hubungan umur terhadap fsh basal dan jumlah folikel antral ovarium
advertisement
BAB II TINJAUAN KEPUSTAKAAN 2.1. INFERTILITAS Sebelum pemeriksaan apapun dimulai, penyebab utama ketidaksuburan dan komponen dasar evaluasi infertilitas yang dirancang untuk mengidentifikasi penyebab tersebut harus diuraikan untuk pasangan tersebut. Penyebab utama infertilitas meliputi disfungsi ovulasi (15%), patologi tuba dan peritoneum (30-40%), dan faktor laki-laki (30-40%). Kejadian infertilitas dikalangan wanita berusia 15-44 tahun telah meningkat selama 30 tahun terakhir, mencapai 10,2% pada 1995. Bahkan yang termuda bereproduksi mulai usia 35-44 tahun pada tahun 2009. Meningkatnya jumlah wanita yang belum pernah hamil dengan usia yang lebih tua dan kurang subur secara biologis terus mencoba untuk hamil.1 Gambar 1. Hubungan umur dengan reproduksi wanita Kapan pemeriksaan pasangan infertil sebaiknya mulai dilakukan? Obel R (1940) memperkirakan 25% pasien akan hamil dalam bulan pertama, 13 Universitas Sumatera Utara 55% hamil sesudah 3 bulan dan 70% hamil sesudah 7 bulan koitus tanpa kontrapsesi.8 Pada populasi umum, kemungkinan untuk hamil pada setiap siklus menstruasi adalah 15-20%.4,8 Infertilitas didefinisikan sebagai ketidakmampuan untuk hamil setelah melakukan hubungan seksual secara teratur tanpa kontrasepsi selama 12 bulan.4,5 Infertilitas terbagi menjadi infertilitas primer dan infertilitas sekunder. Infertilitas primer terjadi pada wanita yang tidak pernah mencapai konsepsi dan infertilitas sekunder terjadi pada wanita yang pernah mengalami konsepsi sebelumnya. Lebih banyak wanita dengan infertilitas primer dari pada infertilitas sekunder mencari nasehat medis. Kira-kira 4% wanita infertil tidak akan pernah mempunyai anak dan 4 sampai 6% lainnya tidak akan mencapai kelahiran hidup selanjutnya. Beban psikologik dan keuangan yang ditimbulkan diagnosis ini pada pasangan bisa sangat memberatkan. Pembelanjaan untuk pengobatan infertilitas di Amerika Serikat diperkirakan mencapai sekitar satu milyar dollar per tahun.16 2.2. FISIOLOGI PENUAAN REPRODUKSI Selama masa hidup janin, sel berkembang biak dengan cepat oleh mitosis untuk menghasilkan sekitar 6-7 juta oogonium pada kehamilan 16-20 minggu. Sejak saat itu, populasi sel germinal mulai menurun melalui proses apoptosis yang diatur gen. Sel germinal berubah menjadi oosit setelah memasuki pembelahan meiosis pertama, jumlah sel germinal turun menjadi 1 sampai 2 juta saat lahir dan menjadi sekitar 300.000 sampai 500.000 pada awal pubertas. Selama 35-40 tahun masa reproduksi, hanya sekitar 400 sampai 500 oosit akan berovulasi, sisanya hilang mengalami atresia, seperti yang terlihat pada gambar 2.1 14 Universitas Sumatera Utara Gambar 2. Hubungan perkembangan folikel dengan usia Selama fase folikuler terjadi urutan kejadian yang menjamin jumlah folikel yang tepat, siap untuk berovulasi. Pada ovarium manusia, hasil akhir dari perkembangan folikuler ini biasanya hanya satu folikel matang yang mampu bertahan. Proses ini, yang terjadi selama rentang 10-14 hari pertama, menunjukkan suatu rangkaian kerja dari hormon dan peptida autokrin-parakrin dalam folikel, yang menyebabkan folikel yang yang ditakdirkan untuk berovulasi melalui suatu periode pertumbuhan dari folikel primordial menjadi folikel preantral, antral, dan preovulatori.1 Folikel yang ditakdirkan untuk berovulasi direkrut dalam beberapa hari pertama dari siklus haid. Perkembangan dini dari folikel terjadi sepanjang beberapa siklus haid, tetapi folikel ovulatoar adalah satu dari sekelompok folikel yang direkrut pada waktu transisi fase luteal folikel. Fase pertumbuhan folikel secara keseluruhan diperkirakan 90 hari atau 3 siklus ovarium. Lama total waktu yang diperlukan untuk mencapai keadaan preovulasi adalah sekitar 85 hari. Dinamika proses folikel digambarkan dalam berbagai tahap, antara lain proses perekrutan, seleksi, dominasi dan ovulasi. Diperkirakan 50 folikel setiap hari mulai berkembang pada ovarium manusia, kebanyakan mengalami atresia (99%). Folikel primer 15 Universitas Sumatera Utara berasal dari folikel primordial, perkembangan ini ditandai dengan pembesaran oosit dari 15u menjadi 100u, perkembangan zona pelucida, dan adanya paling sedikit 2 lapisan sel granulosa. Dengan adanya perubahan hormonal pada