BAB 2. TINJAUAN PUSTAKA 2.1. Definisi Sepsis Systemic

BAB 2. TINJAUAN PUSTAKA
2.1.
Definisi Sepsis
Systemic Inflammatory Response Syndrome adalah suatu bentuk respon
peradangan terhadap adanya infeksi bakteri, fungi, ricketsia, virus, dan
protozoa. Respon peradangan ini timbul ketika sistem pertahanan tubuh tidak
cukup
mengenali
atau
menghilangkan
tersebut.9
infeksi
Systemic
Inflammatory Response Syndrome ditegakkan bila didapatkan minimal dua
dari empat kriteria berikut (salah satunya harus berupa suhu atau hitung
leukosit abnormal).2,10,11
•
Suhu sentral (rektal/oral) tubuh >38,50C atau <360C
•
Takikardi dengan denyut jantung > 2 SD di atas normal berdasarkan usia
(tanpa stimulus eksternal, pengaruh obat, atau stimulus nyeri) atau
peningkatan denyut jantung yang menetap selama >0.5 jam tanpa sebab
jelas. Pada anak < 1 tahun termasuk juga bradikardi, didefinisikan
sebagai rerata denyut jantung <P 10 berdasarkan usia (tanpa stimulus
vagal eksternal, obat penghambat beta penyakit jantung bawaan, atau
penurunan denyut jantung yang menetap selama >0.5 jam tanpa sebab
jelas).
•
Rerata laju napas >2 SD di atas normal berdasarkan usia atau
menggunakan ventilator karena proses akut (bukan berhubungan dengan
penyakit neuromuskular atau obat-obat anestesi umum).
Universitas Sumatera Utara
•
Jumlah leukosit meningkat atau menurun sesuai usia (bukan karena
sebab sekunder, seperti obat kemoterapi yang menyebabkan leukopeni)
atau neutrofil imatur >10%.
Sepsis adalah SIRS yang terjadi akibat infeksi, baik infeksi yang sudah
terbukti maupun yang masih dicurigai.2 Sepsis berat adalah sepsis yang
disertai dengan salah satu disfungsi organ kardiovaskular atau acute
respiratory distress syndrome, atau≥ 2 disfungsi o rgan lain (hematologi,
renal, hepatik).11
Syok sepsis adalah sepsis berat yang disertai adanya hipotensi atau
hipoperfusi yang menetap selama 1 jam, walaupun telah diberikan resusitasi
cairan yang adekuat.2 Penelitian lain menyebutkan syok sepsis adalah sepsis
yang disertai disfungsi organ kardiovaskular, yang masih berlangsung setelah
diberikan cairan isotonik bolus intravena > 40 ml/kgbb selama 1 jam. 11
Universitas Sumatera Utara
Tabel 2.1. Kriteria diagnosis sepsis12
Infeksi, baik yang terbukti atau yang masih dicurigai dan beberapa kriteria berikut :
Variabel umum
Demam (suhu >38.50C)
Hipotermia (suhu < 360C)
Denyut jantung > 90 x/menit atau > 2SD di atas nilai normal sesuai usia
Takipnu (> 2SD di atas nilai normal sesuai usia)
Perubahan status mental
Udem signifikan atau balans cairan positif ( >20 mL/kg/24 jam)
Hyperglycemia (plasma glukosa > 120 mg/dl atau 7,7 mmol/L) pada anak tanpa
diabetes
Variabel inflamasi
Leukositosis (jumlah leukosit > 12.000/mm3)
Leukopenia (jumlah leukosit < 4.000/ mm3)
Jumlah leukosit normal dengan bentuk imatur > 10%
Plasma c-reaktif protein > 2SD di atas nilai normal
Plasma prokalsitonin > 2 SD di atas nilai normal
Variabel hemodinamik
Hipotensi (tekanan darah sistolik < 90 mm Hg, MAP < 70 atau tekanan darah sistolik
< 2SD di bawah nilai normal sesuai usia)
ScvO 2 > 70%
Cardiac index > 3.5 L/menit
Variabel disfungsi organ
PaO 2 /FiO 2 < 300
Urine output < 0.5ml/kg/hari
Peningkatan kreatinin > 0.5 mg/dl
Gangguan koagulasi (INR > 1.5 atau aPTT > 60 detik)
Ileus (tidak terdengar suara usus)
Trombositopenia (jumlah trombosit < 100.000/mm3)
Hiperbilirubinemia (total bilirubin plasma > 4 mg/dl atau 70 mmol/L)
Variabel perfusi jaringan
Hiperlaktatemia (> 1 mmol/L)
Penurunan waktu pengisian kapiler atau dijumpai mottled
Universitas Sumatera Utara
Syok sepsis dibedakan atas 2 jenis, yaitu warm shock dan cold shock.
