JST Kesehatan, Oktober 2012, Vol.2 No.4 : 390

JST Kesehatan, Oktober 2012, Vol.2 No.4 : 390 – 397
ISSN 2252-5416
POLIMORFISME APAI, FOKI, BSMI GEN RESEPTOR VITAMIN D TERHADAP
KEJADIAN MULTIDRUG RESISTEN TUBERKULOSISI (MDR-TB)
Polimorfisme APAI, FOCI, Vitamin D’s Gen Receptor BSMI Againts Multidrug
Resistence Tubercolosis (MDR-TB)
Ida Leida M. Thaha1, Irawan Yusuf2, Veni Hadju3, Nasrum Massi4
1
Bagian Epidemiologi, Fakultas Kesehatan Masyarakat, Universitas Hasanuddin, Makassar
2
Bagian Fisiologi, Fakultas Kedokteran, Universitas Hasanuddin, Makassar
3
Bagian Gizi, Fakultas Kesehatan Masyarakat, Universitas Hasanuddin, Makassar
4
Bagian Mikrobiologi, Fakultas Kedokteran, Universitas Hasanuddin, Makassar
ABSTRAK
Permasalahan Tuberkulosis (TB) saat ini menjadi bertambah berat dengan adanya Multidrug
Resisten (MDR) Tuberkulosis (TB) yang telah menyebar di berbagai belahan dunia. Peranan varian
polimorfisme gen reseptor vitamin D (VDR) penting hubungannya dengan resistensi TB. Penelitian
ini bertujuan mengetahui peranan polimorfisme APA1, FOK1 dan BSM1 terhadap kejadian MDRTB. Jenis penelitian adalah case control, jumlah sampel sebesar 123 responden terdiri 41 kasus dan
82 kontrol dengan perbandingan 1:2. Metode pengambilan sampel, yakni purposive sampling.
Sampel kasus (MDR-TB) adalah pasien TB positif yang menderita multidrug-resistance dan
mengalami kekebalan terhadap sekurang-kurangnya isoniazid dan rifampicin. Sampel kontrol adalah
pasien TB positif non MDR-TB. Dilakukan pemeriksaan polimorfisme APA1, FOK1 dan BSM1. Uji
yang digunakan dengan Odds Ratio CI 95%. Hasil penelitian menunjukan genotip APA-1 dan FOK1 terdapat perbedaan bermakna antara kelompok kasus dan kontrol (p<0,05). Sedangkan genotip
BSM-1 tidak terdapat perbedaan bermakna (p >0,05). Frekuensi alel dari genotip APA-1 terdapat
perbedaan bermakna antara kelompok kasus MDR-TB dan kontrol dengan OR= 2,51 95% CI(1,484,47), sedangkan pada genotif FOK-1 dan BSM-1 tidak terdapat perbedaan antara kelompok kasus
maupun kontrol (semua P,> 0,05). Polimorfisme APA1 gen VDR berbeda secara bermakna antar
kelompok kasus dan kontrol denganOR=4,72 ((95% CI=2,07-10,77). Disimpulkan Variasi gen VDR
APA1 terbanyak pada genotif Aa sebesar 63,4% sedangkan gen VDR FOK1 genotif terbanyak pada
Ff sebear 53,7%. Polimorfisme APA1 dan Polimorfisme FOK1 merupakan Faktor risiko terjadinya
MDR-TB.
Kata kunci: Multidrug Resisten, Polimorpisme, Gen Vitamin D Reseptor
ABSTRACT
Problems Tuberculosis (TB) is now becoming increasingly severe in the presence of Multidrug
Resistant (MDR) tuberculosis (TB) which has spread around the world. The role of variants of the
vitamin D receptor gene polymorphism (VDR) is important to do with resistance to TB. This study
aims to find out the role of polymorphisms APA1, FOK1 and BSM1 on the incidence of MDR-TB.
