Templat tesis dan disertasi

PENGURAIAN MEKANISME KERJA JAMU DENGAN
MENGGUNAKAN ANALISIS GRAF TRIPARTIT PADA
JEJARING SENYAWA-PROTEIN-PENYAKIT
MUCHLISHAH ROSYADAH
SEKOLAH PASCASARJANA
INSTITUT PERTANIAN BOGOR
BOGOR
2016
PERNYATAAN MENGENAI TESIS DAN
SUMBER INFORMASI SERTA PELIMPAHAN HAK CIPTA
Dengan ini saya menyatakan bahwa tesis berjudul Penguraian Mekanisme
Kerja Jamu dengan Menggunakan Analisis Graf Tripartit pada Jejaring
Senyawa-Protein-Penyakit adalah benar karya saya dengan arahan dari komisi
pembimbing dan belum diajukan dalam bentuk apa pun kepada perguruan tinggi
mana pun. Sumber informasi yang berasal atau dikutip dari karya yang diterbitkan
maupun tidak diterbitkan dari penulis lain telah disebutkan dalam teks dan
dicantumkan dalam Daftar Pustaka di bagian akhir tesis ini.
Dengan ini saya melimpahkan hak cipta dari karya tulis saya kepada Institut
Pertanian Bogor.
Bogor, September 2016
Muchlishah Rosyadah
NIM G152140031
RINGKASAN
MUCHLISHAH ROSYADAH. Penguraian Mekanisme Kerja Jamu dengan
Menggunakan Analisis Graf Tripartit pada Jejaring Senyawa-Protein-Penyakit.
Dibimbing oleh FARIT MOCHAMAD AFENDI dan WISNU ANANTA
KUSUMA.
Jamu adalah obat tradisional di Indonesia. Berbeda dengan konsep one
drug-one target dalam obat kimia, jamu memiliki konsep multi componentnetwork target. Hal ini disebabkan oleh keterlibatan senyawa aktif pada beberapa
tanaman dalam jamu yang menargetkan beberapa protein dalam tubuh manusia.
Jejaring yang menghubungkan antara senyawa aktif dengan protein, dan ditambah
dengan jejaring penyakit yang berhubungan dengan protein, memberikan dasar
yang kuat dalam menjelaskan mekanisme kerja jamu secara komputasi. Jamu
yang digunakan terdiri dari 4 tanaman, yaitu: pare (Momordica charantia),
sembung (Blumea balsamifera), bratawali (Tinospora crispa), dan jahe (Zingiber
officinale). Setiap tanaman memiliki senyawa aktif dan protein yang ditargetkan.
Ada 47 senyawa aktif yang diperoleh dari jahe, 4 senyawa aktif dari sembung, 4
senyawa aktif dari pare, dan 3 senyawa aktif dari bratawali. Total terdapat 58
senyawa aktif yang diperoleh dari keempat tanaman. Pada database PubChem
diidentifikasi terdapat 3.059 koneksi antara senyawa aktif dengan sasaran
proteinnya, dari 3059 koneksi tersebut tereduksi menjadi 396 protein yang unik.
Selanjutnya, dengan menggunakan database disgenet, PharmGKB, dan
Theurapetic Target Database diperoleh 118 sasaran penyakit yang memiliki
koneksi terhadap 396 protein yang unik tersebut.
Jejaring senyawa - protein - penyakit aktif telah dianalisis dengan
menggunakan analisis graf tripartit menunjukkan bahwa 396 protein yang terdapat
pada tanaman jamu memiliki keterkaitan dengan beberapa penyakit. Beberapa di
antaranya yaitu penyakit metabolik, kardiovaskular, penyakit mata, neoplasma,
stomatognatik, penyakit sistem saraf , dan penyakit saluran pernapasan.
Kata kunci: farmakologi, graf tripartit, diabetes tipe 2, fuzzy kluster.