Warm shock ditandai dengan curah jantung yang meningkat, kulit yang
hangat dan kering, serta bounding pulse; sedangkan cold shock ditandai oleh
curah jantung yang menurun, kulit lembab dan dingin, serta nadi yang
lemah.2,13
Tabel 2.2 Definisi Syok menurut American College of Critical Care Medicine
Hemodynamic14
Cold or Warm Shock
Menurunnya perfusi yang bermanifestasi sebagai
perubahan status mental,
waktu pengisian kapiler
(capillary refill time) > 2 detik (cold shock) atau waktu
pengisian kapiler cepat (warm shock), tekanan nadi
perifer menyempit (cold shock) atau bounding (warm
shock), ekstremitas dingin dan mottling (cold shock),
atau output urin yang menurun < 1 ml/kgbb/jam.
Syok refrakter cairan
Syok yang menetap walaupun telah diberikan cairan
atau resisten
resusitasi ≥ 60 ml/kgbb dan infus dopamin sampai
dopamin
10 mikrogram/kgbb/menit.
Syok resisten
Syok yang menetap walaupun telah diberikan direct
katekolamin
acting catecholamines; epinefrin atau norepinefrin.
Syok refrakter
Syok yang menetap walaupun telah dilakukan goal
directed therapy menggunakan inotropik, vasopressor,
vasodilator, dan pemeliharaan metabolik rumatan
serta homeostasis hormonal.
Universitas Sumatera Utara
2.2.
Patofisiologi
Syok terjadi akibat kegagalan sirkulasi dalam upaya memenuhi kebutuhan
tubuh. Hal ini disebabkan oleh menurunnya cardiac output atau kegagalan
distribusi aliran darah dan kebutuhan metabolik yang meningkat disertai
dengan atau tanpa kekurangan penggunaan oksigen pada tingkat selular.
Tubuh mempunyai kemampuan kompensasi untuk menjaga tekanan darah
melalui peningkatan denyut jantung dan vasokonstriksi perifer. Hipotensi
adalah tanda yang timbul belakangan pada anak akibat kegagalan
mekanisme
kompensasi
tubuh
sehingga
terjadi
ancaman
gangguan
kardiovaskular.10
Respon imun melalui sistem imun seluler, humoral dan reticular
endothelium system (RES) dapat mencegah terjadinya sepsis. Respon imun
ini
menghasilkan kaskade inflamasi dengan mediator yang toksik seperti
hormon, sitokin, dan enzim. Jika proses kaskade inflamasi ini tidak terkontrol,
maka SIRS terjadi dan dapat berlanjut dengan disfungsi sel, organ, dan
gangguan sistem mikrosirkulasi. 10
Kaskade inflamasi dimulai dengan adanya toksin atau superantigen.
Endotoksin, mannosa, glikoprotein, dan komponen dinding sel bakteri gram
negatif, berikatan dengan makrofag meyebabkan aktivasi dan ekspresi gen
inflamasi. Superantigen atau toksin bakteri gram positif, mycobacteria, dan
virus akan mengaktivasi limfosit dan menginisiasi kaskade mediator
inflamasi. 10,15
Universitas Sumatera Utara
Gangguan mikrosirkulasi akan menyebabkan lepasnya substansi
vasoaktif, perubahan tonus kardiovaskuler, obstruksi mekanis kapiler karena
adanya agregasi elemen seluler, dan aktivasi sistem komplemen. Pada
tingkat selular terjadi penurunan fosforilasi oksidatif, metabolisme anaerob,
penurunan glikogen, produksi laktat, peningkatan kalsium sitosol, aktivasi
membran
fosfolipase,
pelepasan
asam
lemak
dan
pembentukan
prostaglandin. 10
Respon biokimia yang dapat terjadi adalah produksi metabolit asam
arakhidonat, pelepasan endogen opiat, aktivasi komplemen, dan aktivasi
sejumlah mediator lain. Metabolit asam arakhidonat seperti thromboxane A2,
prostaglandin, dan leukotrien
akan menyebabkan vasokontriksi, agregasi
trombosit, bronkokontriksi, dan peningkatan permeabilitas kapiler. Tumor
necrosis factor-α (TNF-α) dan beberapa interleukin (IL-1β dan IL-6)
menyebabkan depresi miokardium melalui peningkatan perangsangan nitrit
oksida sintase. Opiat endogen, termasuk didalamnya β-endorfin, menurunkan
aktivasi simpatis, menurunkan kontraksi miokardium, dan menyebabkan
vasodilatasi. Aktivasi sistem komplemen merangsang lepasnya mediator
vasokontriksi yang akan menyebabkan peningkatan permeabilitas kapiler,
vasodilatasi, aktivasi dan agregasi trombosit serta granulosit. 10,15
2.3.