Design study is Case control, number of samples of 123 respondents comprising 41 cases and 82
controls with a ratio of 1:2. The sampling method Purposivesampling. Sample cases (MDR-TB) is a
positive TB patients who have experienced Multidrug-resistance and resistance to at least least
isoniazid and rifampicin and control samples are TB patients possitif non MDR-TB. APA1
polymorphisms examined, and BSM1 FOK1 test used by the Odds Ratio 95% CI. The results
showed genotype APA-1 and Fok-1 there are significant between cases and controls (p <0.05),
BSM-1 genotype, while there were no significant (p> 0.05). Allele frequency of APA-1 genotypes
are significant between groups of MDR-TB cases and controls with OR = 2.51 95% CI (1.48 to
390
Multidrug Resisten, Polimorpisme, Gen Vitamin D Reseptor
ISSN 2252-5416
4.47), genotif Fok-1 and BSM-1 there is no difference between cases and controls (all P> 0.05).
VDR gene polymorphisms APA1 differ significantly between cases and controls OR = 4.72 ((95%
CI = 2.07- 10.77). Concluded VDR gene variation on the ever APA1 genotif Aa by 63.4% while the
VDR gene FOK1 genotif most Ff implanted in 53.7%. Polymorphism FOK1 and Polymorphism
APA1 are risk factors for the occurrence of MDR-TB.
Keywords: Multidrug Resisten, Poyimorphisem,Vitamin D Reseptor Gane
lainnya. Resistensi tersebut banyak
melibatkan beberapa gen dan salah
satunya adalah gen resseptor vitamin D
(VDR).
Gen Vitamin D receptor (VDR)
memperlihatkan variasi kerentanan
terhadap tuberkulosis, Polimorfisme
Bsml, ApaI, TaqI dan FokI yang
merupakan
varian
dari
VDR
memperlihatkan perbedaan tingkat
kerentanan dan resistensi pada subjek
yang berbeda (Marquet dan Schurr,
2001; Adam, 2004; Selvaraj, 2005; Lee
et al., 2006).
Berbagai polimorfisme diallelic
telah diidentifikasi dalam gen VDR, dan
varian
polimorfisme
tersebut
memperlihatkan
hubungan
antara
kerentanan dan resistensi terhadap
tuberkulosis. Lebih lanjut, studi terhadap
ekspresi dan variasi genotip dari Vitamin
D Receptor akan memberikan penjelasan
yang lebih jauh mengenai tingkat
kerentanan terhadap tuberkulosis pada
populasi (Grant and Holick, 2005;
Holick, 2007).
Penelitian bertujuan mengetahui
peranan polimorfisme APA1, FOK1, dan
BSM1 terhadap kejadian MDR-TB, serta
bagaimana variasi genetik Vitamin D
Receptor
(VDR)
pada
penderita
Multidrug Resistant Tuberculosis (MDRTB).
PENDAHULUAN
Multidrug
Resisten
(MDR)
Tuberkulosis (TB) adalah kondisi kuman
Mycobacterium
tuberculosis
yang
resisten terhadap Obat Anti Tuberkulosis
(OAT) minimal terhadap Rifampisin dan
Isoniazid dengan atau tanpa Obat Anti
Tuberkulosislainnya, Kasus MDR-TB
kinitelah menyebar dengan cepat di
berbagai belahan dunia dan memperberat
permasalahan tuberkulosis (TB).
Jumlah kasus MDR-TB tertinggi
pada negara China dan India, sedangkan
Indonesia menempati urutan ke delapan
di bawah Philipina dan Bangladesh.
Beberapa
hasil
penelitian
memperlihatkan variasi dari setiap
Propinsi. Hasil uji sensitivitas oleh
Departemen Mikrobiologi FKUI (2003)
didapatkan persentase kasus MDR-TB
sebanyak 5,7% (Rosana et al., 2006).
Survei yang dilakukan di Jawa Tengah
menunjukkan MDR pada pasien baru
mencapai 1,71% (Depkes, 2008). Hasil
penelitian di Rumah Sakit Wahidin
Sudirohusodo Makassar,
dari
70
penderita TB yang di kultur terdapat 2040%
yang
menderita
MDR-TB
(Nikmawati et al., 2006). Sedangkan
pada penelitian 197 pasien TB
dibeberapa rumah sakit di Makassar,
ditemukan sebesar 8,1% pasien yang
mengalami MDR-TB (Massi et al.,
2010).