fase luteal lanjut dan permulaan siklus baru berupa sedikit peningkatan kadar FSH, sekelompok folikel berkembang menjadi tahap pre antral. Pada tahap ini folikel berukuran 200u dengan beberapa lapisan sel granulosa. Dibawah pengaruh FSH, jumlah reseptor FSH pada sel granulosa meningkat menjadi 1500 res eptor persel dan pada saat yang sama sel m ulai menghasilkan 17-estradiol dengan proses aromatisasi androgen yang yang berasal dari sel teka. FSH dan estrogen bersama-sama menyebabkan proliferasi sel granulosa dan meningkatkan jumlah reseptor FSH pada plasma membran sel granulosa. Produksi cairan folikuler meningkat dan menumpuk dalam ruang intraseluler yang akhirnya saling berhubungan dan membentuk rongga yang disebut sebagai antrum dengan diameter 500u. Gambaran morfologi yang menandai pertumbuhan folikel sekunder dan dimulainya kepekaan folikel terhadap gonadotropin adalah adanya antrum. 1 Gambar 3. Perkembangan ukuran folikel ovarium 16 Universitas Sumatera Utara Sebagian besar dari waktu ini (sampai tahap lanjut) melibatkan kejadian yang independen dari regulasi hormonal. Akhirnya, sekelompok folikel ini mencapai suatu tingkat dimana bila tidak direkrut (diselamatkan) oleh FSH, akan menjadi atresia. Dengan demikian, folikel ini terus menerus tersedia (ukuran 2-5 mm) untuk berespon terhadap FSH. Peningkatan FSH adalah hal yang sangat penting dalam menyelamatkan sekelompok folikel dari atresia (nasib dari kebanyakan folikel), yang akhirnya hanya satu folikel yang dominan yang muncul dan mengalami proses ovulasi. Tanpa adanya peningkatan kadar FSH sirkulasi yang persisten maka sekelompok folikel tersebut akan mengalami proses apoptosis yaitu kematian sel fisiologis yang terprogram untuk menghilangkan sel-sel yang berlebihan.1 Gambar 4. Hubungan diameter folikel antral dengan volume cairan antral ovarium Rekruitmen secara tradisional telah digunakan untuk menjelaskan pertumbuhan folikel antral yang terus menerus sebagai respon terhadap FSH. Ada sebuah konsep yang lebih yang menyatakan bahwa sekelompok folikel yang berespon terhadap FSH pada permulaan siklus haid diselamatkan dari apoptosis. Ingatlah bahwa perkembangan folikel yang sangat dini mulai secara terus menerus dan tidak dipengaruhi oleh gonadotropin. Nasib kebanyakan dari folikel ini adalah apoptosis; hanya 17 Universitas Sumatera Utara folikel-folikel (folikel-folikel yang siap berespon terhadap peningkatan FSH selama transisi luteal folikuler) yang terpapar terhadap peningkatan FSH yang memiliki nasib baik untuk berkompetisi untuk diseleksi menjadi sebuah folikel dominan. Pola umum pertumbuhan folikel yang terbatas pertumbuhannya dan cepat mengalami atresia di intrupsi pada permulaan siklus menstruasi saat sekelompok folikel (setelah sekitar 70 hari pengembangan) berespon terhadap perubahan hormonal dan didorong untuk tumbuh. Penurunan steroidogenesis pada fase luteal dan sekresi inhibin-A memungkinkan peningkatan FSH, yang dimulai beberapa hari sebelum menstruasi. Penentuan waktu pada kejadian penting ini didasarkan pada data yang berasal dari immunoassay FSH. Dengan menggunakan pengukuran bioaktivitas FSH yang sensitif, dinyatakan bahwa peningkatan bioaktivitas FSH dimulai pada pertengahan hingga akhir fase luteal. 1 Gambar 5. Hubungan siklus ovulasi dengan diameter folikel antral ovarium 18 Universitas Sumatera Utara Gambar 6. Hubungan perkembangan folikel dengan diameter folikel ovarium FSH bekerja secara sinergis dengan estrogen untuk merangsang proliferasi sel-sel granulosa melalui kerja mitogeniknya. FSH dan estrogen bekerjasama meningkatkan akumulasi cepat dari reseptor FSH yang merefleksikan peningkatan sel-sel granulosa. Munculnya estrogen secara dini dalam folikel menyebabkan folikel dapat berespon terhadap konsentrasi FSH yang relatif rendah, inilah fungsi autokrin estrogen dalam folikel. Sementara sel-sel granulosa terus mengalami pertumbuhan, sel-sel ini berdiferensiasi menjadi beberapa subkelompok dengan populasi sel yang berbeda. Diferensiasi ini tampaknya ditentukan oleh posisi relatif sel-sel granulosa terhadap oosit. 