Scand, 83: 783-95.
Robbins, Cotran. 2010. Molecular Basis of Cancer. In: Robbins, Cotran.
Pathologic Basis of Disease. 8th Ed. Philadelphia: Saunders.
Rossa, J.S., Fletcher, J.A., Linette, G.P., Stec, J., Clark, E., Ayers, M. 2003. The
HER-2/neu Gene and Protein in Breast Cancer 2003: Biomarker and Target of
Therapy. The Oncologist, 8(4): 307-25.
Santin, A.D. 2006. Role of Immunohistochemical Expression of HER2/neu in
High-Grade Ovarian Serous Papillary Cancer. In: Hayat, M.A. editor. Handbook
of Immunohistochemistry and in situ Hybridization of Human Carcinomas.
London: Elsevier Academic Press, p. 333-338.
Schorge, J.O., Schaffer, J.I., Halvorson, L.M., Hoffman, B.L., Bradshaw, K.D.,
Cunningham, F.G. 2008. Epithelial Ovarian Cancer, Ovarian Germ Cell and Sex
Cord-Stromal Tumors. In: Schorge, J.O., Schaffer, J.I., Halvorson, L.M.,
Hoffman, B.L., Bradshaw, K.D., Cunningham, F.G. Williams Gynecology. Texas:
The McGraw-Hill Companies Inc. Section 4, Chapter 35-36.
Sasaki, N., Kudoh, K., Tsuda, H., Furuya, K., Kikuchi, Y. 2007. Effect of HER2/neu Overexpression on Chemoresistance and Prognosis in Ovarian Carcinoma.
J Obstet Gynecol Res, 33(1): 17-23.
Serrano-Olvera, A., Duenas-Gonzalez, A., Gallardo-Rincon, D., Candelaria, M.,
Garza-Salazar, J.D.I. 2006. Prognostic, Predictive and Therapeutic Implications
of HER2 in Invasive Epithelial Ovarian Cancer. Elsevier Cancer Treatment
reviews, 32:180-190.
Simpkins, F., Zahurak, M. 2005. Ovarian Malignancy in Breast Cancer Patient
with an Adnexal Mass. The American Collage of Obstetrical and Gynecologist,
105: 507-513.
Sriwidnyani, N.P. 2008. Korelasi Ekspresi HER-2/neu dengan Tipe Histologik
dan Derajat Diferensiasi Karsinoma Ovarium (tesis). Denpasar: Universitas
Udayana.
Stricker, T.P., Kumar,V. 2007. Neoplasia. In: Stricker, T.P., Kumar,V. Robbin
Basic Pathology. 8th Ed. Philadelphia: Saunders Elsevier, p.173-208.
Sudoyo, A.W. 2005. Onkogen. In: Sudoyo, A.W. The 8th Course and Workshop
Basic Science in Oncology. Modul A putaran ke-3, Jakarta.
Tvassoli, F.A. Devilee, P. 2003. Tumours of the Ovary and Peritoneum. Lyon:
IARC Press, p.113-202.
Voet, D., Voet, J.G. 1995. Biochemistry. 2nd Ed. Canada: John Willey and Sons,
Inc.
Wang, Y. Kristensen, G.B., Helland, A., Nesland, J.M., Borresen-Dale, A., Holm,
R. 2005. Protein Expression and Prognostic Value of Genes in The erb-b
Signaling Pathway in Advanced Ovarian Cancer. Am J Clin pathol, 124: 393-401.
Wheeler, J.E. 2001. Histopathology of Ovarian Cancer. In: Rubin, S.C., Sutton,
G.P. (editor). Ovarian Cancer. 2nd Ed. Philadelphia: Lippincott Williams &
Wilkins.