Kasus-kasus MDR-TB tersebut
dapat diakibatkan oleh interaksi dari
beberapa faktor risiko, karena faktor
kuman bukan merupakan faktor tunggal
untuk terjadinya kasus MDR-TB
tersebut. Faktor genetik merupakan
faktor yang dapat menjelaskan mengapa
sebagian orang lebih resisten terhadap
kuman TB dibandingkan dengan yang
BAHAN DAN METODE
Lokasi dan Rancangan Penelitian
Jenis penelitian yang digunakan
adalah
observational
dengan
menggunakan desain case control.
Lokasi penelitian adalah Kota Makassar.
391
Ida Leida M. Thaha
ISSN 2252-5416
terbanyak pada SMA (39,0%) dan SD
(35%), sedangkan pekerjan terbanyak
pada ibu rumah tangga dan buruh, yakni
sebesar 22% dan 21%.
Tabel 2 menunjukan frekuensi
genotif polimorfisme gen VDR pada
kelompok kasus MDR-TB dan pada
kontrol. Pada kelompok kasus, frekuensi
genotip terbanyak dari APA1 adalah
genotip Aa sebesar 63,4%, sedangkan
pada kelompok kontrol genotip terbanyak
pada genotip AA sebesar 52%. Genotip
Ff sebesar 53,7% merupakan frekuensi
genotip terbanyak dari FOK-1 pada
kelompok kasus
MDR-TB. Pada
kelompok kontrol adalah genotip FF
sebesar 61,0%, frekuensi genotip
terbanyak dari BSM-1 baik pada
kelompok kasus MDR-TB maupun
kontrol adalah genotype BB, masingmasing sebesar 58,5% dan 64,6%. Hasil
uji menunjukan pada genotip APA-1 dan
FOK-1 terdapat perbedaan bermakna
antara kelompok kasus (MDR-TB) dan
kelompok kontrol (Non MDR-TB)
dengan p value menunjukan p<0,05,
Sedangkan genotip BSM-1 tidak terdapat
perbedaan bermakna antara kelompok
kasus TB dan kontrol (p >0,05).
Perhitungan frekuensi alel terlihat
pada Table 3. Pada genotif APA-1
frekuensi alel terbanyak pada kelompok
kasus MDR-TB dan kontrol adalah alel a
masing-masing sebesar 58,5% dan 78%.
Pada genotip FOK-1 frekuensi alel
terbanyak adalah alel f baik pada
kelompok kasus MDR-TB maupun
kontrol, masing-masing sebesar 65,9%
dan 76,2%. Frekuensialel terbanyak dari
BSM-1 baik pada kelompok kasus MDRTB maupun kontrol adalah alel BB,
masing-masing sebesar 79,3% dan
80,5%. Secara statistik, terlihat bahwa
frekuensi alel dari genotip APA-1
terdapat perbedaan bermakna antara
kelompok kasus MDR-TB dan kontrol
dengan OR= 2,51 95% CI(1,48-4,47),
sedangkan pada genotif FOK-1 dan
BSM-1 tidak terdapat perbedaan antara
kelompok kasus maupun kontrol (semua
P,> 0,05).
Populasi dan Sampel
Populasi adalah semua pasien
suspect tuberkulosis (TB) yangmengikuti
program DOTS dan berada di Makassar.
Sampel adalah semua pasien TB BTA
postif yang mengikuti program DOTS
berusia > 15 tahun dan sudah tinggal di
Makassar minimum 1 tahun.Metode
pengambilan dengan cara non random
sampling, yaitu Purposive sampling.
Besar sampel dalam penelitian ini adalah
123 dengan perbandingan antara kasus
dan kontrol 1:2, yang terdiri atas 41
kasusadalah pasien TB positif yang
menderita Multidrug-resistance (MDR)
dan mengalami kekebalan terhadap
sekurang-kurangnya
isoniazid
dan
rifampicin dan 82 kontrol adalah pasien
TB positif yang non MDR-TB dan tidak
mengalami kekebalan terhadap OAT atau
mengalami kekebalan selain rifampicin.
Pengumpulan
data
dengan
menggunakan
kuesioner
dan
penggambilan sputum dan sampel darah.