1 Peran androgen pada perkembangan folikel dini cukup kompleks. Reseptor androgen khusus ada pada sel granulosa. Androgen tidak hanya berperan sebagai substrat untuk aromatisasi oleh FSH, tetapi pada konsentrasi rendah dapat lebih lanjut meningkatkan aktivitas aromatase. Bila terpapar terhadap lingkungan yang kaya androgen, sel-sel granulosa preantral merangsang konversi androgen menjadi 5α-reduced androgen yang lebih potent dari pada menjadi estrogen. Androgen ini tidak dapat 19 Universitas Sumatera Utara dikonversi menjadi estrogen dan sesungguhnya menghambat aktivitas aromatase. 5α-reduced androgen juga menghambat pembentukan reseptor LH oleh stimulasi FSH, langkah lain yang penting dalam perkembangan folikel. 1 Pada konsentrasi rendah, androgen meningkatkan aromatisasinya sendiri dan berkontribusi terhadap produksi estrogen. Pada kadar yang lebih tinggi, kapasitas aromatisasi menjadi terbatas, dan folikel menjadi androgenik dan atresia. Folikel akan terus berkembang hanya jika kadar FSH meningkat dan LH yang rendah. Folikel ini yang muncul pada akhir fase luteal atau pada awal dari siklus menstruasi akan didukung oleh lingkungan dimana Keberhasilan sebuah aromatisasi folikel sel-sel bergantung granulosa pada dapat kemampuan terjadi. untuk mengubah lingkungan mikronya yang dominan androgen menjadi lingkungan mikro yang dominan estrogen. 1 Di bawah pengaruh sinergis estrogen dan FSH ada peningkatkan produksi cairan folikuler yang terakumulasi dalam intersel dari sel-sel granulosa, yang akhirnya bersatu membentuk kavitas, saat folikel mencapai tahap transisi menjadi folikel antral. Akumulasi cairan folikular memberikan suatu media dimana oosit dan sel granulosa sekitarnya bisa mendapatkan nutrisi dalam suatu lingkungan hormonal yang spesifik. Sel-sel granulosa yang mengelilingi oosit disebut cumulus oophorus. Diferensiasi sel-sel cumulus diyakini akibat respon terhadap sinyal yang berasal dari oosit.1 Dengan adanya FSH, estrogen menjadi substansi yang dominan di dalam cairan folikel. Sebaliknya, bila FSH tidak ada, androgenlah yang menjadi dominan. LH normalnya tidak ada di dalam cairan folikuler kecuali di pertengahan siklus. Bila LH meningkat prematur di dalam sirkulasi dan cairan antral, aktivitas mitosis pada sel-sel granulosa menurun, terjadi 20 Universitas Sumatera Utara perubahan degeneratif, dan kadar androgen dalam folikel meningkat. Oleh karena itu, dominansi estrogen dan FSH penting untuk mempertahankan akumulasi sel-sel granulosa dan pertumbuhan folikuler secara terus menerus. Folikel antral dengan tingkat tertinggi proliferasi sel-sel granulosanya mengandung konsentrasi estrogen tertinggi dan rasio androgen/estrogen terendah, dan folikel yang paling besar kemungkinannya memiliki oosit yang sehat. Lingkungan androgenik akan mengantagonis proliferasi sel-sel granulosa yang diinduksi oleh estrogen, dan bila ini terus menerus berlangsung akan menyebabkan perubahan degeneratif pada oosit.1 Interaksi antara kompartemen sel-sel granulosa dan sel-sel teka yang menyebabkan produksi estrogen dipercepat, tidaklah sepenuhnya berfungsi sampai perkembangan antral lanjut. Seperti sel-sel granulosa preantral, sel-sel granulosa folikel antral kecil menunjukkan suatu tendensi invitro untuk mengubah sejumlah androgen menjadi 5α-reduced androgen yang lebih potent. Sebalikannya, sel-sel granulosa yang berasal dari folikel antral yang lebih besar lebih mudah dan cenderung merubah androgen menjadi estrogen. Perubahan dari lingkungan mikro yang androgenik menjadi lingkungan mikro yang estrogenik (suatu kompersi yang esensial untuk pertumbuhan dan perkembangan lebih lanjut) adalah bergantung pada peningkatan sensitivitas terhadap FSH, melalui kerja FSH dan diperkuat oleh estrogen.1 Konversi yang sukses menjadi sebuah folikel yang dominan estrogen menandai seleksi sebuah folikel yang ditakdirkan untuk berovulasi, suatu proses dimana dengan sedikit pengecualian, hanya satu folikel tunggal yang sukses. Proses seleksi ini merupakan hasil dari pada dua kerja estrogen pada tingkat yang signifikan: 1. Interaksi lokal antara estrogen dan FSH di dalam folikel, 2. Efek estrogen terhadap sekresi FSH hipofise. Sementara estrogen memberikan pengaruh yang positif terhadap kerja 21 Universitas Sumatera Utara FSH dalam folikel yang matang, sedangkan pada tingkat hipothalamus-hipofise estrogen memberikan efek umpan balik negatifnya terhadap FSH yang akan berperan untuk menarik dukungan gonadotropin terhadap folikel lain yang kurang