SUMMARY
MUCHLISHAH ROSYADAH. Tripartite Graph Analysis on Network of Active
Compound-Target Protein-Disease in Elucidation of Jamu Working Mechanism.
Supervised by FARIT MOCHAMAD AFENDI and WISNU ANANTA
KUSUMA.
Jamu is traditional medicine in Indonesia. Differs from the concept of one
drug-one target in chemical drugs, jamu have a concept of multi componentsnetwork target. It is caused by the involvement of many plant's active compound
in jamu that targeted multiple proteins in human body. Network connecting active
compound and target protein, added with diseases related to the proteins, provides
a solid foundation useful in elucidating computationally the jamu working
mechanism. Jamu consist of 4 plants, namely: bitter melon (Momordica
charantia), sembung (Blumea balsamifera), bratawali (Tinospora crispa), and
ginger (Zingiber officinale). Each plant has an active compounds and all their
target proteins. There are 47 active compounds obtained from ginger, 4 active
compounds from sembung, 4 active compounds from bitter melon, and 3 active
compounds from bratawali. So there are 58 total active compounds obtained from
the four plants. PubChem database identified there are 3059 connections between
active compounds and its target proteins, from 3059 connections reduced to 396
unique proteins. Furthermore, using disgenet, PharmGKB, and Theurapetic Target
Database derived 118 target diseases that have a connection to 396 unique
proteins.
A Network of active compound-target protein-diseases have been analysed
using Tripartite Graph Analysis indicated that 396 proteints from Jamu was
related to multiple diseases, most of them have Metabolic diseases,
Cardiovascular Diseases, Eye Diseases, neoplasms, Stomatognathic Diseases,
Nervous System Diseases, and Respiratory Tract Diseases.
Keywords: pharmacology, tripartite graph, type 2 diabeses, fuzzy clustering.
© Hak Cipta Milik IPB, Tahun 2016
Hak Cipta Dilindungi Undang-Undang
Dilarang mengutip sebagian atau seluruh karya tulis ini tanpa mencantumkan
atau menyebutkan sumbernya. Pengutipan hanya untuk kepentingan pendidikan,
penelitian, penulisan karya ilmiah, penyusunan laporan, penulisan kritik, atau
tinjauan suatu masalah; dan pengutipan tersebut tidak merugikan kepentingan
IPB
Dilarang mengumumkan dan memperbanyak sebagian atau seluruh karya tulis ini
dalam bentuk apa pun tanpa izin IPB
i
PENGURAIAN MEKANISME KERJA JAMU DENGAN
MENGGUNAKAN ANALISIS GRAF TRIPARTIT PADA
JEJARING SENYAWA-PROTEIN-PENYAKIT
MUCHLISHAH ROSYADAH
Tesis
sebagai salah satu syarat untuk memperoleh gelar
Magister Sains
pada
Program Studi Statistika Terapan
SEKOLAH PASCASARJANA
INSTITUT PERTANIAN BOGOR
BOGOR
2016
ii
Penguji Luar Komisi pada Ujian Tesis : Dr. Ir. Indahwati, M.Si.
Judul Tesis
Nama
MM
Penguraian Mekanisme Kerja Jamu dengan Menggunakan
Analisis
pada Jejaring Senyawa-protein-peilakit
_C-ral Jrigartit
: Muchlishah Rosyadah
: G152140031
:
Disetujui oleh
Komisi Pembimbing
Jlu
Dr. F?rit Mochamad Afendi" M.Si
Ketua
Diketahui oleh
Ketua Program Studi
StatistikaTempan
,/
\,t
;
I
Dr. Ir. Indahwati. M.Si
Tanggal Ujian : 15 September 2016
ranggallulus' l?