Pada kasus dan kontrol dilakukan
pengambilan sputum dalam pot untuk
menetukan apakah MDR atau tidak MDR
dengan melakukan uji Drug Sensitifitas
Test (DST). Selain itu, dilakukan
pengambilan darah sebanyak 5 ml dalam
tabung EDTA untuk analisis DNA.
Untuk mendeteksi alel FOK1, APA1 dan
BSM1 dilakukan isolasi DNA. Analisis
genotif polimorfisme FOK1, APA1 dan
BSM1gen VDR menggunakan metode
Polymerase Chain Reaction Retriction
Fragment Lenght Polymorphisms (PCRRFLP). Penelitian dilakukan setelah
mendapat persetujuan dari komisi etik
penelitian biomedis pada manusia
Fakultas
Kedokteran
Universitas
Hasanuddin. Analisis statistik yang
digunakan pada penelitian ini adalah uji
chi-kuadrat, uji odds ratio.
HASIL
Karakteristik responden pada
Tabel 1 yang menunjukkan sebagian
besar berumur 25-34 tahun (26,0%), jenis
kelamin terbanyak adalah laki-laki
(64,2%). Sebaran pendidikan responden
392
Multidrug Resisten, Polimorpisme, Gen Vitamin D Reseptor
Perbandingan
polimorfisme
APA1,
FOK1 dan BSM1 gen VDR antara
kelompok kasus dan kontrol terlihat pada
Tabel 4 yang memperlihatkan bahwa
polimorfisme APA1 gen VDR berbeda
secara bermakna antar kelompok MDRTB dan kontrol (p=0,00), OR (95%
ISSN 2252-5416
CI)=4,72 (2,07-10,77). Polimorfisme
FOK1 gen VDR untuk kelompok kasus
MDR-TB 2,94 kali lebih banyak
dibandingkan kontrol, sedangkan untuk
polimorfisme BSM1 gen VDR tidak
terdapat perbedaan bermakna.
Tabel 1. Distribusi Berdasarkan Karakteristik Responden Penderita TB di Kota Makassar
Karakteristik
Frekuensi (n)
Persen (%)
24
32
31
28
5
3
19,5
26,0
25,2
22,8
4,1
2,4
79
44
64,2
35,8
44
23
48
2
5
1
35,8
18,7
39,0
1,6
4,1
0,8
4
11
18
3
1
9
26
27
11
13
3,3
8,9
14,6
2,4
0,8
7,3
21,1
22,0
8,9
10,6
Kelompok Umur (Tahun)
15-24
25-34
35-44
45-54
55-64
> 64
Jenis Kelamin:
Laki-laki
Perempuan
Pendidikan:
SD/SR
SMP
SMA
Akademi
S1
S2
Pekerjaan:
PNS
Swasta
Wiraswasta
Dagang
Nelayan
Bertani
Buruh
Ibu Rumah Tangga
Mahasiswa/Pelajar
Mengganggur
Sumber: Data Primer
393
Ida Leida M. Thaha
ISSN 2252-5416
Distribusi dan Analisis Hubungan Proposi Genotif Polimorfisme Gen VDR
(APA-1, FOK-1 dan BSM-1) dengan Kejadian MDR-TB Kota Makassar
Kejadian TB Resisten
Frekuensi Genotif
Kasus
Kontrol
Nilai p value
n
%
n
%
APA-1
aa
4
9,8
6
7,3
0,001
Aa
26
63,4
24
24
AA
11
26,8
52
52
FOK-1
ff
3
7,3
7
8,5
0,042
Ff
22
53,7
25
30,5
FF
16
39,0
50
61,0
BSM-1
bb
24
58,5
53
64,6
0,300
Bb
17
41,5
26
31,7
BB
0
0
3
3,7
Sumber: Data Primer
Tabel 2.
Distribusi dan Analisis Hubungan Proposi Alel Polimorfisme Gen VDR (APA1, FOK-1 dan BSM-1) dengan Kejadian MDR-TB
Kejadian TB Resisten
OR
Kasus
Kontrol
Frekuensi Alel
95% (LL-UL)
n
%
n
%
Genotif APA-1
A
34
41,5
26
22,0
2,519
a
48
58,5
126
78,0
1,48-4,47
Genotif FOK-1
F
28
34,1
39
23,8
1,662
f
54
65,9
125
76,2
0,93-2,97
Genotif BSM-1
B
65
79,3
132
80,5
0,927
b
17
20,7
32
19,5
0,480-1,792
Sumber: Data Primer
Tabel 3.