berkembang. Turunnya kadar FSH akan menyebabkan penurunan aktivitas aromatase yang bergantung pada FSH yang membatasi produksi estrogen pada folikel yang kurang matang. Bahkan jika folikel yang lebih kecil mampu menciptakan lingkungan yang mikroestrogenik, turunnya dukungan FSH akan mengganggu proliferasi dan fungsi sel-sel granulosa, menyebabkan suatu perubahan menjadi lingkungan mikro yang androgenik, dan dengan demikian akan menyebabkan atresia yang irreversibel. Memang benar bahwa kejadian pertama pada proses atresia adalah penurunan reseptor FSH pada lapisan sel-sel granulosa. Pada hari ke 5-7 siklus haid terjadi proses seleksi folikel dominan yang mempunyai kemampuan merubah androgen menjadi estrogen. Folikel yang lain berhenti berkembang dan mengalami proses atresia. Folikel dominan terus tumbuh dan menghasilkan estrogen yang memberikan sinyal umpan balik negatif terhadap produksi FSH dan menyebabkan penurunan FSH. FSH menginduksi munculnya reseptor LH pada sel granulosa. Suatu proses yang diperkuat dengan kondisi kadar estrogen yang tinggi pada saat yang bersamaan. Produksi estrogen secara bertahap meningkat dan kadar estrogen mencapai konsentrasi ambang batas yang diperlukan untuk terjadinya LH surge yang dimulai 14-24 jam setelah serum estrogen mencapai konsentrasi puncak.1,18 22 Universitas Sumatera Utara Gambar 7. Gambar siklus menstruasi pada wanita Karakteristik menstruasi pada wanita yang lebih tua berhubungan dengan jumlah folikel yang tersisa. Ovarium perempuan tua yang masih teratur menstruasi mengandung folikel 10 kali lebih banyak dibandingkan dengan wanita perimenopause yang jarang menstruasi, folikel hampir tidak ada dalam ovarium wanita postmenopause. Terlepas dari usia, interval dari hilangnya keteraturan menstruasi sampai menopause adalah sekitar 5 tahun. Riwayat menstruasi saja sering kali sudah cukup untuk menetapkan diagnosis anovulasi. Menstruasi pada wanita dengan ovulasi normal umumnya teratur, dapat diprediksi, dengan durasi dan volume yang tetap, dan biasanya disertai dengan pola gejala pramenstruasi dan menstruasi yang dapat dikenal.1 Selama masa reproduktif, pada kebanyakan wanita, percepatan pengurangan folikel dan penurunan fertilitas mulai terjadi pada usia 37-38 tahun (hingga mencapai 25.000 oosit), kemudian menopause terjadi ±setelah 13 tahun kemudian (rata-rata 51 tahun). Pada studi epidemiologi, 23 Universitas Sumatera Utara kira-kira 10% wanita pada populasi umum mengalami menopause pada usia 45 tahun, mungkin karena mereka dilahirkan dengan cadangan folikel ovarium yang lebih kecil dari orang normal yang secara fungsional mengalami deplesi pada umur yang lebih muda. Analisa silsilah keluarga telah mengungkapkan bahwa gambaran genetik menopause dini (usia 40-45) dan kegagalan ovarium prematur adalah sama dan menunjukkan suatu pola pewarisan dominan melalui keluarga ibu atau keluarga ayah. Pada saat menopause, jumlah folikel yang tersisa kurang dari 1000 folikel tanpa memandang usia. 1 Pada saat wanita mencapai usia 40 tahunan, mulai berlangsung proses anovulasi. Sebelum anovulasi terjadi lebih umum, dan sebelum terjadi anovulasi panjang siklus menstruasinya memanjang, yang mulai terjadi 2-8 tahun sebelum menopause. Dalam suatu penelitian longitudinal dari Australia, bila panjang siklus mentruasi lebih dari 42 hari, diramalkan menapause akan terjadi dalam waktu 1 atau 2 tahun kemudian. Periode siklus menstruasi yang lebih panjang ini secara seragam mendahului terjadinya menopause tanpa memandang usia saat menstruasi berhenti, apakah menopausenya cepat atau lambat. Penentu utama panjang siklus menstruasi adalah lamanya fase folikuler. Perubahan siklus menstruasi ini yang terjadi sebelum menopause adalah ditandai oleh peningkatan kadar FSH dan penurunan kadar inhibin, tetapi kadar LH tetap normal dan kadar estradiol hanya sedikit meningkat. Panjangnya siklus menstruasi ditentukan oleh kecepatan dan kualitas dari pertumbuhan dan perkembangan folikel, dan hal ini bervariasi antar tiap individu. 