52 BAB VI PEMBAHASAN 6.1 Karakteristik Sampel

52
BAB VI
PEMBAHASAN
6.1 Karakteristik Sampel Penelitian
Studi kasus kontrol pada 66 orang pasien terdiri atas 33 orang sampel
hamil dengan preeklamsi, dipakai sebagai kelompok kasus dan 33 sampel hamil
normal sebagai kontrol. Berdasarkan hasil analisis didapatkan bahwa rerata umur
ibu kelompok preeklamsi sebesar 28,766,46, sedangkan
kelompok hamil
normal sebesar 26,734,51 dan tidak berbeda secara statistik (p>0,05). Rerata
paritas kelompok preeklamsi adalah 1,00±1,11 dan kelompok hamil normal
adalah 0,79±0,85, dan rerata umur kehamilan kelompok preeklamsi adalah
36,88±1,72 dan rerata kelompok hamil normal adalah 37,42±2,27. Berdasarkan
hasil analisis dengan uji t-independent didapatkan bahwa karakteristik subjek
pada kedua kelompok tidak berbeda bermakna (p>0,05). Jadi didapatkan dari data
tersebut di atas pengaruh dari variabel pengganggu dapat dikurangi pada
kelompok pereeklampsia dan hamil normal. Pada penelitian ini umur pada kedua
kelompok tidak berbeda, ini berarti bahwa pada saat hamil terjadinya preeklamsi
tidak dipengaruhi oleh umur, demikian juga umur kehamilan dan paritas bukan
merupakan faktor risiko terjadinya preeklamsi.
6.2 Rasio LDL / HDL Sampel Penelitian
Berdasarkan hasil analisis dengan uji t-independent didapatkan bahwa
rerata rasio LDL/HDL kelompok preeklamsi sebesar 3,480,87 sedangkan rerata
rasio LDL/HDL kelompok hamil normal sebesar 2,020,61 dan berbeda secara
bermakna (p<0,05).
Jadi didapatkan bahwa rasio LDL/HDL
kelompok
53
preeklamsi lebih tinggi dibandingkan rerata rasio LDL/HDL kelompok hamil
normal.
Preeklamsi merupakan kelainan multifaktorial yang menyebabkan
kematian maternal dan fetal. Sampai saat ini belum ada terapi yang dapat
dilakukan untuk mencegah terjadinya preeklamsi. Berdasarkan hipotesis
sebelumnya yang diambil dari penelitian ini peningkatan rasio LDL/HDL
menyebabkan terjadinya disfungsi endotel. Akibat hal ini maka terjadi agregasi
trombosit dan pembentukan asam lemak bebas di dalam pembuluh darah sehingga
terjadi sklerosis pembuluh darah yang mendasari terjadinya manifestasi klinis dari
preeklamsi yaitu hipertensi dan proteinuria.
Peningkatan kadar LDL dan penurunan kadar HDL pada wanita dengan
preeklamsi pada awalnya disebabkan oleh tingginya konsentrasi
trigliserida
dalam plasma darah. Pada preeklamsi didapatkan aktivitas hepatic lipase yang
meningkat sehingga mengakibatkan konsentrasi trigliserida semakin tinggi.
Konsentrasi trigliserida yang tinggi dan akibat dari aktivitas CETP mengakibatkan
semakin banyak terbentuk small dense LDL dan penurunan aktivitas HDL
(Winkler, 2003). Small dense LDL merupakan LDL yang berukuran kecil dan
memiliki densitas yang tinggi merupakan salah satu jenis lipoprotein utama yang
menyebabkan terjadinya preeklamsi (Belo dkk, 2002). LDL yang berukuran kecil
ini penting untuk diukur sebab semakin kecil diameter LDL, densitas LDL
semakin padat dan semakin mudah teroksidasi. Begitu teroksidasi LDL yang
berukuran kecil ini berpotensi tinggi untuk menyebabkan pembuluh darah
54
menjadi lebih mudah membentuk atherom, pembentukan sel busa meningkat, dan
mengakibatkan terjadinya disfungsi endotel.