Tabel 4. Perbandingan polimorfisme Gen VDR (APA-1, FOK-1 dan BSM-1) dengan
Kejadian MDR-TB
Gen VDR
Polimorfisme APA1
aa dan Aa
Polimorfisme FOK-1
ff dan Ff
Polimorfisme BSMbb dan Bb
Sumber: Data Primer
Kejadian TB Resisten
Kasus
Kontrol
n
%
n
%
Nilai p
30
73,2
30
36,6
0.000
25
61,0
25
39,0
0,017
41
100
79
96,5
0,295
394
OR
95% (LL-UL)
4,727
(2,07-10,77)
2,44
1,13-5,26
0,65
0,57-0,75
Multidrug Resisten, Polimorpisme, Gen Vitamin D Reseptor
ISSN 2252-5416
dianggap penting hubungannya dengan
kerentanan dan resistensi terhadap TB
paru. Beberapa polimorfisme gen RVD
telah diindentifikasi, yaitu FokI pada
ekson II, TaqI pada ekson IX, BsmI dan
ApaI terletak diintron antara exon VII
dan IX (Selvaraj, 2004 dan Lewis, 2005).
Penelitian pada orang dewasa yang
dilakukan oleh Zmuda dkk (2000),
didapatkan bahwa frekuensi genotip ff
adalah 4% pada orang Amerika Afrika
serta 13-18% pada orang Asia dan
Kaukasia. Genotip bb BsmI adalah 2%
pada orang Asia, 5% pada orang Amerika
Afrika, dan 17% pada orang Kaukasia.
Frekuensi genotip AA ApaI adalah 9%
pada orang Asia, 28% orang Kaukasia,
dan 44% pada orang Amerika Afrika.
Sedangkan frekuensi genotip TaqI pada
populasi ini sama dengan frekuensi
genotip BsmI.
Hal ini menunjukkan bahwa varian
genotip
polimorfisme
gen
RVD
dipengaruhi oleh suku bangsa dan
geografi. Polimorfisme FokI gen RVD
terjadi pada ekson, area DNA yang
mengkode protein, sehingga terjadi
perubahan pada susunan DNA dan
perubahan tersebut menghasilkan asam
amino yang berbeda. Pada synonymous
polymorphism tidak terjadi perubahan
asam amino. Tipe polimorfisme ini
disebut dengan istilah silent mutation
(Pearson, 2006). Polimorfisme BsmI dan
ApaI gen RVD terletak di intron, area
DNA yang tidak mengkode protein,
polimorfisme ini dianggap netral karena
tidak mempengaruhi suatu fungsi protein,
akan tetapi mempengaruhi proses
splicing atau kendali
transkripsi.
Polimorfisme TaqI gen RVD terjadi pada
ekson akan tetapi tidak mengubah hasil
akhir urutan asam amino (silent
mutation).
PEMBAHASAN
Polimorfisme merupakan variasi
urutan
DNA
yang
menimbulkan
keragaman genetik dalam gene pool
suatu populasi. Urutan asam amino pada
protein ditentukan oleh informasi yang
terdapat dalam gen yang disusun oleh
DNA. Gen yang memiliki urutan-urutan
yang berbeda dianggap polimorfik.
Bentuk gen yang berbeda ini disebut
dengan istilah alel. Polimorfisme
terbentuk melalui proses mutasi yang
dapat terjadi karena adanya substitusi,
delesi atau insersi pada urutan
polinukleotida. Polimorfisme mempunyai
pengaruh yang netral pada fungsi
biologis. Namun dalam beberapa kondisi
dapat saja menyebabkan suatu gangguan
fungsi biologis. Hal ini terjadi karena
terdapat perubahan susunan DNA yang
mengkode protein. Polimorfisme dapat
juga ditemukan pada area DNA yang
tidak mengkode protein (Hardy, 2009).