1 Ketika tingkat pengurangan folikuler mulai meningkat selama masa usia reproduktif lanjut, tetapi sebelum adanya perubahan yang nyata dalam hal regularitas menstruasi, kadar FSH serum mulai meningkat; konsentrasi LH tetap tidak berubah. Peningkatan kadar FSH sirkulasi saja tanpa 24 Universitas Sumatera Utara peningkatan LH bisa akibat dari perubahan yang berkaitan dengan umur pada pola sekresi pulsatil GnRH atau akibat dari pengurangan folikel yang progresif dan tingkat penghambatan umpan balik yang rendah terhadap sekresi FSH hipofise oleh hormon ovarium. Bukti-bukti yang ada sekarang menyokong penjelasan yang kedua. Walaupun frekuensi pulsasi sekresi GnRH yang lebih lambat, lebih merangsang sekresi FSH dibanding sekresi LH, frekuensi dan amplitudo pola pulsasi sekresi LH pada wanita yang muda atau tua adalah hampir sama bahkan setelah ooverektomi. Kadar inhibin B sirkulasi pada fase lutal mengalami penurunan pada saat atau bahkan sebelum konsentrasi FSH mulai meningkat. Kemudian terjadi juga penurunan kadar inhibin A serum fase luteal. Kedua inhibin secara selektif menghambat sekresi FSH hipofise. Akibatnya kadar FSH meningkat secara progresif karena produksi inhibin dari simpanan folikel yang mengalami penuaan menurun, paling jelas pada fase folikular dini. Produksi inhibin yang menurun mungkin menggambarkan jumlah folikel yang semakin menyusut, penurunan kapasitas fungsional folikel yang lebih tua, atau kedua-duanya. Pengamatan bahwa konsentrasi inhibin cairan folikel preovulasi adalah hampir sama pada wanita yang muda dan tua yang masih menstruasi, menyatakan bahwa jumlah folikel yang tersisa adalah faktor yang paling penting. 1 Dengan bertambahnya usia maka kadar FSH meningkat, maka fase folikuler semakin pendek tapi kadar LH dan durasi fase luteal tidak berubah. Siklus menstruasi tetap teratur, tetapi panjang dan variabilitas siklus menstruasi keseluruhan mengalami penurunan. Saat kadar FSH meningkat dan fase folikuler semakin pendek, maka kadar estradiol meningkat lebih dini, menunjukkan bahwa kadar FSH yang lebih tinggi merangsang perkembangan folikel lebih cepat. Peningkatan kadar estradiol yang lebih dini bukanlah akibat dari percepatan pertumbuhan folikel tetapi akibat perkembangan folikel lanjut pada permulaan siklus menstruasi dan seleksi folikel dominan yang lebih dini. Panjang fase 25 Universitas Sumatera Utara folikular dan panjang siklus menstruasi mencapai tingkat terendahnya kira-kira saat usia 42 tahun. 1 Gambar 8. Hubungan antara umur dengan siklus menstruasi 2.2.1 Mekanisme Penurunan Fertilitas Wanita Berkaitan Dengan Usia Pengaruh penuaan pada kesuburan wanita mungkin lebih baik dibuktikan dari hasil penelitian kesuburan dalam populasi dimana pasangan dapat bereproduksi secara sukarela tanpa batasan. Salah satu contoh klasik adalah populasi Hutterit di Amerika Utara (Amerika Serikat/United State America/USA). Penelitian tentang kesuburan dari populasi Hutterite menunjukkan bahwa kesuburan menurun dengan meningkatnya usia. Tingkat infertilitas secara keseluruhan adalah 2,4%, 11% dari wanita yang tidak melahirkan anak setelah usia 34 tahun, 33% pada usia 40 tahun, dan 87% pada usia 45 tahun. Secara keseluruhan, data dari penelitian di Hutterit dan populasi lainnya menunjukkan bahwa puncak kesuburan perempuan adalah usia 20 sampai 24 tahun; mengalami penurunan relatif kecil sampai sekitar usia 30-32 tahun, dan kemudian menurun secara progresif, lebih cepat setelah usia 40 tahun. Secara keseluruhan, tingkat kesuburan adalah 4% sampai 8% lebih rendah pada wanita berusia 26 Universitas Sumatera Utara 25-29 tahun, 15 sampai 19% lebih rendah antara usia 30 dan 34 tahun, 26- 46% lebih rendah pada wanita berusia 35-39 tahun, dan sebanyak 95 % lebih rendah antara usia 40 dan 45 tahun.1 Hasil dari semua perubahan di masyarakat adalah kecenderungan menunda untuk melahirkan anak pada wanita Amerika. Median umur pertama kelahiran hidup terus meningkat dari 21,4 tahun pada tahun 1970 sampai 24,9 tahun pada tahun 2000 (3,5 tahun dan 16% lebih tinggi). Angka kelahiran turun pada wanita usia 15-19 tahun (68,3 dibandingkan dengan 45,3/1.000), 20-24 tahun (167,8 vs 106,2) dan usia 25-29 tahun (145,1 vs 113,4), meningkat pada wanita berusia 30-34 tahun (73,3 vs 91,9) dan 35- 39 tahun (31,7 vs 40,6), dan belum berubah untuk usia 40-44 tahun (8.1 vs 8.1).1 Tingkat kesuburan di USA (kelahiran per 1.000 perempuan berusia 15-44 tahun) pada tahun 2001 adalah 62,3%, ini 8% lebih rendah dari tahun 1990 (70.9/1.000), 25% lebih rendah dari pada tahun 1970 (87,9/111) dan hampir 40% lebih