Karakteristik Disfungsi Miokard pada Sepsis
Sistem kardiovaskular adalah salah satu organ yang paling sering
terpengaruh pada keadaan sepsis berat dan syok sepsis, 50% pasien dengan
Universitas Sumatera Utara
berat
sepsis
dan
syok
sepsis
mengalami
gangguan
pada
sistem
kardiovaskular yang ditandai dengan penurunan fungsi pompa jantung kiri,
gambaran sirkulasi yang hiperdinamik, perfusi jaringan perifer yang baik
(akral hangat), tahanan pembuluh darah perifer yang rendah dan curah
jantung yang tinggi umumnya dijumpai pada pasien sepsis yang memiliki
status hemodinamik adekuat. Pasien sepsis berat dengan gangguan fungsi
jantung memiliki peningkatan risiko kematian 70-90% lebih tinggi jika
dibandingkan dengan pasien sepsis tanpa kelainan fungsi jantung.9,16,17
Respon klasik kardiovaskular pada syok sepsis adalah berupa
vasodilatasi perifer dengan manifestasi hipotensi sistemik dan hiporesponsif
terhadap pemberian agen vasopresor. Perubahan kebutuhan oksigen
jaringan dan perubahan pada fungsi sistolik dan diastolik adalah ciri khas
sepsis yang merupakan manifestasi awal dan tidak ada satupun organ yang
kebal terhadap efek dari sepsis. Mediator vasoaktif yang dikeluarkan saat
sepsis di antaranya adalah vasodilator prostasiklin dan nitrit oksida (NO) yang
diproduksi oleh sel endotel. Nirit oksida diyakini berperan sentral dalam
vasodilatasi terhadap syok sepsis, dimana NO menekan mekanisme yang
mengontrol kebutuhan oksigen dan dapat memicu cedera sistem saraf
pusat.15
Syok sepsis dapat menurunkan fungsi sistolik dengan penurunan
fraksi ejeksi ± 33% karena disfungsi sistolik dan diastolik, dan peningkatan
diameter left ventricular end diastolic (LVED). Ini dapat dinilai dengan
pemeriksaan ekokardiografi. Perubahan-perubahan pada fungsi ventrikel kiri
Universitas Sumatera Utara
terjadi secara cepat dan reversible dalam 7-10 hari.18,19 Perubahan ini terjadi
karena mekanisme kompensasi pada perfusi pembuluh darah perifer, aliran
darah balik vena, tekanan arteri pulmonalis dan atau denyut jantung. Dengan
menggunakan pengukuran left ventricular stoke work index (LVSWI),
didapatkan gangguan performa ventrikel pada sepsis secara signifikan.8
2.4.
Troponin Jantung
Troponin jantung adalah protein regulator dari filamen aktin. Troponin T dan
troponin I muncul akibat cedera pada sel jantung dan sebagai penanda yang
sangat sensitif dan spesifik pada kerusakan jantung.5,20
Pengukuran troponin
secara serial digunakan untuk diagnosis dan
stratifikasi risiko pasien dengan sindroma koroner akut. Beberapa penelitian
telah menunjukkan bahwa peningkatan troponin pada pasien sepsis dapat
memperkirakan adanya disfungsi miokard dan peningkatan rata-rata
mortalitas. Dalam beberapa studi pada pasien sepsis, 12% - 85% terjadi
peningkatan troponin secara signifikan. Adanya hubungan signifikan antara
troponin dengan penurunan fraksi ejeksi dan peningkatan troponin yang
dihubungkan dengan disfungsi ventrikel kiri telah banyak dibuktikan.18,21
Peningkatan kadar troponin pada keadaan sepsis dihubungkan
dengan derajat keparahan sepsis yang tinggi, adanya gangguan struktural
(hilangnya integritas membran sel) pada sel otot jantung dan prognosis yang
buruk, sehingga troponin direkomendasikan sebagai seromarker untuk
Universitas Sumatera Utara
monitoring dan menilai prognosis pasien dengan sepsis berat dan syok
sepsis. 6, 22,23
2.5.