Hasil penelitian memperlihatkan
ada hubungan yang bermakna antara
kejadian MDR-TB dengan frekuensi
genotip APA-1 dan FOK-1 (p=0,001 dan
p=0,042). Sedangkan pada frekuensialel
polimorfisme ada risiko 2,51 kali untuk
terjadinya MDR-TB pada alel APA-1 dan
risiko 1,662 kali jika mempunyai alel
FOK-1.
Hasil
analisis
jalur
memperlihatkan Polimorfisme gen VDR
APA1
dan
FOK1
lebih
besar
pengaruhnya secara langsung terhadap
MDR-TB dibandingkan jika melalui
variabel vitamin D maupun status gizi.
Artinya polimorfisme gen VDR APA1
dan FOK1 dapat secara independen
mempengaruhi terjadinya MDR-TB.
Semakin
berkembangnya
pengetahuan
mengenai
biologi
molekular,
peran
polimorfisme
bermanfaat dalam mendiagnosis dan
terapi suatu penyakit. Dalam populasi
manusia,
dijumpai
perbedaan
polimorfisme dalam urutan DNA yang
diwariskan dalam jumlah yang besar dan
hal ini berkaitan dengan suatu penyakit.
Polimorfisme varian genotip dari
Receptor Vitamin D (RVD) telah
KESIMPULAN DAN SARAN
Variasi gen VDR APA1 terbanyak
pada genotif Aa sebesar 63,4%
sedangkan gen VDR FOK1 genotif
terbanyak pada Ff sebear 53,7%.
Polimorfisme APA1 dan Polimorfisme
395
Ida Leida M. Thaha
FOK1
merupakan
terjadinya MDR-TB.
ISSN 2252-5416
Faktor
risiko
Gunes, S., Sumer, A., Kara, N., Koprulu,
Bagci., (2008), Analysis of Vitamin
D Receptor Gene Polymorphisms
in
Patients
with
Chronic
Periodontitis,
Indian
Journal
Medical Respiratory 127, 58-64.
Hiremath, G., Cettomai, D., Baynes, M.,
Ratchford, J., Newsome, S.,
Harrison, D., (2009), Vitamin D
status and effect of low- dose
cholecalciferol and high-dose
ergocalciferol supplementation in
multiple sclerosis cholecalciferol
and
high-dose
ergocalciferol
supplementation
in
multiple
sclerosis, Multiple Sclerosis, 15,
735-740.
Holick, M.F, (2007), Vitamin D
Deficiency, NEJM (357), 266-281.
Janssens, W., Lehouck, A., Carremans,
C., Bouillon, R., Mathieu, C., &
Decramer1, M., (2009), Vitamin D
Beyond
Bones
in
Chronic
Obstructive Pulmonary Disease
Time to Act, American Journal of
Respiratory and Critical Care
Medicine, 179, 630-636.
Karyadi, E., West, C.E., Schultink, W.,
Nelwan, R.N., Gross, G., Amin, Z.,
(2002), A Double Blind, Palcebo
Controlled Study of Vitamin A and
Zinc Supplementation in Persons
with Tuberculosis in Indonesia:
Effects on Clinical Response and
Nutritional
Status,
American
Journal Clinical Nutrition, 75(7),
720-727.
K.E, Nnoaham & A.C., (2008), Low
serum vitamin D levels and
tuberculosis: a systematic review
and meta-analysis, Internasional
journal of epidemiology, 37, 113119.
Kleinbaum, D., Kupper, L.L., &
Morgenstern,
H.,
(1982),
Epidemiologic research Principles
and
Quantitative
Methods,
California: Wadsworth inc.
Kiepela, P., Bishop, K.S., Smith, A.N.,
Roux, L., York, D.F., (2000),
Genomic Mutations in the katG,
DAFTAR PUSTAKA
Aditama, T, Y, (2008), Rokok dan
Tuberkulosis Paru [Electronic
Version],
Academyc for Educational Development
(AED), (2008), Nutrition and
Tuberculosis: Review of the
Literature and Considerations for
TB Control Programs USAID,
America
Antonios,
(2007,
1
Agustus),
Malnutrition in multidrug resistant
tuberculosis patients in the
Philippines, Paper presented at the
ISTH congres ke XXI, London,
Bratawijaya, K, G, (2006), Imonologi
Dasar (VII ed,), Jakarta: Balai
Penerbit
Fakultas kedokteran
Universitas Indonesia,
Depkes, (2006), Pedoman nasional
Penangulangan Tuberkulosis (2
ed,), Jakarta: Depkes RI,
Gibney, K.B., Gregor, M., & Leder.,
(2008), Vitamin D deficiency is
associated with tuberculosis and
latent tuberculosis infection in
immigrants from sub-Saharan
Africa,Clinical Infectious disease,
46, 3.