Lampiran 1. FormulirPenelitian
PENELITIAN
PERBEDAAN EKSPRESI HER-2/NEU PADA KANKER OVARIUM
DERAJAT DIFERENSIASI BAIK, SEDANG, BURUK
A
IDENTITAS PASIEN
Nama
Umur
Alamat
NomorParafin Blok
NomorRekamMedis
B
DATA KLINIS
JumlahParitas
DerajatdiferensiasiKankerOvarium
RiwayatKontrasepsi
RiwayatKeluargaKankerOvarium,
MamedanKolon
C
PEMERIKSAAN
HER 2/neu
Skor
IMUNOHISTOKIMIA
Lampiran 2.Data Penelitian
No
Namapasien
CM
Umur
diff
intensitas
%
hasil
Paritas
rwykel
mnp
IMT
KB
HOR
No Parafin
1
Suatiniwayan
01.44.62.10
50
IIIC
negatif
0
-
2
tidak
ya
18.9
tidak
tidak
245/pp/2011
2
Surianininengah
01.44.94.40
34
IC
negatif
0
-
2
tidak
tidak
18.3
ya
tidak
385/PP/2011
3
Mawe Ni wayan
01.45.18.86
48
IA
negatif
0
-
unmarried
tidak
tidak
21.2
tidak
tidak
442/pp/2011
4
Gandrini made
01.45.44.57
59
IIIC
negatif
0
-
3
tidak
ya
22.0
tidak
tidak
554/pp/2011
5
Nuryani
00.44.13.72
49
IIIC
negatif
0
-
3
tidak
ya
21.6
ya
tidak
668/pp/2011
6
Yuliarminiketut
01.46.84.91
30
IIB
negatif
0
-
1
tidak
tidak
26.8
ya
tidak
1151/pp/2011
7
Rumiati
01.46.67.88
40
IIIC
negatif
0
-
unmarried
tidak
tidak
29.6
tidak
tidak
1246/pp/2011
8
Sabin ni made
01.44.95.40
64
IV
negatif
0
-
3
tidak
ya
17.3
tidak
tidak
1306/pp/2011
9
Sri suartini
01.46.61.79
44
IC
negatif
0
-
2
tidak
tidak
20.0
tidak
tidak
1391/pp/2011
10
Luhwiti
01.47.05.36
60
IV
negatif
0
-
3
tidak
ya
22.8
ya
tidak
1460/pp/2011
11
Sari wiyani
01.38.48.90
48
III
negatif
0
-
2
tidak
tidak
19.4
ya
tidak
1737/pp/2011
12
nurminahhusen
01.47.90.00
45
IIIC
negatif
0
-
2
tidak
ya
19.1
tidak
tidak
1914/pp/2011
13
sitinuria
01.47.69.39
28
IIA
negatif
0
-
2
tidak
tidak
28.3
ya
tidak
1992/pp/2011
14
Sukarini
01.47.21.38
44
IIIB
kuat
90
+
unmarried
tidak
tidak
21.2
tidak
tidak
2024/pp/2011
15
widiastrini made
01.23.13.40
43
IV
negatif
0
-
2
tidak
tidak
23.8
tidak
tidak
2139/pp/2011
16
nartininyoman
01.48.31.89
36
IIA
negatif
0
-
2
tidak
tidak
19.4
tidak
tidak
2208/pp/2011
17
mertaninengah
01.49.25.03
50
IIC
negatif
0
-
2
tidak
ya
22.5
tidak
tidak
2527/pp/2011
18
Latrinyoman
01.49.63.90
47
IIA
negatif
0
-
0
tidak
tidak
32.3
tidak
tidak
2667/pp/2011
19
sudiasihkadek
01.46.20.82
37
IIIB
negatif
0
-
3
tidak
tidak
38.2
tidak
tidak
2965/pp/2011
20
taluhwayan
01.52.30.28
61
IV
negatif
0
-
2
tidak
ya
26.8
tidak
tidak
4335/pp/2011
21
rasmininiwayan
01.52.52.09
36
IC
negatif
0
-
2
tidak
tidak
18.9
tidak
tidak
4474/pp/2011
22
sari nikt
01.48.35.96
48
IV
negatif
0
-
2
tidak
ya
23.5
ya
tidak
4497/pp/2011
23
suwartinini made
01.50.80.92
39
IA
negatif
0
-
1
tidak
ya
20.5
ya
tidak
175/pp/2012
24
tinggennikt
01.53.48.73
52
IIIC
sedang
5
+
4
tidak
ya
24.6
tidak
tidak
263/pp/2012
25
surtinikeetut
01.53.50.97
55
IIC
negatif
0
-
0
tidak
ya
22.0
tidak
tidak
0479/pp/2012
26
alit ruktininigusti
01.53.39.11
39
IC
negatif
0
-
0
tidak
tidak
18.2
tidak
tidak
507/pp/2012
27
Nyemploniketut
01.53.95.99
67
IIA
negatif
0
-
0
tidak
ya
28.4
tidak
tidak
721/pp/2012
28
komangseniwati
01.54.14.54
35
IIIC
negatif
0
-
2
tidak
tidak
23.3
tidak
tidak
917/pp/2012
29
sontrininyoman
01.54.80.49
56
IIIA
kuat
5
+
3
tidak
ya
15.2
tidak
tidak
1097/pp/2012
30
komangseniwati
01.55.67.92
44
IIC
kuat
50
+
2
tidak
tidak
23.3
tidak
tidak
pp0016912012
31
01.55.81.11
58
IIIC
negatif
0
-
1
tidak
ya
24.5
tidak
tidak
pp0017092012
32
niluhmurti
putri sang ayu
made
01.18.69.85
39
IIIC
negatif
0
-
2
tidak
tidak
15.5
tidak
tidak
pp0012852012
33
ernimutiara
01.55.43.48
48
IIIC
kuat
90
+
unmarried
tidak
tidak
23.8
tidak
tidak
pp0013212012
34
Nurzannah
01.55.04.87
63
IV
negatif
0
-
4
tidak
ya
17.7
tidak
tidak
pp0013242012
35
Ni made tirta
01.14.23.14
35
IIC
sedang
30
+
0