6 N[y ffflS
PRAKATA
Puji dan syukur penulis panjatkan kepada Allah subhanahu wa ta’ala atas
segala karunia-Nya sehingga karya ilmiah ini berhasil diselesaikan. Tema yang
dipilih merupakan bagian dari kajian program riset pertanian pada Program Studi
Statistika, yaitu pengembangan data dan analisis jamu di Indonesia. Tesis ini
diberi judul Penguraian Mekanisme Kerja Jamu dengan Menggunakan Analisis
Graf Tripartit pada Jejaring Senyawa-Protein-Penyakit.
Terima kasih penulis ucapkan kepada Bapak Dr. Farit Mochamad Afendi,
M.Si dan Bapak Dr. Eng. Wisnu Ananta Kusuma, MT selaku pembimbing atas
kesediaannya membagi ilmu kepada penulis serta dorongan semangat yang tak
terhingga dalam penyusunan tesis ini. Ucapan terima kasih juga penulis
sampaikan sebesar-besarnya kepada seluruh Dosen Program Studi Statistika IPB
yang telah mendidik penulis selama di bangku kuliah hingga berhasil
menyelesaikan studi, serta seluruh staf Program Studi Statistika IPB atas bantuan,
pelayanan, dan kerjasamanya selama ini.
Ucapan terima kasih yang tulus dan penghargaan setinggi-tingginya
kepada orang tua saya Ummi Dra Hj Rodiana Rahman M.Kom.I dan Ayah
H Muchlas SMHk untuk do’a dan kasih sayangnya dan senantiasa mendukung di
setiap langkah positif yang penulis jalani, juga kepada Musyrifa Rozana,
Muslih Rozaqi, Muchtar Rosyadi, Muti’atur Rohmah, Mu’jizatur Romlah, dan
Fakhri Nurullah yang selalu menyemangati dan menghibur di sela-sela pengerjaan
tesis ini. Tak lupa penulis ucapkan terima kasih kepada teman seperjuangan di
riset Vitri Aprilla Handayani atas kebersamaannya menghadapi masa-masa
terindah maupun tersulit dalam menyelesaikan penelitian ini.
Terakhir penulis sampaikan terima kasih sedalam-dalamnya kepada
seluruh mahasiswa Pascasarjana Program Studi Statistika Terapan angkatan 2014
atas kebersamaannya, kenangan bahagia, kenangan sedih, haru, dan pengorbanan
yang kita perjuangkan bersama selama menuntut ilmu di bangku kuliah, serta
semua pihak yang telah banyak membantu dan tak sempat penulis sebutkan satu
per satu.
Semoga karya ilmiah ini dapat bermanfaat.
Bogor, September 2016
Muchlishah Rosyadah
DAFTAR ISI
DAFTAR TABEL
vi
DAFTAR GAMBAR
vi
DAFTAR LAMPIRAN
vi
1 PENDAHULUAN
Latar Belakang
Tujuan Penelitian
1
1
2
2 TINJAUAN PUSTAKA
Jejaring Farmakologi
Database Protein-Penyakit
Graph Clustering
3
3
3
3
3 METODE
Data
Metode Analisis
6
6
6
4 HASIL DAN PEMBAHASAN
Jejaring Farmakologi
Eksplorasi Jumlah Gerombol Optimal
Hasil Fuzzy Cluster untuk Senyawa Aktif, Protein, dan Target Penyakit
9
9
11
12
5 SIMPULAN DAN SARAN
Simpulan
Saran
16
16
16
DAFTAR PUSTAKA
17
LAMPIRAN
18
RIWAYAT HIDUP
24
DAFTAR TABEL
1
2
3
4
Jumlah senyawa aktif dan koneksi terhadap target protein
Daftar hasil protein, penyakit dan koneksinya
Bobot koneksi antara gerombol senyawa dengan gerombol protein
Bobot koneksi antara gerombol penyakit dengan gerombol protein
6
10
13
15
DAFTAR GAMBAR
1
2
3
4
5
6
7
8
9
Ilustrasi penggerombolan graf tripartit
Graf tripartit senyawa-protein-prnyakit
Diagram alir penelitian
Jejaring senyawa aktif - target protein
Jejaring protein – target penyakit
Hasil cost untuk senyawa, protein, dan penyakit
Dendogram matriks C1 (senyawa aktif)
Dendogram matriks C2 (protein)
Dendogram matriks C3 (penyakit)
4
6
8
9
10
11
12
14
15
DAFTAR LAMPIRAN
1
2
3
4
Peluang senyawa untuk menempati suatu gerombol
Peluang protein untuk menempati suatu gerombol
Peluang penyakit untuk menempati suatu gerombol
Daftar target penyakit hasil penelusuran di ketiga database berdasarkan
MESH level
5 Daftar protein terkait antidiabetes hasil penelusuran di database OMIM
19
20
21
22
23
1 PENDAHULUAN
Latar Belakang
Pada permulaan abad ke-20, obat-obat kimia sintetis mulai tampak
kemajuannya, dengan ditemukannya obat-obat termasyhur, yaitu Salvarsan dan
Aspirin sebagai pelopor, yang kemudian disusul oleh sejumlah obat lain.