Struktur Troponin
Troponin terdiri dari 3 subunit, yaitu troponin T (39 kDa), troponin I (26 kDa),
dan troponin C (18 kDa). Tiap-tiap komponen troponin memainkan fungsi
yang khusus. Troponin C mengikat Ca2+, troponin I menghambat aktivitas
ATPase aktomiosin, dan troponin T mengatur ikatan troponin pada
tropomiosin.24-28
Setiap subunit troponin mempunyai berbagai isoform tergantung pada
tipe otot dan dikode oleh sebuah gen yang berbeda. Struktur asam amino
troponin T dan I yang ditemukan pada otot jantung berbeda dengan struktur
troponin T dan I pada otot skeletal, sedangkan struktur troponin C pada otot
jantung dan skeletal identik.29,30
Gambar 2.1: Struktur troponin28
Universitas Sumatera Utara
2.6.
Mekanisme Peningkatan Troponin pada Sepsis
Pada orang yang sehat, troponin jantung tidak terdeteksi di dalam darah.
Pelepasan troponin dapat terjadi ketika terjadi kerusakan miosit oleh berbagai
kondisi seperti trauma, terpapar racun, inflamasi, dan nekrosis akibat
sumbatan pembuluh darah koroner.26
Sepsis dan proses inflamasi sistemik lainnya dapat menyebabkan
depresi miokard dan kerusakan sel jantung, meningkatkan konsumsi oksigen,
menurunkan sirkulasi mikrovaskular, dan penurunan pengiriman oksigen ke
jantung yang akhirnya akan menyebabkan pelepasan troponin ke sirkulasi.26
Ketika terjadi iskemia miokard maka membran sel menjadi lebih
permeabel
sehingga
komponen
intraseluler
seperti
troponin
jantung
merembes ke dalam interstisium dan ruang intravaskuler. Akan terjadi
pelepasan troponin dini segera setelah terjadi jejas iskemia diikuti oleh
pelepasan troponin miofibriler yang lebih lama yang menyebabkan pola
pelepasan bifasik yang terutama terjadi pada troponin T.28 Anemia, takikardia,
dan kebutuhan oksigen jantung yang tinggi dapat memperburuk iskemia.31
Berat dan lamanya iskemia miokard menentukan perubahan miokard
yang reversibel atau ireversibel (berupa kematian sel). Pada iskemia miokard,
glikolisis anaerob dapat mencukupi kebutuhan posfat energi tinggi dalam
waktu relatif singkat. Penghambatan proses transportasi yang dipengaruhi
ATP dalam membran sel menimbulkan pergeseran elektrolit, edema sel dan
terakhir hilangnya integritas membran sel.7
Universitas Sumatera Utara
Dalam hal kerusakan sel ini, mula-mula akan terjadi pelepasan protein
yang terurai bebas dalam sitosol melalui transport vesikuler. Setelah itu
terjadi difusi bebas dari lisis sel ke dalam interstisium yang dimungkinkan
oleh pecahnya seluruh membran sel. Peningkatan kadar laktat intrasel
disebabkan proses glikolisis sehinnga menurunkan pH yang diikuti oleh
pelepasan dan aktifasi enzim-enzim proteolitik lisosom. Perubahan pH
bersama-sama dengan aktifasi enzim proteolitik mengakibatkan terjadinya
disintegrasi struktur intraselular dan degradasi protein yang struktural terikat.
Implikasi klinisnya adalah jika terjadi kerusakan miokard akibat iskemia,
troponin T dan CK-MB dari sitoplasma dilepas ke dalam aliran darah.
Lamanya kira-kira 30 jam terus menerus sampai persediaan troponin T
sitoplasma habis. Bila terjadi iskemia yang persisten, maka sel mengalami
asidosis intraseluler dan terjadilah proteolisis yang melepaskan sejumlah
besar troponin T yang terikat ke dalam darah. Masa pelepasan troponin T ini
berlangsung 30-90 jam, lalu perlahan-lahan turun.7
Universitas Sumatera Utara
Gambar 2.2: Mekanisme peningkatan Troponin pada keadaan Sepsis.8
2.7.