Goswami, R., Mishra, S., & Kuchipilla.,
(2008), Prevalence and Potential
significance
of
Vitamin
D
deficiency in Indian Asians, Indian
Journal Medical Research, 127,
229-238.
Gonzalez, N., Torres, M.J., Aznar, J., &
Palomares, J.C., (1999), Molecular
Analysis
of
Rifampin
and
Isoniazid-Resistant
Mycobacterium tuberculosis Isolates in
Seville, Spain, Tuber, Lung Dis,
79(3), 187-90.
Grant, W.B & M.F, Holick, (2005),
Benefits and Requirements of
Vitamin D for Optimal Health,
Alternative Medicine Rev, 10(2),
94.
396
Multidrug Resisten, Polimorpisme, Gen Vitamin D Reseptor
inhA and ahpC Genes Are Useful
for the Prediction of Isoniazid
Resistance in Mycobac-terium
tuberculosis Isolates from Kwazulu
Natal, South Africa, Tuber, Lung
Dis., 79(3), 187-190.
Massi, N., Wahyuni, S., Khalik, H.,
Anita, Yusup, I., Leong, F.J.,
(2010), Drug Resistance Among
Tuberculosis Patient Atteding
Diagnostic and Treatment Center
in Makasar Indonesia, Makasar:
NEHCRI-UNHA So, Document
Number.
Michael, H, & C.C.T., (2008), Vitamin D
Deficiency: A Worldwide Problem
With
Health
Consequences.
American Journal of Clinical
Nutrition 87, 1080-1086.
Nikmawati, A., Windarwati., Hardjono.,
(2006), Resistensi Mycobacterium
Tuberculosis Terhadap Obat Anti
Tuberkulosis, Indonesia Journal of
Clinical and Medical Laboratory,
2(2).
Range, N., Changalucha, J., Krarup, H.,
P. Magnussen., AB Andersen.,
Friis., (2006), The effect of multivitamin/mineral supplementation
on mortality during treatment of
pulmonary
tuberculosis:
a
randomised twoby-two factorial
trial in Mwanza, Tanzania, Brithis
Journal of Nutrition, 95, 767-770.
Syafar, (2006), Perilaku Penderita
Tuberkulosis
Paru
Pada
Penyembuhan Dengan Pengobatan
ISSN 2252-5416
Program
DOTS,
Makassar,
Disertasi Program Pascasarjana
Universitas Hasanuddin, Makassar.
Sinaga, H., Sjahid, I., Siahaarv, N.,
Santoso, I.P., (2002), Resistensi M,
tuberculosis terhadap Obat Anti
Tuberkulosis Bahan Baku dan
Obat Generik di Bagian Patologi
Klinik
Fakultas
Kedokteran
Universitas
Padjadjaran/RSUP
Dr, Hasan Sadikin Bandung,
Cermin Dunia Kedokteran 127, 4953.
Sinotte, M., Diorio, C., Be´rube, S.,
Pollak, M., Brisson, J., (2009),
Genetic polymorphisms of the
vitamin D binding protein and
plasma concentrations of 25hydroxyvitamin
D
in
premenopausal women, American
journal of clinical nutrition 89,
634-640.
Warno, (2004), Hubungan Kondisi
Lingkungan Fisik Rumah (Suhu,
Kelembaban
Pencahayaan)
dengan Kejadian Tuberkulosis
Paru di Kecamatan Purwareja
Klampok Kabupaten Banjarnegara
Tahun 2004. Semarang, Program
Pasca sarjana UNDIP.
WHO,
(2010a),
Multidrug
And
Extensively drug-Resistant Tb
(M/Xdr-Tb) 2010 Global Report on
Surveillance
and
Response,
Geneva WHO, Document Number.
WHO, (2010b), Regional Report
Tuberculosis, Document Number.
397