Penemuan obat kimia sintetis ini pada umumnya mengikuti paradigma one drugone-target yaitu bahwa obat bekerja pada reseptor tertentu untuk satu penyakit.
Pendekatan jenis ini memiliki kelemahan, terutama dalam mengobati penyakit
yang disebabkan oleh banyak faktor. Kelemahan dari pendekatan one drug-one
target ini dapat diatasi dengan konsep keterlibatan beberapa senyawa aktif untuk
menargetkan beberapa protein penyebab penyakit (multicomponent-network
target) (Li dan Zhang 2013). Jamu merupakan salah satu obat multi komponen
yang bekerja secara multi target dan memberikan pengobatan yang bersifat
menyeluruh. Selain itu jejaring farmakologi yang fokus terhadap interaksi
kompleks beberapa senyawa aktif dengan beberapa reseptor (multitarget) dalam
sistem biologis diharapkan menjadi pendekatan yang dapat mengatasi kelemahan
paradigma penemuan obat kimia sintetis. Pendekatan jenis ini telah digunakan
dalam penemuan obat maupun pembuktian formula obat herbal tradisional asal
Cina.
Nurishmaya (2014) melakukan penelitian ramuan jamu untuk penyakit
diabetes type II yang sedang dikembangkan pada Pusat Studi Biofarmaka di
Bogor. Jamu yang digunakan terdiri atas empat tanaman yaitu jahe (Zingiber
officinale), pare (Momordica charantia), bratawali (Tinospora crispa), dan
sembung (Blumea balsamifera). Jamu tersebut diprediksi dapat mengobati
diabetes type II, setelah diujicobakan pada ikan zebra. Menurut penelitian Syahrir
(2015) dari empat tanaman yang diprediksi dapat mengobati diabetes type II
ditemukan sebanyak 397 protein yang berasal dari 58 bahan aktif yang memiliki
target protein. Selanjutnya, dengan menggunakan jejaring farmakologi dan
metode penggerombolan akan dianalisis lebih lanjut mengenai target penyakit
lainnya dari ramuan jamu. Target penyakit dari protein dapat diperoleh dari
beberapa database yang mengkaji hubungan antara gen dengan penyakit, seperti
PharmGKB, Therapeutic Target Database, dan Disgenet.