Pemberian anti hipertensi seperti Nifedipine yang diberikan pada pasien
dengan preeklamsi juga diketahui dapat mempengaruhi komposisi konsentrasi
lipoprotein. Namun pada penelitian yang telah dilakukan pada pasien preeklamsi,
serum darah yang diambil beberapa jam setelah pemberian Nifedipine tidak
mempengaruhi konsentrasi kadar lipoprotein (Belo dkk, 2002). Pemeriksaan kadar
lipoprotein ini juga idealnya dilakukan puasa 12 jam sebelum pengambilan darah,
namun beberapa penelitian yang dilakukan mengemukakan bahwa kadar
lipoprotein setelah puasa selama 12 jam tidak mempengaruhi hasil kadar LDL
secara signifikan (Franz dan Wendler, 2002).
Pada kehamilan secara fisiologis juga didapatkan peningkatan kadar dan
komposisi lipoprotein, perubahan hormonal pada ibu hamil menyebabkan
perubahan kadar lipoprotein pada ibu hamil. Namun secara fisiologis perubahan
komposisi ini dapat ditoleransi dengan baik oleh ibu hamil. Hal ini disebabkan
karena kolesterol LDL dan Trigliserid yang tinggi juga dibutuhkan untuk
pertumbuhan janin. Peningkatan kadar LDL pada ibu hamil normal sehingga tidak
menyebabkan preeklamsi telah dilakukan penelitian oleh Chin dkk pada tahun
2002. Penelitian yang dilakukan oleh Chin mengemukakan bahwa pada ibu hamil
normal tanpa preeklamsi didapatkan peningkatan kadar LDL dengan densitas
yang sedikit dan diameter yang lebih besar yaitu partikel LDL tipe I dan II,
sedangkan pada ibu hamil dengan preeklamsi didapatkan peningkatan partikel
small dense LDL yang merupakan LDL yang lebih kecil, densitas lebih padat, dan
55
mudah mengalami oksidasi. Menurut penelitian Ogura dkk pada tahun 2002
terhadap 7 wanita hamil dengan preeklamsi dan 19 wanita dengan hamil normal
pada usia kehamilan 37 minggu didapatkan wanita dengan preeklamsi memiliki
diameter LDL 24,7 ± 1,2 nm sedangkan wanita hamil normal memiliki diameter
LDL 25,8 ± 1,0 nm, p< 0,05. Menurut Kohura dkk mengemukakan bahwa
dominasi small dense LDL memiliki kontribusi utama untuk terjadinya disfungsi
endotel, dan merupakan prediktor untuk terjadinya preeklamsi (Ogura dkk, 2002).
Sehingga penelitian mengenai diameter LDL pada preeklamsi merupakan hal
yang penting dan dapat dilakukan di kemudian hari (Chin dkk, 2002).
Walaupun patogenesis penyebab terjadinya preeklamsi merupakan
multifaktorial dan penyebab utamanya belum diketahui dengan pasti namun
tingginya kadar small dense LDL dapat meningkatkan produksi tromboksan pada
sel endotel pembuluh darah dan menyebabkan tingginya kadar kalsium
intraseluler pada otot polos pembuluh darah yang mengakibatkan terjadinya
vasospasme pada preeklamsi (Walsh, 2004).
Pada wanita dengan hamil normal tanpa preeklamsi, didapatkan
peningkatan kadar HDL dan apo A-I yang merupakan konstituen protein utama
dari HDL. Puncak peningkatan kadar HDL ini didapatkan pada trimester kedua.
HDL memiliki efek protektiv pada proses terjadinya aterosklerosis. HDL berperan
untuk transport kolesterol kembali kedalam hati, efek antioksidan, anti agregasi
dan efek anti inflamasi, menyebabkan HDL berperan sebagai anti atherogenic.
Peningkatan kadar HDL dapat membantu proses kehamilan dengan mengimbangi
peningkatan apo B lipoprotein yang merupakan konstituen utama LDL sehingga
56
tidak terjadi proses aterosklerosis. Pada preeklamsi, penurunan kadar HDL dan
apo A-I menunjukkan adanya suatu proses yang tidak terkompensasi sehingga
mengakibatkan preeklamsi. Preeklamsi pada penelitian ini diakibatkan oleh
berbagai faktor yang berkontribusi, di antaranya adalah peningkatan small dense
LDL dan konsentrasi Triglyserida, penurunan kadar HDL dan apoA-I sehingga
menyebabkan terjadinya aterosklerosis pada pembuluh darah desidua. Proses
peningkatan LDL yang dapat menyebabkan terjadinya atherosklerosis dapat di
kompensasi dengan baik melalui peningkatan HDL pada kehamilan normal,
namun proses kompensasi ini dapat terganggu pada kehamilan dengan preeklamsi
(Rudel dan Kesaniemi, 2010).