Troponin T
Troponin T ditemukan pada jejas otot jantung dan tidak ditemukan pada otot
skelet. Peningkatan kadar troponin T terdeteksi kira-kira bersamaan dengan
CK-MB, dengan kadar yang dapat dideteksi dalam waktu 3 sampai 4 jam
setelah terjadi jejas. Troponin T tetap meningkat kira-kira 4-5 kali lebih lama
daripada CK-MB, karena sustained release protein yang secara struktural
berikatan dengan miofibril yang mengalami desintegrasi, dengan kadar yang
masih dapat dideteksi hingga 240 jam setelah terjadi jejas jantung.
Pemeriksaan kadar TnT sangat sensitif dan spesifik terhadap jejas jantung.28
Universitas Sumatera Utara
2.8.
Peranan Pemeriksaan Kadar Troponin T
Troponin T merupakan protein pengatur kontraktil jantung dan secara normal
kadarnya tidak terdeteksi dalam sirkulasi darah. Troponin T baru terdeteksi
jika terjadi kerusakan sel jantung sehingga merupakan penanda kerusakan
jantung yang sensitif dan spesifik. Peningkatan kadar troponinT merupakan
faktor prediksi yang kuat meningkatnya mortalitas pada pasien dengan syok
sepsis.4
Nilai troponin T dikatakan negatif pada pasien syok sepsis jika < 0,03
ng/ml dan positif jika ≥ 0,03 ng/ml.23,32
Pengukuran troponin T telah terbukti lebih unggul dibandingkan
dengan CKMB untuk menilai cedera jantung. Pada orang dewasa, mungkin
ada kebingungan dalam menghubungkan peningkatan troponin T untuk
sepsis yang menyebabkan cedera jantung karena adanya penyakit arteri
koroner. Pada anak dengan syok sepsis, peningkatan protein ini
lebih
mungkin disebabkan oleh sepsis dibandingkan penyakit jantung iskemik.33
Ada data penting tentang
kadar troponin pada anak-anak dengan
syok sepsis, bahwa troponin meningkat pada lebih dari 50% anak dengan
syok sepsis pada awal penyakit mereka. Pengukuran tanda biokimia tersebut
dapat membantu dalam mendeteksi cedera jantung pada pasien dengan syok
sepsis dan memprediksi hasilnya.33
Universitas Sumatera Utara
2.9.
Sensitivitas dan Spesifisitas Pemeriksaan Troponin T
Penelitian tentang sensitivitas dan spesifisitas troponin T untuk mendeteksi
jejas jantung telah banyak dilakukan, dengan hasil yang bervariasi. Penelitian
menunjukkan bahwa troponin T mempunyai sensitivitas 97% dan spesifisitas
99% dalam mendeteksi kerusakan sel jantung yang sangat minimal. Hal ini
tidak ditemukan pada penanda jantung yang lain.7 Pada penelitian lain
didapatkan bahwa troponin T mempunyai sensitivitas 100% terhadap jejas
jantung dengan angka spesifisitas 72%.34
Untuk mendeteksi adanya jejas jantung, troponin terbukti lebih spesifik
dan sensitif dibanding CK-MB.32,33
2.10. Penyakit Non Jantung yang Menyebabkan Peningkatan Troponin
Peningkatan troponin jantung tidak hanya dijumpai pada sindrom koroner
akut tetapi juga pada beberapa penyakit jantung lainnya dan kondisi yang
bukan penyakit jantung. Kondisi yang bukan penyakit jantung yang
menyebabkan peningkatan troponin antara lain emboli paru, gagal ginjal,
pneumonia, sepsis, stroke, dan lain-lain.35,36
Universitas Sumatera Utara
Gambar 2.3: Penyakit non-jantung yang menyebabkan peningkatan troponin 36
Universitas Sumatera Utara
2.11. Kerangka Konseptual
Inflamatory Cytokines
(TNF-α, IL-1β, IL-6)
SIRS
Sepsis
Sepsis berat
Faktor
prokoagulasi
Syok sepsis
Mikrovaskular
trombosis
Nekrosis sel
miosit
Anemia
Peningkatan
permeabilitas
membran sel miosit
Pelepasan Troponin
Mortalitas
: yang diamati dalam penelitian
Gambar 2.4: Kerangka konsep penelitian
Universitas Sumatera Utara