Sebagian besar metode penggerombolan yang ada akan mengidentifikasi
dan mengelompokkan data hanya tepat ke dalam satu klaster. Pada kasus sistem
biologi metode penggerombolan tersebut menjadi tidak realistis, hal ini
dikarenakan sistem biologi seperti gen atau protein memiliki keterlibatan dengan
beberapa proses. Sistem biologi tersebut bersifat kompleks dan divergen sehingga
melibatkan objek dengan berbagai tipe dan akan memungkinkan bahwa data
tersebut akan terlibat di dalam beberapa gerombol yang berbeda. Salah satu
metode penggerombolan yang sesuai dengan permasalahan data pada sistem
biologi yaitu metode fuzzy clustering dengan model NMF (Non-Negative Matrix
Factorization) (Hartsperger et al. 2010). Kelebihan dari metode tersebut yaitu
dapat mendemonstrasikan struktur graf yang kompleks ke gerombol biologi yang
lebih bermakna. Hal ini akan memberikan gambaran yang lebih komprehensif
2
tentang pengelompokan data sistem biologi tersebut seperti koneksi kompleks
pada protein-gen-penyakit.
Berdasarkan data hasil penelitian terdahulu dan metode penggerombolan
yang dikembangkan oleh Hartsperger et al (2010), maka pada penelitian ini akan
ditelusuri mekanisme kerja jamu yang berasal dari tanaman anti diabetes.
Mekanisme kerja jamu tersebut akan dianalisis berdasarkan jejaring senyawa aktif,
protein dan penyakit yang terkait dengan menggunakan algoritma Tri-Partite
Graph Clustering.
Tujuan Penelitian
Tujuan dari penelitian ini yaitu menguraikan mekanisme kerja jamu yang
berasal dari tanaman pare (Momordica charantia), sembung (Blumea
balsamifera), bratawali (Tinospora crispa), and jahe (Zingiber officinale) dengan
menggunakan analisis Tri-Partite Graph Clustering.
3
2 TINJAUAN PUSTAKA
Jejaring Farmakologi
Farmakologi dikenal sebagai ilmu yang mempelajari pengaruh obat pada
sel hidup dan reaksi sel hidup terhadap obat tersebut. Seiring dengan
perkembangan dalam bidang biologi kimia dan ilmu jaringan, terbentuklah
pendekatan baru khusus untuk penemuan obat yang dikenal dengan jejaring
farmakologi. Pendekatan ini melibatkan penerapan analisis jaringan untuk
menentukan target protein yang paling penting dalam penyembuhan suatu
penyakit, dan mengidentifikasi molekul atau senyawa yang mampu menargetkan
protein-protein tersebut. Berbeda dari obat konvensional yang hanya melibatkan
satu senyawa kimia tunggal dengan satu target (one drug-one target), jejaring
farmakologi ini melibatkan banyak komponen senyawa kimia yang bekerja pada
satu atau beberapa target (multicomponent-network target) (Li dan Zhang 2013).
Database Protein-Penyakit
The Pharmacogenetics and Pharmacogenomics Knowledge Base:
PharmGKB, http://www.pharmgkb.org merupakan database yang memberikan
informasi tentang data-data farmokogenetik. Website ini dikelola oleh Stanford
University yang didanai oleh National Institute of Health, NIH, USA). Dalam
situs ini dapat diperoleh informasi tentang hubungan antara struktur gen, respon
obat, menifestasi penyakit, data tentang polimorfisme yang diidentifikasi dari
berbagai suku dan ras, serta koleksi dari gen target yang erat kaitannya dengan
genotip beberapa jenis gen yang sangat penting dalam aspek farmakogenetik, dan
pengembangan obat baru (Klein et al. 2001).
Therapeutic Target Database (TTD), http://bidd.nus.edu.sg/group/cjttd
adalah database yang memberikan informasi tentang protein, penyakit yang
ditargetkan, dan obat yang sesuai untuk masing-masing target tersebut. Database
ini juga mempunyai link ke database yang relevan yang berisi informasi tentang
fungsi target, urutan, struktur 3D, dan struktur obat,
DisGeNET Database, http://disgenet.org merupakan database yang
mengintegrasikan asosiasi gen-penyakit manusia (GDAs) dari berbagai pakar
database yang terkait dan asosiasi yang berasal dari text-mining termasuk
Mendelian (Bauer-Mehren et al. 2011). Integrasi ini dilakukan dengan cara
pemetaan kosakata gen dan penyakit dengan menggunakan jenis asosiasi ontologi.