Pada wanita dengan diabetes mellitus adanya resistensi insulin
menyebabkan peningkatan sintesis trigliserida pada kehamilan dengan preeklamsi.
Penelitian yang dilakukan oleh McGrowder dkk pada tahun 2009 menunjukkan
peningkatan Trigliserid dan VLDL pada wanita dengan diabetes tipe 2. Hal ini
diakibatkan oleh adanya kerusakan pada mekanisme lipolisis dari VLDL, juga
ditemukan adanya mutasi gen lipoprotein lipase (LPL) dan hal inilah yang
menyebabkan terjadinya hipertrigliserid dan peningkatan kadar LDL (McGrowder
dkk, 2009).
Insidens terjadinya preeklamsi juga meningkat pada wanita dengan
kehamilan kembar. Kehamilan kembar meningkatkan empat hingga lima kali lipat
insidens terjadinya preeklamsi (Myers dan Brockelsby, 2005). Preeklamsi telah
dilaporkan lebih umum terjadi pada wanita dengan kembar dizygot. Pada
kehamilan kembar terjadi peningkatan pada kadar kolesterol, hal ini dimaksudkan
57
karena pada kehamilan kembar kolesterol dibutuhkan sebagai prekursor untuk
pembentukan estrogen, kolesterol juga dibutuhkan janin untuk metabolismenya.
Oleh karena itu pada penelitian ini tidak mengikutsertakan wanita yang
menderita Diabetes Mellitus dan kehamilan kembar sebagai partisipan karena
dikhawatirkan adanya bias yang mempengaruhi hasil penelitian, karena adanya
Diabetes Mellitus dan kehamilan kembar ini juga dapat meningkatkan kadar LDL,
dan menurunkan kadar HDL.
Faktor lainnya yang juga dapat mempengaruhi kadar LDL dan kadar HDL
yang lainnya adalah faktor nutrisi dan Body Mass Indeks (BMI). Obesitas
merupakan faktor predisposisi untuk terjadinya preeklamsi. Sibai pada tahun 2005
meneliti bahwa nilai BMI yang lebih besar dari 25,8 kg/m2 meningkatkan risiko
terjadinya preeklamsi sebesar 2,7 kali lipat (Sibai, 2005). Peningkatan BMI ini
mungkin saja dapat mempengaruhi kadar LDL dan HDL. Penelitian lanjutan
mengenai kadar LDL dan HDL ini dapat dilakukan lebih baik apabila mengikut
sertakan BMI sebagai faktor inklusi dan faktor eksklusi atau dapat dilakukan
penelitian mengenai rasio kadar LDL/HDL dengan metode kasus kontrol yang
dilakukan matching terhadap faktor BMI.
Ras dan etnik juga merupakan salah satu faktor predisposisi untuk
terjadinya preeklamsi. Penelitian yang dilakukan oleh Chappel dan Morgan pada
tahun 2006 mengemukakan bahwa wanita kulit hitam memiliki risiko 20% lebih
tinggi untuk terjadi preeklamsi. Pada penelitian yang dilakukan terhadap 2413
wanita didapatkan wanita kulit hitam memiliki risiko 2,4 kali lipat lebih tinggi,
wanita asia 2,1 kali lipat lebih tinggi dan 1,9 kali wanita mediteran lebih tinggi
58
menderita preeklamsi dibandingkan dengan wanita kulit putih (Chappel dan
Morgan,
2006).
Namun
bagaimana
pengaruh
faktor
ras,
genetik
ini
memepengaruhi kadar LDL dan kadar HDL belum diketahui dengan pasti, dan
faktor preeklamsia akibat faktor genetik dan ras ini banyak dipengaruhi oleh
berbagai faktor diantaranya adalah umur, BMI, faktor nutrisi, faktor lingkungan,
gaya hidup, faktor demografi lain. Sehingga preeklamsi akibat dari faktor ras dan
genetik ini masih merupakan hal yang kontroversi (Chappel dan Morgan, 2006).