rendah dari tahun 1950 (106,2/1.000) jenis kelahiran Amerika dan pengurangan fertilitas dapat dihubungkan dengan beberapa faktor, yaitu : Ketertarikan terbesar pada peningkatan pendidikan dan karir pada wanita, tingginya angka perceraian dan lamanya usia menikah, berkembangnya kontrasepsi dan fasilitas keluarga berencana, terlambatnya melahirkan anak.1 Sebuah penelitian di Belanda menemukan bahwa kemungkinan kelahiran hidup turun sekitar 3,5% per tahun setelah usia 30 tahun. seorang wanita yang mengalami masalah Pada kesuburan, diperlukan sekali suatu pemeriksaan untuk mengetahui kualitas dan kuantitas folikel yang ada untuk memprediksi keberhasilan program stimulasi ovarium untuk mencapai kehamilan. 1 27 Universitas Sumatera Utara Jumlah sisa folikel ovarium terus menurun dengan bertambahnya umur, semakin cepat setelah usia 38 tahun, pengamatan pada siklus yang terstimulasi menunjukkan bahwa folikel juga menjadi semakin kurang peka terhadap stimulasi gonadotropin. Jadi mengapa penurunan kesuburan pada wanita meningkat dengan usia? Bukti-bukti menunjukkan bahwa penurunan kesuburan yang berhubungan dengan usia dan meningkatnya resiko abortus spontan dapat dikaitkan dengan pengurangan folikel progresif dan insiden tinggi kelainan pada penuaan oosit.1 2.2.2 Cadangan Ovarium (Ovarium Reserve) Sampai saat ini masih belum dijumpai suatu pemeriksaan yang benar- benar dapat menunjukkan kondisi kuantitas dan kualitas folikel dalam ovarium secara sempurna, namun setidaknya ada beberapa parameter yang dapat dipakai untuk memprediksi kuantitas dan kualitas folikel tersebut. Dalam hal inilah peran kita untuk mengetahui cadangan ovarium (ovarium reserve). Beberapa indikator yang bisa digunakan untuk memprediksi ovarian reserve antara lain: 13 1. Faktor Usia Wanita. 2. Merokok 3. BMI (Body Mass Index / Indeks Massa Tubuh) 4. Kadar FSH Basal 5. Nilai Estradiol (E2) Basal 6. Kadar Inhibin B 7. Anti Mullerian Hormone (AMH) 8. Clomiphen Citrate Challenge Test (CCCT) 9. GAST (Gonadotronin Releasing Hormon Agonis Stimulation Test) 10. Exogenus FSH Ovarian Reserve Test (EFFORT) 11. Volume Ovarium 12. Hitung Folikel Antral (Antral Follicle Count/AFC) 13. Doppler Ovarian Blood Flow 28 Universitas Sumatera Utara 14. Biopsi Ovarium 15. Respon Terhadap Stimulasi FSH 16. Fertilisasi Invitro 17. Polimorfisme Reseptor FSH Penilaian ovarian reserve sangatlah penting untuk menentukan prognostik pasien dalam hal keberhasilan stimulasi (respon ovarium) maupun kemungkinan hamil, juga untuk menentukan strategi stimulasi ovarium yang tepat, baik mengenai jenis obat-obatan yang dipakai, dosis obat yang diperlukan dan lama pemberiannya, sehingga dengan demikian hasil memberikan uji ovarian konseling reserve pada ini dapat wanita dipakai mengenai untuk potensi reproduksinya dan membuat keputusan mengenai terapi yang dapat dilakukan.19 Penilaian ovarian reserve sebaiknya dilakukan secara rutin, terutama sebelum pasien masuk dalam program TRB. 2 0 Tes cadangan ovarium telah muncul sebagai alat baru, penting dan sangat berguna dalam evaluasi perempuan yang tidak subur. Tes cadangan ovarium umumnya handal, tapi tentu tidak sempurna. Hasil tes yang abnormal tidak mengesampingkan kemungkinan kehamilan. Kecuali bila secara kasar memang abnormal, maka sebaiknya, hasilnya tidak digunakan untuk menolak pengobatan, tapi hanya untuk informasi prognosis yang dapat membantu seleksi panduan perawatan dan penggunaan sumber daya yang tersedia. Meskipun kemungkinan kehamilan rendah, seseorang tidak dapat secara akurat memprediksi siapa di antara beberapa orang dengan hasil tes abnormal untuk berhasil. Tingkat kesuksesan pada setiap individu wanita berkisar 0 atau 100%. 1 29 Universitas Sumatera Utara Haruskah semua wanita subur melakukan tes cadangan ovarium? Tentu saja, hasil tes abnormal pada wanita muda sangat rendah, kecuali mungkin ketidaksuburan mereka tidak dapat dijelaskan setelah evaluasi menyeluruh lainnya. 1 3. HUBUNGAN UMUR, KADAR FSH BASAL DAN JUMLAH FOLIKEL ANTRAL DALAM OVARIUM RESERVE 3.1. Hubungan Usia Wanita Dengan Cadangan Ovarium Usia sangatlah memegang peranan penting dalam penanganan masalah infertilitas. Kemungkinan hamil akan menurun seiring bertambahnya usia. Angka kehamilan mulai menurun pada usia 35 tahun dan sangat rendah mulai usia 40 tahun. 