Graph Clustering
Menurut Hartsperger et al (2010), Graf G = (V, E) disebut k – partite
graph jika graf G mempunyai himpunan verteks (titik) yang dapat dipartisi ke k
subhimpunan yaitu V1, V2, . . . ,Vr, dengan r > 2, tetapi verteks-verteks dalam
subhimpunan yang sama tidak memiliki edge (koneksi). Himpunan V1, V2, . . . ,Vr
disebut himpunan partisi dari G.
Graf terdiri dari himpunan titik tidak kosong dan himpunan garis yang
menghubungkan titik-titik pada graf tersebut. Keterhubungan antara titik dan
garis pada suatu graf dikenal dengan istilah adjacency. Sedangkan matriks yang
menyatakan keterhubungan antara titik dan garis pada suatu graf disebut dengan
4
matriks kedekatan (matrix adjacency). Misalkan G = (V, E) merupakan suatu graf
dengan n verteks, n > 1. Maka, matriks adjacency A dari G adalah matriks n n
dimana A = [aij], untuk hal ini berlaku [aij] menjadi 1 bila verteks i dan j
bertetangga dan [aij] menjadi 0 bila verteks i dan j tidak bertetangga.
Analisis gerombol (cluster analysis) merupakan suatu teknik multivariate
yang digunakan untuk mengelompokkan objek-objek berdasarkan kemiripan
karakteristik yang dimiliki (Mattjik dan Sumertajaya 2011). Sedangkan proses
untuk mengindetifikasi kesamaan suatu elemen data disebut dengan clustering.
Graph clustering adalah pengelompokan verteks dalam sebuah graf, sehingga
verteks tersebut berada dalam satu gerombol yang memiliki kesamaan sifat
(Mishra et al. 2011). Beberapa ahli juga berpendapat bahwa graph clustering
adalah proses pengelompokan verteks pada sebuah graf, sehingga verteks tersebut
memiliki nilai kemiripan yang tinggi terhadap verteks lainnya yang berada dalam
gerombol yang sama sedangkan antar gerombol akan memiliki nilai kemiripan
yang rendah. Graph clustering biasa digunakan untuk bidang biologi khususnya
dalam mempelajari gen, VLSI chip design, social network, dan lainnya (Dhara
dan Shukla 2012).
G
H
Gambar 1. Ilustrasi penggerombolan graf tripartit
Pada konteks penelitian ini Graf G = (V, E), V merupakan kumpulan vertex
(titik) yang didalamnya berisi senyawa, protein dan penyakit, sedangkan E
merupakan edge (koneksi) yang menghubungkan tiap-tiap verteks pada graf. Graf
H merupakan kemungkinan hasil gerombol dari graf G.
Matriks
merupakan matriks kedekatan yang menggambarkan koneksi
antar verteks pada graf G. Matriks
adalah matrik kedekatan yang
menggambarkan koneksi antar verteks pada graf gerombol H. Sedangkan matriks
, i = 1, …, k merupakan matriks yang menggambarkan peluang verteks akan
menempati suatu gerombol. Hubungan antara ketiga matriks tersebut dapat
dituliskan kedalam bentuk:
5
(
dengan nilai dari ∑
)
‖
(
) ‖ yang minimum.
Algoritme yang digunakan pada penelitian ini yaitu algoritme fuzzy kpartite clustering (Hartsperger et al. 2010):
Input: matriks kedekatan dari graf G (matriks
, i < j)
Output: fuzzy clustering (matriks
) dan gerombol graf k-partit H yang
ditunjukkan oleh matriks
1. Menyusun matriks kedekatan dari graf G (matriks
)
2. Menginisiasi matriks
dan
dengan menggunakan matriks acak
non-negatif
3. Menentukan jumlah gerombol
4. Memperbaharui nilai matriks
(∑
(
) )
(∑
)
i = 1,…,k
5. Memperbaharui nilai matriks
((
)
)
i = 1,…,k-1 dan j = i + 1,…,k
|
Melakukan pengecekan iterasi, jika : |
, maka iterasi
berhenti. Jika tidak, mengulangi langkah nomor 3 dan 4 sampai diperoleh hasil
yang konvergen.