Faktor usia juga dikatakan merupakan faktor predisposisi untuk terjadinya
preeklamsi. Pada penelitian yang dilakukan oleh Lie dkk pada tahun 2008
mengemukakan bahwa wanita diatas usia 35 tahun memiliki risiko tiga hingga
empat kali lipat lebih tinggi untuk menderita preeklamsi. Hal ini mungkin saja
disebabkan oleh adanya hipertensi kronis pada wanita yang lebih tua akibat dari
faktor penuaan pada pembuluh darah. Banyak penelitian yang menunjukkan
terjadinya preeklamsi pada wanita yang berusia diatas 35 tahun diakibatkan oleh
tidak adanya kriteria inklusi dan eksklusi yang pasti akibat tidak terdiagnosa
adanya hipertensi kronis yang mengakibatkan bias pada penelitian yang
dilakukan. Insidens terjadinya preeklamsi juga meningkat pada wanita hamil yang
berusia dibawah 15 tahun, namun hal ini juga diakibatkan oleh faktor bias, apakah
hal ini merupakan murni terjadi preeklamsi pada wanita usia dibawah 15 tahun
atau akibat faktor sosial yang menyebabkan terjadinya peningkatan insiden
preeklamsi pada wanita di bawah usia 15 tahun, seperti asuhan antenatal yang
kurang baik, nutrisi yang kurang baik, atau akibat adanya kehamilan yang tidak
diinginkan. Hal hal tersebut secara tidak langsung mengakibatkan terjadinya
59
peningkatan insiden preeklamsi pada wanita di bawah usia 15 tahun (Lie dkk,
2008). Pada penelitian yang dilakukan di RSUP Sanglah berdasarkan analisa usia
didapatkan rerata usia penderita preeklamsi adalah 28,76±6,46 sedangkan rerata
usia dengan kehamilan normal adalah 26,73±4,51 (p>0,05), pada penelitian tidak
didapatkan perbedaan bermakna. Dalam hal ini dibutuhkan penelitian lebih lanjut
untuk mengetahui bagaimana risiko preeklamsi pada usia di atas 35 tahun dan
dibawah 15 tahun.
Preeklamsia lebih banyak diderita pada kehamilan pertama, kurang lebih
75% wanita dengan preeklamsi adalah nullipara. Sibai mengemukakan bahwa
wanita yang hamil dan berakhir sebelum usia kehamilan 20 minggu memiliki
risiko yang lebih rendah untuk terjadinya preeklamsi pada kehamilan berikutnya.
Semakin lama terpapar oleh antigen sperma paternal menurunkan risiko untuk
terjadinya preeklamsi (Sibai, 2005). Pada penelitian yang telah dilakukan di
RSUP Sanglah ini didapatkan pada kehamilan dengan preeklamsi didapatkan
rerata paritas adalah 1,00±1,11 sedangkan pada kelompok hamil normal adalah
0,79±0,85 (p>0,05) dan pada penelitian ini menunjukkan bahwa paritas bukanlah
merupakan faktor risiko untuk terjadinya preeklamsi.
Selain berpengaruh pada kehamilan untuk terjadinya preeklamsi, tingginya
kadar LDL dan rendahnya kadar HDL juga mempengaruhi organ tubuh lainnya.
Terutama yang paling banyak dipengaruhi adalah organ jantung. Telah banyak
penelitian yang menunjukkan bahwa peningkatan kadar LDL dan penurunan
kadar LDL menyebabkan terjadinya penyakit jantung koroner. Lebih dari 40%
wanita dengan infark miokard memiliki kadar HDL yang rendah (Eckardstein
60
dkk, 2001). Rendahnya kadar HDL dan apoA-I merupakan faktor penting
penyebab terjadinya penyakit jantung koroner. Kehamilan akan semakin
memperberat keadaan penyakit jantung koroner ini, wanita yang hamil dan
memiliki kadar LDL yang tinggi memiliki risiko 1,9 kali lipat lebih tinggi untuk
terjadinya penyakit jantung iskemik (Smith dkk, 2006). Irgens dkk melalui
penelitiannya mengemukakan bahwa wanita dengan penyakit jantung koroner dan
preeklamsia memiliki risiko 1,2 kali lipat risiko kematian yang lebih tinggi
dibandingkan dengan wanita tanpa penyakit jantung koroner (Irgens dkk, 2001).