4 Oleh karena itu bagi para dokter yang berkecimpung dalam bidang kedokteran reproduksi ini khususnya dalam masalah infertilitas haruslah memiliki pengetahuan dan pemahaman yang luas dan mendalam mengenai berbagai faktor yang terlibat dalam masalah infertilitas ini, agar bisa memberikan pelayanan yang terbaik pada pasien yang membutuhkan. Sangatlah penting untuk memulai pemeriksaan dan pengobatan sedini mungkin pada wanita dan melakukan pemeriksaan dengan uji diagnostik yang akurat dan valid seoptimal mungkin untuk mendapatkan diagnostik yang akurat dan memulai pengobatan sesegera mungkin berdasarkan evidence based, agar kita tidak menghilangkan kesempatan pasangan suami istri untuk memperoleh anak biologiknya sendiri akibat pemeriksaan yang tidak akurat dan pengobatan yang tidak tepat yang kita lakukan. 4 Fertilitas jelas menurun dengan meningkatnya usia wanita. Menurunnya fertilitas sesuai penuaan jelas disebabkan berkurangnya jumlah folikel primordial. Telah diamati bahwa > 250.000 folikel 30 Universitas Sumatera Utara primordial pada saat menars dan hanya beberapa ratus sampai ribu saja yang tersisa pada akhir masa reproduksi. Jumlah folikel antral yang berdiameter > 2 mm yang dinilai dengan USG transvaginal menurun sebesar 60% antara usia 22 dan 42 tahun.13 Menurunnya angka keberhasilan IVF pada pasien yang berumur tua dikarenakan berkurangnya cadangan ovarium.19 Umur pasien saja merupakan prediktor lemah untuk memprediksi cadangan ovarium dan respon terhadap stimulasi IVF. 15,18,21 Angka kelahiran hidup IVF berkurang dengan jumlah folikel antral yang rendah. Wanita dengan jumlah folikel antral yang rendah menghasilkan telur yang lebih sedikit dan mempunyai angka siklus pembatalan IVF yang tinggi. Jumlah folikel antral rata-rata pada wanita berusia dibawah 35 tahun sebanyak 23 folikel, usia 35-37 tahun sebanyak 18 folikel, usia 38-40 tahun sebanyak 13 folikel, dan usia 41-42 tahun sebanyak 12 folikel.16 Pada wanita berusia 35-37 tahun memiliki angka keberhasilan yang lebih rendah dibandingkan usia dibawah 35 tahun sehingga angka siklus pembatalan yang lebih tinggi. Pada wanita usia 41-42 tahun secara substansial memiliki angka keberhasilan yang lebih rendah. Memiliki lebih dari 20 folikel antral adalah yang terbaik pada umur 41-42 tahun.16 Menurut Tomas C dkk FSH basal serum bersama dengan umur ibu merupakan faktor utama yang mempengaruhi hasil akhir dari stimulasi ovarium. 15 31 Universitas Sumatera Utara 3.2. Hubungan Kadar FSH Basal Dengan Cadangan Ovarium FSH merupakan hormon terpenting yang berperan dalam proses menstruasi alami maupun yang distimulasi. Wanita yang memasuki usia menopause mengalami penurunan jumlah folikel yang drastis dengan mengalami perkataan penurunan. lain Dengan cadangan jumlah indung folikel telur semakin berkurang secara otomatis produksi estrogen juga menurun, ini akan memberikan sinyal umpan balik positif ke otak untuk merangsang peningkatan produksi FSH dan selanjutnya akan merangsang ovarium menghasilkan telur yang bagus dan kadar estrogen yang cukup. Pengukuran kadar FSH yang biasanya dilakukan pada awal haid (hari 1-3).17 Peningkatan kadar FSH hari ke 3 siklus berkorelasi dengan prognosis buruk untuk kesuksesan IVF (kurang dari 10%), terlepas dari umurnya. 20 Sementara hubungan berbanding terbalik antara kadar FSH serum fase awal folikuler dan keberhasilan IVF cukup informatif, manfaat klinis uji ini terhadap kemampuan untuk membuat sebuah nilai ambang batas kritis dari FSH terdapat perbedaan yang jelas dalam hasil pengobatan. Nilai ambang FSH harus dipilih secara independen dan divalidasi oleh laboratorium di mana ia diukur. Setidaknya, dokter harus tahu dengan nilai-nilai yang disediakan oleh laboratorium. Saat ini, di sebagian besar laboratorium, FSH serum hari ke tiga di atas 10-15 mIU/ml dianggap abnormal.22 Bagaimanapun terdapat keterbatasan mengenai korelasi antara FSH dan fertilitas. Ada beberapa wanita dengan kadar FSH menigkat tetapi fertilitasnya normal. Dapat juga terjadi variasi nilai FSH dari bulan ke bulan atau variasi antar siklus. Pada beberapa wanita dapat terjadi pertumbuhan folikel ovarium 32 Universitas Sumatera Utara besar yang telah mencapai pematangan pada awal siklus sehingga menyebabkan perubahan kadar FSH. Jadi sebaiknya dilakukan