6
3 METODE
Data
Data yang digunakan pada penelitian ini merupakan daftar senyawa dan
protein yang berasal dari jamu anti diabetes hasil penelitian Syahrir (2015) dan
Qomariasih (2015). Jamu ini terdiri atas 4 tanaman yaitu pare (Momordica
charantia), sembung (Blumea balsamifera), bratawali (Tinospora crispa), and
jahe (Zingiber officinale). Daftar rincian senyawa aktif serta banyaknya koneksi
terhadap target proteinnya seperti tertera pada Tabel 1.
Tabel 1. Jumlah senyawa aktif dan koneksi terhadap target protein
Tanaman
Senyawa
Sumber
Jahe
Pare
Sembung
Brotowali
Total
47
4
4
3
58
KNApSAcK
KNApSAcK
KNApSAcK
KNApSAcK
Koneksi terhadap
protein
2394
47
548
70
3059
Sumber
Pubchem
Pubchem
Pubchem
Pubchem
Metode Analisis
Tahapan yang dilakukan dalam penelitian ini adalah sebagai berikut:
I. Mencari target penyakit dari daftar 397 protein unik yang diketahui pada
beberapa database.
a. Identifikasi pada database PharmGKB (http://pharmgkb.org) dan Disgenet
(http://disgenet.org) dilakukan dengan memasukkan simbol dari tiap-tiap
protein.
b. Sedangkan target penyakit pada Therapeutic Target Database
(http://bidd.nus.edu.sg/group/cjttd/) diidentifikasi dengan memasukkan
TTD ID yang merupakan hasil konversi dari uniprot ID tiap-tiap protein.
II. Menyesuaikan dan mengelompokkan penamaan target penyakit yang diperoleh
dari ketiga database tersebut berdasarkan MESH (Medical Subject Headings),
kemudian penamaan dan pengelompokan jejaring penyakit menggunakan
MESH pada level II.
III. Menyusun graf tripartit dari data Senyawa-Protein dan Penyakit yang telah
diperoleh. Ilustrasi graf tripartit antara senyawa, potein dan penyakit dapat
dilihat pada Gambar 2.
Graf Tripartit
Gambar 2. Graf tripartit senyawa-protein-penyakit
7
IV. Menganalisis mekanisme kerja jamu menggunakan Tri-Partite Graph
Clustering.
Diketahui graf G = (V, E), dengan V = {S1, S2, …, S58, P1, P2, …, P397, D1,
D2, …,Dn}, dan E merupakan koneksi antar V. Langkah yang dilakukan pada
analisis dengan menggunakan Tri-Partite Graph Clustering yaitu:
1. Membentuk matriks kedekatan
, jika antar verteks memiliki koneksi
maka elemen matriks = 1 dan 0 jika tidak ada koneksi
S1
S2
S1
0
0
S2
0
0
… S58
… 0
0
P1
1
0
P2
0
1
…
…
…
P397
0
1
D1
0
0
D2
0
0
…
…
Dn
0
0
S58
P1
P2
0
1
0
0
0
1
0
…
…
0
1
0
1
0
0
0
0
0
…
…
…
1
0
0
0
1
1
0
0
1
0
…
…
0
1
1
P397
D1
D2
0
0
0
1
0
0
…
…
1
0
0
0
1
0
1
1
…
…
…
0
1
0
1
0
0
0
0
0
…
…
…
0
0
0
Dn
0
0
0
0
1
1
…
0
0
0
…
0
2. Menentukan jumlah gerombol
Penentuan jumlah gerombol yang optimum dilakukan dengan cara
melakukan 729 kombinasi penggerombolan yaitu mulai dari (2,2,2)
sampai (10,10,10) dan setiap kombinasi dilakukan 10 kali pengulangan
terhadap senyawa aktif, protein, dan target penyakit. Kriteria gerombol
yang optimum yaitu jika nilai cost function pada gerombol tersebut sudah
konvergen (nilainya sudah tidak mengalami penurunan yang signifikan).