Selain penyakit jantung koroner peningkatan kadar LDL dan penurunan kadar
HDL juga meningkatkan risiko wanita tersebut untuk terjadinya stroke di
kemudian hari. Penelitian yang dilakukan Wilson dkk pada tahun 2003,
didapatkan bahwa risiko terjadinya stroke meningkat 3,59 kali lipat akibat
peningkatan kadar LDL dan penurunan kadar HDL (Wilson dkk, 2003). Sehingga
peningkatan kadar LDL dan penurunan HDL ini juga dapat menurunkan kualitas
hidup wanita tersebut.
Hasil dari penelitian yang dilakukan di RSUP Sanglah ini juga sama
dengan beberapa penelitian lain yang pernah dilakukan sebelumnya. Penelitian
yang telah dilakukan oleh Williams dkk tahun 2004, penelitian yang dilakukan
terhadap 567 wanita yang membandingkan wanita hamil dengan preeklamsi dan
kehamilan normal yang didapatkan bahwa wanita dengan preeklamsia memiliki
rasio LDL/HDL 15,5% lebih tinggi konsentrasinya dibandingkan wanita tanpa
preeklamsi. Pada penelitian ini didapatkan risiko preeklamsi meningkat sebesar 4
kali apabila rasio LDL/HDL lebih besar dari 2,50. Dari penelitian ini didapat total
61
kolesterol, kadar LDL, kadar HDL dan trigliserida menunjukkan tidak ada
perbedaan yang bermakna yaitu P>0,005 namun didapatkan perbedaan yang
bermakna pada kadar rasio LDL/HDL yang lebih tinggi pada preeklamsi
dibandingkan dengan kehamilan normal (Williams dkk, 2004).
Penelitian yang dilakukan oleh Yeasmin dkk tahun 2009 yang dilakukan
terhadap 50 wanita dengan eklamsia dan 52 wanita hamil normal didapatkan
kadar HDL yang lebih rendah secara signifikan (P<0,001) yaitu sebesar kasus
(35,89±6,35 mg/dl) dibandingkan dengan kontrol (42,69±6,09mg/dl) (Yeasmin
dkk, 2009).
Belo dkk tahun 2002 melakukan penelitian potong lintang terhadap 78
wanita dengan preeklamsi dan 211 wanita dengan hamil normal didapatkan
adanya rata rata kadar LDL yang lebih tinggi yaitu pada wanita hamil dengan
preeklamsia 140,3±60,9 dibandingkan dengan hamil normal 117,9±46,7. Dan
kadar HDL yang lebih rendah yaitu 48,0±8,7 dibandingkan dengan hamil normal
54,2 ±14,5. Sehingga hal ini menyebabkan peningkatan rasio LDL/HDL (Belo
dkk, 2002).
Dari penelitian yang telah dilakukan di RSUP Sanglah ini juga ditemukan
perbedaan yang bermakna pada kadar rasio LDL/HDL yang lebih tinggi pada
preeklamsi dibandingkan dengan kehamilan normal. Hal ini menunjukkan bahwa
LDL dan HDL berperan penting dalam terjadinya preeklamsia. Dengan semakin
tingginya kadar LDL dan semakin rendahnya kadar HDL yang ditunjukkan
dengan peningkatan rasio LDL dan HDL menyebabkan proses terjadinya
preeklamsi yaitu dengan menyebabkan terjadinya disfungsi endotel sehingga
62
terjadi vasokonstriksi dan hipertensi. Tingginya rasio LDL/HDL menyebabkan
terhambatnya transport kolesterol, terjadinya aterosklerosis, peningkatan radikal
bebas, yang seluruhnya dapat menyebabkan terjadinya preeklamsi.
