imunohiper-reaktif (autoimun)

IMUNOHIPER-REAKTIF
(AUTOIMUN)
Anastasia S.P., M.Si., Apt.
OUTLINE PRESENTASI
1.
2.
3.
4.
5.
6.
Defenisi
Toleransi Sistem Imun
Faktor Penyebab
Mekanisme Terjadinya Autoimun
Mekanisme Kerusakan Jaringan
Kategori Penyakit Autoimun
Sistem Imun (Imunitas)
 Imunitas
: suatu sistem perlindungan terhadap
organisme/zat asing (antigen).
2
fungsi dasar : recognition dan response
 Critical
point → mampu dan tepat membedakan
entitas “self" dari "non-self" - dari penyerang
4
09/12/2016
Template copyright www.brainybetty.com
2005
PENDAHULUAN
Autoimunitas adalah
respon imun terhadap selfantigen yang disebabkan
karena gagalnya selftolerance dari sistem imun
(sel T dan sel B)
6
09/12/2016
AUTOIMUNITAS - Definisi
Respon imun terhadap antigen jaringan sendiri,
→ gagal mekanisme normal yang berperan untuk
mempertahankan self-tolerance sel B, sel T atau
keduanya.
mekanisme self-toleransi melindungi individu
dari limfosit berpotensi diri reaktif
Template copyright www.brainybetty.com
2005
7
Autoimunitas
09/12/2016
self antigen
aktivasi,
proliferasi
diferensiasi sel T
sel efektor
Antigen dalam autoimunitas adalah autoantigen,
antibodi yg dibentuk disebut autoantibodi.
Template copyright www.brainybetty.com
2005
TOLERANSI SISTEM
IMUN
Mekanisme
untuk
melindungi
individu dari respon imun yang
menyerang sel, jaringan atau
organ tubuh sendiri (anti-self
immune attack)
TOLERANSI SEL T & SEL B
Toleransi
Sentral
Toleransi
Perifer
• Terjadi di organ limfoid primer (Timus
dan sumsum tulang)
• Melibatkan seleksi negatif dan positif
• Terjadi setelah pematangan sel T
dan sel B.
• Tidak semua self-antigen
dipresentasikan di organ limfoid
primer.
Toleransi Sentral
Seleksi positif : terjadi di
korteks timus, timosit yang
tidak berikatan atau
berikatan lemah dengan
molekul MHC akan
mengalami apoptosis. Yang
lolos seleksi akan matang
menjadi CD4+ dan CD8+
Seleksi negatif : terjadi
medula timus, penghilangan
timosit yang dapat
mengenali kompleks MHCself antigen (TCR dan
Reseptor Ig yang autoreaktif)
Toleransi Perifer
Tidak semua self-antigen
diekspresikan pada saat
seleksi negatif toleransi
sentral
Ada persyaratan afinitas
dari self-antigen untuk
memicu clonal deletion
Toleransi Perifer
Melibatkan 3 mekanisme :
1. Apoptosis, aktivasi jalur
caspase melalui reseptor Fas.
2. Anergi, sel T tidak teraktivasi
karena tidak adanya sinyal
dari molekul kostimulasi. CTL4
dapat terikat pada molekul
B7 sehingga tidak terjadi
interaksi dengan reseptor
CD28
3. Pembentukan Treg,
diferensiasinya dipengaruhi
faktor transkripsi FoxP3. Treg
dibentuk selama proses
seleksi negatif untuk
digunakan di perifer
FAKTOR PENYEBAB
Faktor Intrinsik
• Genetika
• Hormonal
• Hormon stress
Faktor ekstrinsik
• Mikroorganisme
• Toksin
Faktor Terkait Sistem
Imun
• Ketidakseimbangan
sitokin
FAKTOR INTRINSIK
Peran Gen Dalam Autoimun
AIRE (Autoimmun
Regulator),
berperan
menyajikan protein
jaringan pada
proses seleksi
negatif.
Gen FoxP3, berperan
dalam diferensiasi sel
Treg
Peran Gen Dalam Autoimun
Presentasi
antigen : Gen
pengkode
MHC I dan
MHC II pada
kromosom 6
Apoptosis :
Klirens
autoantigen :
Gen pengkode
C1q
Pengkode
Fas, yang
berperan
dalam
aktivasi jalur
caspase
Peran Hormon
 Sel
Limfosit T dan B, makrofag
mengekspresikan reseptor untuk
estrogen.
 Estrogen dapat berpengaruh pada
ekspresi molekul adhesi, sensitivitas
apoptosis, dan produksi sitokin,
yang semuanya dapat
meningkatkan respon imun.
Peran Hormon Stress
 Glukokortikoid
dan katekolamin
 Efek peningkatan atau penurunan imunitas
 Peningkatan hormon stress menghambat
pelepasan IFNγ dan TNF-α , tetapi menstimulasi
IL-4, IL-10 dan TGF-β
 Stres kronis dapat menyebabkan penurunan
pelepasan glukokortikoid, memicu pelepasan
IL-1 dan TNF-α yang secara bertahap
menstimulasi respon imun
Faktor Eksternal (Lingkungan)
Paparan
Mikroorganisme (bakteri
atau virus) :
• Pelepasan
sequestered self
antigen
• Protein
mikroorganisme yang
mimikri dengan
protein tubuh
Toksin
 Toksin
dapat mengubah ekspresi
gen yang terlibat dalam respon
imun, meliputi DNA secara
langsung, reseptor atau elemen
signalisasi sel.
FAKTOR TERKAIT SISTEM IMUN
 Ketidakseimbangan
sitokin pada sistem
imun spesifik dapat mempengaruhi
timbulnya autoimunitas. Jaringan yang
normal dapat mensekresikan sitokin yang
berperan pada downregulasi sistem imun,
misalnya sitokin antiinflamasi atau inhibitor
sitokin. Ketidakseimbangan sitokin
proinflamasi dan antiinflamasi pada
organ dapat meningkatkan stimulasi
respon imun terkait inflamasi.
MEKANISME AUTOIMUN
Molekular
mimikri
Ekspresi
MHC-II
Cryptic
Epitopes
Sequestered
Antigen
Poliklonal
Limfosit B
Molekular Mimikri