ultrasonogarfi (USG) pada setiap pasien pada hari ke 3 atau hari ke 4 siklus sebelum dilakukan pemeriksaan FSH. Adanya kista yang menghasilkan estrogen bahkan dapat menekan kadar FSH dibawah nilai basal, sehingga disalahartikan wanita tersebut mempunyai cadangan folikel ovarium yang baik. Semua wanita yang menjalani pembedahan ovarium berulang dapat menjadi responden jelek secara dini. Wanita dengan satu ovarium sejak lama diketahui mempunyai nilai basal FSH yang lebih tinggi dibanding mereka yang mempunyai 2 ovarium. Pemeriksaan FSH memberikan nilai prognostik pada keberhasilan program bayi tabung, dengan meningkatnya usia terutama akan mempengaruhi keberhasilan kehamilan dan angka implantasi, untuk kelompok usia muda dengan FSH yang tinggi akan meningkatkan angka pembatalan siklus dalam program bayi tabung tapi angka implantasi relatif masih cukup baik.4 Bila terjadi peningkatan FSH maka seorang wanita cenderung akan gagal pada siklus IVF selanjutnya tanpa melihat hasil dari siklus hari ke-3.20 Kadar FSH serum dari siklus hari ke tiga bila kadarnya <10 mIU/ml dianggap normal, 10-15 mIU/ml dianggap gray zone dan >15 mIU/ml dianggap abnormal dengan adanya penurunan cadangan ovarium.1,19,16,23 Namun demikian pasien tidak bisa digeneralisasikan semua yang mempunyai kadar FSH tinggi mempunyai ovarian reserve yang rendah. Banyak penelitian melaporkan wanita dengan kadar FSH yang tinggi dengan usia di bawah 35 tahun dapat berhasil hamil dengan ataupun tanpa teknik bantuan reproduksi. Pada penelitian kasus di atas usia 40 tahun dengan kadar FSH yang normal bahkan banyak yang tidak hamil. Templeton24 menyatakan perkiraan antara peningkatan kadar basal FSH dengan menopause berkisar 13 tahun. Baru-baru ini banyak 33 Universitas Sumatera Utara penelitian menemukan bahwa terdapat penurunan pada rata-rata volume ovarium dan rata-rata jumlah folikel dengan usia dengan peningkatan kadar FSH basal setelah usia 35 tahun pada wanita dengan kesehatan reproduksi yang normal. 22 3.3. Hubungan Jumlah Folikel Antral Dengan Cadangan Ovarium Penghitungan jumlah folikel antral dengan USG dapat memperbaiki prediksi respons ovarium. Folikel antral adalah folikel kecil-kecil ukuran antara 2-8 mm. Dengan menggunakan USG transvaginal kita dapat menghitung folikel antral setiap ovarium pada awal haid.1 Jumlah folikel antral kecil yang diamati dengan pemeriksaan USG transvaginal di awal siklus menstruasi mencerminkan ukuran folikel istirahat dan berkorelasi dengan umur dan respon terhadap stimulasi gonadotropin; pengamatan dari 10 folikel atau lebih sedikit dikaitkan dengan peningkatan risiko kegagalan siklus.1 Transvaginal sonografi dapat memberikan pengukuran yang valid dari folikel antral.16,25 Penurunan hitung total folikel antral berhubungan dengan penurunan jumlah folikel dominan.19 Menurut Thomas C, dkk dan Chang MY dkk, memperkenalkan jumlah folikel antral sebagai suatu cara yang mudah dilakukan dan non invasif untuk melengkapi informasi penting mengenai respon ovarium sebelum memulai stimulasi gonadotropin dalam program IVF.13,15 AFC merupakan prediktor tunggal terbaik untuk menilai respon ovarium dalam teknologi IVF.26 Terdapat 2 penelitian yang menyimpulkan bahwa AFC merupakan parameter yang lebih baik dibandingkan FSH basal.19 34 Universitas Sumatera Utara Tetapi pada pasien usia muda dengan AFC rendah memang dapat diperkirakan terdapat penurunan ovarian reserve, tetapi kualitas oosit mungkin masih baik, oleh karena itu pada pasien dengan usia muda dengan AFC rendah jangan dibatasi untuk mendapat terapi seperti IVF.26 Jumlah folikel indikator terbaik dari penurunan cadangan ovarium adalah folikel antral hari ke tiga haid atau kurang (sensitifitas 84,1%, spesifisitas 56,9%) atau folikel antral hari pertama haid (sensitifitas 73,7%, spesifisitas 89,3%).22 Menurut Chang MY dkk, Menurunnya jumlah folikel primordial yang berkembang menjadi sekelompok folikel antral kecil. Menurunnya AFC juga berhubungan dengan menurunnya jumlah oosit yang didapat.15 35 Universitas Sumatera Utara Gambar jumlah antral folikel ovarium yang banyak Gambar jumlah antral folikel ovarium yang normal Gambar jumlah antral folikel ovarium yang sedikit Gambar 9. Gambar jumlah folikel antral ovarium dari USG dengan Doppler 27 36 Universitas Sumatera Utara