Berbagai upaya untuk mencegah terjadinya preeklamsi telah banyak
dilakukan penelitian. Diantaranya adalah penggunaan omega 3 asam lemak yang
berasal dari minyak ikan untuk menurunkan plasma Trigliserida dan
meningkatkan kadar HDL. Penggunaan omega 3 yang mengandung asam
eicosapentaenoic (EPA) dan asam docosahexaenoic (DHA) dalam bentuk ikan
atau minyak ikan menunjukkan penurunan signifikan pada tekanan darah dan
mencegah terbentuk plak atherom pada pembuluh darah dan juga mencegah
terjadinya sklerosis (Barden dkk, 2006). Beberapa penelitian juga menunjukkan
bahwa pemberian omega 3 saat kehamilan dapat memberikan manfaat pada ibu
dan luaran pada janin (Dunstan dan Morit, 2003).
Penelitian yang dilakukan oleh Barden dkk melalui pemberian 4 gram per
hari minyak ikan sejak 20 minggu kehamilan hingga proses persalinan
menunjukkan penurunan kadar kolesterol yang diambil dari tali pusat janin yang
dilahirkan (Barden dkk, 2006). Penelitian yang dilakukan oleh Barden dkk ini
menunjukkan adanya penurunan 25% hingga 30% kadar triasilgliserol dan
peningkatan kadar kolesterol HDL pada wanita tidak hamil. Namun ketika
suplemen ini diberikan pada wanita hamil hasilnya tidak menunjukkan penurunan
yang signifikan kadar LDL dan peningkatan kadar HDL, walaupun pada janinnya
didapatkan perubahan yang signifikan dari kadar kolesterol ini.
63
Upaya lain yang dilakukan untuk pencegahan terjadinya preeklamsi adalah
pemberian antioksidan baik enzimatik maupun nonenzimatik. Pemberian
antioksidan ini dipercaya dapat mencegah terjadinya preeklamsi karena
didasarkan bahwa preeklamsi terjadi akibat adanya radikal bebas terutama adalah
peningkatan kadar lipid peroksidase dan small dense LDL yang mudah
teroksidasi. Pemberian antioksidan ini diantaranya astaxanthin, vitamin C, vitamin
E (Mauro dan Rodrigo, 2005). Namun manfaat penelitian ini kurang disetujui oleh
Gratacos dkk pada tahun 2003 yang mengemukakan bahwa kadar vitamin E yang
tinggi tidak cukup untuk memiliki efek proteksi terhadap peningkatan jumlah
small dense LDL, yang diakibatkan oleh hipertrigliserid dan juga tidak memiliki
efek terhadap proses oksidasi (Gratacos dkk, 2003). Sehingga berdasarkan hal
tersebut rupanya masih dibutuhkan penelitian yang lebih lanjut mengenai
pencegahan terhadap terjadinya preeklamsi.
6.3 Analisis Risiko Sampel Penelitian
Di samping uji perbedaan rasio LDL/HDL antara kedua kelompok juga
dianalisis berdasarkan tabel silang 2 x 2 yaitu dengan uji Chi-Square (X2) dan
didapatkan bahwa pada kelompok preeklamsi dengan rasio LDL/HDL ≥ 2,50
adalah 27 orang dan terdapat 6 orang yang rasio LDL/HDLnya < 2,50, sedangkan
pada kelompok hamil normal rasio LDL/HDL ≥ 2,50 adalah 11 orang dan terdapat
22 orang yang rasio LDL/HDLnya < 2,50. Berdasarkan hasil analisis dengan uji
Chi-Square (X2) didapatkan bahwa nilai Odds Ratio = 9,00 (IK 95% = 2,87-28,22)
dan nilai p=0,001. Hal ini berarti peningkatan rasio LDL/HDL yang lebih besar
64
atau sama dengan 2,50 dapat meningkatkan risiko terjadinya preeklamsi sebesar 9
kali.
6.4 Kelemahan Penelitian
Kelemahan dari penelitian ini adalah pengambilan sampel hanya dilakukan
satu kali sehingga hanya mengamati rasio Low Density Lipoprotein / High Density
Lipoprotein secara sesaat saja tanpa mengetahui rasio Low Density Lipoprotein /
High Density Lipoprotein sebelumnya. Juga Kelemahan pada penelitian ini adalah
tidak mengukur unsur profil lipid yang lain yang mungkin saja dapat memegang
peranan untuk terjadinya preeklamsia seperti trigliserid, VLDL, dan total
kolesterol.