Beberapa virus atau
bakteri dapat
menghasilkan
antigenik determinan
yang identik dengan
komponen sel host.
Menginduksi respon
imun yang akan
menyerang patogen
dan sel tubuh
Gangguan Ekspresi MHC-II
Inflamasi
pelepasan IFNγ
upregulasi ekspresi MHC-II pada sel yang
tidak umum mengekspresikan MHC-II
APC akan mengaktivasi limfosit T yang
awalnya memiliki afinitas yang rendah
terhadap self-antigen
• Infeksi virus atau terapi IFNγ dapat
menyebabkan sel epitel kelenjar tiroid
mengekspresikan MHC-II
Pelepasan Sequestered Antigen


Sequestered Antigen
adalah antigen yang
karena letak anatominya
tidak terpajan dengan sel
limfosit pada proses
toleransi (retina mata,
testis dan uterus).
Perubahan anatomi,
misalnya pada saat terjadi
inflamasi (infeksi sekunder
atau trauma)
menyebabkan antigen ini
terpajan ke sistem imun
Cryptic Epitope
 Cryptic
epitope adalah sekuens asam amino
dari patogen yang tidak dominan sehingga
tidak mampu mengaktivasi sel T.
 Ada sel limfosit T yang dapat mengenali
Cryptic epitope, bersifat autoreaktif.
 Apabila lolos dari seleksi klon dapat bersirkulasi
dan berpeluang memicu reaksi autoimun
Aktivasi Poliklonal Limfosit B
Diferensiasi dan proliferasi sel B tanpa bantuan
Thelper
Lipopolisakarisa dari bakteri gram (-),
cytomegalovirus, atau EBV (Epstein-Barr virus)
Sekresi antibodi yang dapat mengenali berbagai
self antigen : aktin, miosin, tiroglobulin dan DNA
MEKANISME KERUSAKAN
JARINGAN
Antibodi
Mediated
Cell
Mediated
Antibodi Mediated



Diperantarai oleh IgM atau
IgG
IgG yang spesifik terhadap
antigen yang terdapat di
permukaan sel darah merah
yang menyebabkan lisis sel
melalui aktivasi komplemen
Berikatan dengan reseptor
pada permukaan sel dan
menyebabkan gangguan
fungsi dari dari target
Antibodi Mediated