tidak
tidak
23.4
tidak
tidak
pp0013482012
36
made suparingsih
01.55.66.84
66
IV
sedang
40
+
4
tidak
ya
17.8
tidak
tidak
554/pp/2012
37
wayantaluh
01.52.30.28
46
IIIC
negatif
0
-
0
tidak
tidak
20.0
tidak
tidak
4335/pp/2011
38
Nyoman Sari
01.60.66.47
46
IA
negatif
0
-
2
tidak
tidak
22.2
tidak
tidak
0022/pp/2013
39
Ni Made Nili
01.60.65.71
45
IIIC
negatif
0
-
2
tidak
tidak
19.8
tidak
tidak
0154/pp/2013
40
Karmini
01.61.98.89
51
IIIC
negatif
0
-
4
tidak
tidak
20.4
tidak
tidak
pp/000829/2013
41
Mihin
01.61.89.00
50
IIIC
negatif
0
-
4
tidak
tidak
22.0
tidak
tidak
pp/0012462013
42
nikadekastini
01.55.59.01
44
IIIC
negatif
0
-
3
tidak
tidak
21.2
tidak
tidak
pp0014632013
43
No name
tidakada
13
IIIC
kuat
100
+
unmarried
tidak
tidak
17.6
tidak
tidak
pp004202/pp/12
44
No name
tidakada
48
IIIC
negatif
0
2
tidak
tidak
19,2
tidak
tidak
pp004103/pp/12
Lampiran 3.PerhitunganStatistik
G * HER2 Crosstabulation
Count
HER2
positif
G
negatif
Total
grade buruk
8
10
18
grade sedang
4
10
14
grade baik
1
11
12
13
31
44
Total
Chi-Square Tests
Value
df
Asymp. Sig. (2-sided)
Pearson Chi-Square
4.520a
2
.104
Likelihood Ratio
5.047
2
.080
Linear-by-Linear Association
4.396
1
.036
N of Valid Cases
44
a. 2 cells (33.3%) have expected count less than 5. The minimum expected count is 3.55.
G * HER2 Crosstabulation
Count
HER2
positif
G
negatif
Total
grade sedang
4
10
14
grade baik
1
11
12
5
21
26
Total
Chi-Square Tests
Value
Pearson Chi-Square
Exact Sig. (2-
Exact Sig. (1-
(2-sided)
sided)
sided)
df
1.704a
1
.192
.650
1
.420
1.821
1
.177
Continuity Correctionb
Likelihood Ratio
Asymp. Sig.
Fisher's Exact Test
Linear-by-Linear
Association
.330
1.638
N of Valid Casesb
1
.213
.201
26
a. 2 cells (50.0%) have expected count less than 5. The minimum expected count is 2.31.
b. Computed only for a 2x2 table
Risk Estimate
95% Confidence Interval
Value
Odds Ratio for G (grade sedang / grade
Lower
Upper
4.400
.418
46.261
For cohort HER2 = positif
3.429
.441
26.664
For cohort HER2 = negatif
.779
.537
1.131
baik)
N of Valid Cases
26
G * HER2 Crosstabulation
Count
HER2
positif
G
negatif
Total
grade buruk
8
10
18
grade baik
1
11
12
9
21
30
Total
Chi-Square Tests
Value
Pearson Chi-Square
Continuity Correction
b
Likelihood Ratio
df
Asymp. Sig.
Exact Sig. (2-
Exact Sig. (1-
(2-sided)
sided)
sided)
4.471a
1
.034
2.917
1
.088
5.037
1
.025
Fisher's Exact Test
Linear-by-Linear
Association
.049
4.322
N of Valid Casesb
1
.040
.038
30
a. 1 cells (25.0%) have expected count less than 5. The minimum expected count is 3.60.
b. Computed only for a 2x2 table
Risk Estimate
95% Confidence Interval
Value
Lower
Upper
Odds Ratio for G (grade buruk / grade baik)
8.800
.929
83.353
For cohort HER2 = positif
5.333
1.162
37.348
For cohort HER2 = negatif
.606
.388
.948
N of Valid Cases
30
G * HER2 Crosstabulation
Count
HER2
positif
G
negatif
Total
grade buruk
8
10
18
grade sedang
4
10
14
12
20
32
Total
Chi-Square Tests
Value
Pearson Chi-Square
Continuity Correction
b
Likelihood Ratio
df
Asymp. Sig.
Exact Sig.
Exact Sig. (1-
(2-sided)
(2-sided)
sided)
.847a
1
.358
.305
1
.581
.858
1
.354
Fisher's Exact Test
Linear-by-Linear Association
N of Valid Casesb
.471
.820
1
.292
.365
32
a. 0 cells (.0%) have expected count less than 5. The minimum expected count is 5.25.
b. Computed only for a 2x2 table
Risk Estimate
95% Confidence Interval
Value
Lower
Upper
Odds Ratio for G (grade buruk / grade sedang)
2.000
.452
8.841
For cohort HER2 = positif
1.556
.586
4.129
For cohort HER2 = negatif
.778
.458
1.321
N of Valid Cases
32
Lampiran 4.HasilPemeriksaanImunohistokimia HER-2/neu
Positif
Negatif