Kompleks Imun (Ag-Ab) di
jaringan (mis : pembuluh
darah) dapat
mengaktifkan sistem
komplemen
Sistem komplemen akan
menarik sel imun yang
berperan dalam inflamasi
Pelepasan mediator
(protease atau spesies
oksigen radikal) yang
menyebabkan kerusakan
jaringan
Cell Mediated
CD4+ : melalui
pelepasan
sitokin dan
autoantibodi
CD8+ (Tc)
membunuh sel
melalui kontak
langsung
KATEGORI PENYAKIT AUTOIMUN
Penyakit •Organ
Autoimun spesifik
•Sistemik
33
09/12/2016
Penyakit Autoimun Spesifik Organ
• Target antigen unik organ tunggal atau kelenjar →
manifestasi sebatas organ itu.
• Kerusakan struktur dan fungsi organ → respon
langsung (mekanisme respon humoral maupun respon
dimediasi sel)
• Antibodi mungkin mengalami overstimulasi atau
memblok fungsi normal dari organ target.
• Terapi difokuskan pada penggantian fungsi organ
Template copyright www.brainybetty.com
2005
34
09/12/2016
Penyakit Autoimun Non-Spesifik
 Penyebaran
self-antigens adalah
target untuk serangan autoimun
 Kerusakan mempengaruhi struktur
seperti pembuluh darah, inti sel dll.
 Pengobatan ditujukan untuk
menghambat aktivasi berlebihan dari
sistem kekebalan tubuh
Template copyright www.brainybetty.com
2005
Organ Spesifik
Hashimoto’s Thyroiditis :
- Autoantibodi terhadap
thyroglobulin dan thyroid
peroxidase (protein untuk
uptake iodin)
- Hipotiroidisme (Menurunnya
produksi hormon tiroid)
DM tipe 1 :
- Reaksi hipersensitivitas tipe
- Autoimun terhadap sel beta
lambat
inflamasi
pankreas
- Diperantarai oleh sel
Tsitotoksik (CTL), aktivasi
makrofag menghasilkan
sitokin untuk aktivasi
pembentukan autoantibodi
- Menginduksi ADCC atau lisis
yang diperantariai oleh
komplemen.
Organ Spesifik
Myastenia Gravis
Autoantibodi yang terikat
pada reseptor asetilkolin
pada otot, sehingga
memblok aktivitas normal
dari reseptor
Sistemik
Lupus Eritomatosus Sistemik (SLE) :
- Autoantibodi terhadap berbagai jaringan
DNA, histon, sel darah merah, platelet,
leukosit dan faktor pembekuan darah.
- Autoantibodi terhadap RBC dan platelet
menyebabkan anemia, trombositopenia..
- Imun kompleks dapat mengaktivasi sistem
komplemen
agregasi neutrofil
Sistemik
Multiple Sceloris :
- Sel T yang autoreaktif yang
menyerang selubung mielin
pada serabut saraf.
- Kerusakan selubung mielin
menyebabkan disfungsi
neuron, (mati rasa, paralisis
anggota gerak, kehilangan
penglihatan)
- Kemungkinan penyebab,
infeksi virus tertentu misalnya
virus Epstein-Barr (EBV
Sistemik
Artritis Rheumatoid :
- Produksi autoantibodi (faktor rheumatoid)
yaitu IgM yang terikat pada IgG normal
terdapat di bersirkulasi.
- Kompleks IgM-IgG terdeposit di sendi
mengaktifkan sistem komplemen
rekruitment sel fagositik
inflamasi sendi
40
Terapi Penyakit Autoimun
09/12/2016
 Idealnya:
harus ditujukan hanya mengurangi
respon autoimun tanpa mengabaikan keutuhan
sistem kekebalan tubuh.
 Tidak menyembuhkan hanya palliatif, bertujuan
untuk mengurangi gejala – kualitas pasien ↑
 Prinsip kerja :
penekanan spesifik dari sistem kekebalan tubuh
Template copyright www.brainybetty.com
2005
41
09/12/2016
The key to treating
autoimmunity is
immunomodulation
Template copyright www.brainybetty.com
2005
42
09/12/2016
Pilihan Obat
 Anti-inflammatory
drugs
(NSAIDS, Corticosteroids)
 Immunosuppressant drugs
(Methotrexate)
 Radiation
 Plamapheresis
 Cell Blocking Reagents
• aCD20 (Rituxan)
• aCD3 (Teplizumab)
 Cytokine Blocking Reagents
• TNF (Humira, Enbrel)
Template copyright www.brainybetty.com
2005
43
09/12/2016
 Obat
imunosupresif → umumnya memperlambat
proliferasi limfosit (kortikosteroid, azathioprine, dan
cyclophosphamide)
 Resiko infeksi atau perkembangan kanker >>
 cyclosporin A atau FK506 yang agak lebih selektif
untuk mengobati autoimun.
Prinsip kerja:
Memblok transduksi sinyal dimediasi oleh reseptor Tsel hanya menghambat sel T yang diaktifkan antigen
Template copyright www.brainybetty.com
2005
44
09/12/2016
Pendekatan Terapi (Future)
4 pendekatan umum untuk terapi yang sedang
dieksplorasi :
1. mengubah ambang aktivasi kekebalan,
2. modulasi respons antigen-spesifik,
3. membangun kembali sistem kekebalan tubuh
dengan autologous atau sel batang alogenik,
4. menyelamatkan organ target.
Template copyright www.brainybetty.com
2005
45
09/12/2016
Karakteristik Hewan Model untuk Autoimun
 terjadi
spontan (lupus sistemik pada tikus)
 oleh tindakan eksogen seperti imunisasi
(encephalomyelitis alergi eksperimental - EAE)
 Penyakit karena manipulasi genetik (IL-2, Fas)
atau hewan transgenik (Bcl-2, HLA-B27) →
(SLE, RA, IBD)
Template copyright www.brainybetty.com
2005
46
09/12/2016
***Remember***
Autoimmunity is a failure of tolerance!
Knowing the tolerance
mechanisms the immune system
uses, will help you better
understand autoimmune
diseases!
Template copyright www.brainybetty.com
2005
TERIMA KASIH
DAFTAR PUSTAKA
Bellone, M. (2005). Autoimmune Disease : Pathogenesis.
Encyclopedia of Life Sciences, 1-8.
Bollon, B. (2012). Cellular and Molecular Mechanism of
Autoimmune Disease. Toxicologis Pathology, 40 : 216-229.
Janeway, C.A., Travers, P., Walprot, M. (2008). Janeway’s
Immunobiology 8th Edition. Garland Sciences Taylor & Francis
Group, London, United Kingdom.
Owen, J., Punt, J., Stranford, S.A., Jones, P.P. (2013). Kuby
Immunology 7thEdition. W.H. Freeman and Company, New
York.