3. Melakukan iterasi terhadap matriks
dan
sehingga didapatkan
hasil aproksimasi yang terbaik pada
(
) .
Penggerombolan yang terbentuk berdasarkan hasil matriks
dan
akan digunakan untuk menguraikan mekanisme kerja jamu sesuai
degan senyawa – protein - penyakit yang terkait. Diagram alir pada
penelitian ini dapat dilihat pada Gambar 3.
8
Diagram Alir Penelitian
Data Senyawa dan Protein
Tanaman jahe, brotowali,
sembung, dan pare
Preprocessing Data
Identifikasi Penyakit Pada
database PharmGKB, TTD dan
Disgenet Database
Penyesuaian dan pengelompokan
Penyakit berdasarkan MESH
Bahan Aktif – Protein Target – Penyakit
Menyusun matriks kedekatan A
dari Graf Tripartit
Melakukan Inisiasi Matriks B dan C
Iterasi
Matriks B dan C Metode
Fuzzy Clustering
Konvergen
Hasil & Interpretasi
Gambar 3. Diagram alir penelitian
9
4 HASIL DAN PEMBAHASAN
Jejaring Farmakologi
Prediksi target penyakit diawali dengan tahapan pengumpulan data awal
yaitu daftar senyawa aktif dan target protein pada ramuan jamu. Pengumpulan
data dilakukan dengan menghimpun informasi tentang daftar senyawa yang
dikandung pada ramuan jamu pada database KNApSAcK family. Penyaringan
senyawa menghasilkan 58 senyawa aktif dari 595 senyawa yang dikumpulkan
dari database. Senyawa aktif tersebut diidentifikasi sebagai senyawa yang
mempunyai aktifitas farmakologis. Senyawa aktif yang memilki aktifitas
farmakologis tersebut terdiri atas 47 senyawa aktif dari tanaman jahe, 4 senyawa
aktif dari tanaman pare, 4 senyawa aktif dari tanaman sembung, dan 3 senyawa
aktif dari tanaman bratawali. Masing-masing senyawa aktif kemudian ditelusuri
koneksinya terhadap protein target yang telah terdokumentasi pada database
PubChem. Hasil penelusuran menghasilkan 3059 koneksi antara senyawa aktif
dengan target proteinnya.
Koneksi terhadap protein yang berjumlah 3059 menghasilkan 396 target
protein unik, hal ini disebabkan oleh adanya protein yang overlapping antara
protein target yang berasal dari senyawa aktif pada tanaman yang berbeda.
Gambar 4 merupakan koneksi antara senyawa aktif dengan target proteinnya.
a. Jejaring keseluruhan senyawa aktif terhadap target protein
b. Jejaring senyawa bratawali dan jahe
c. Jejaring senyawa pare dan sembung
Gambar 4. Jejaring senyawa aktif - target protein
10
Selanjutnya, berdasarkan data target protein unik akan ditelusuri koneksi
terhadap target penyakitnya. Pengumpulan data target penyakit dilakukan dengan
menelusuri beberapa database yang menghimpun informasi tentang koneksi antara
protein dengan target penyakit. Database yang digunakan yaitu Disgenet,
Theurapetic Target Database (TTD), dan PharmGKB. Identifikasi pada database
PharmGKB (http://pharmgkb.org) dan Disgenet (http://disgenet.org) dilakukan
dengan memasukkan simbol dari tiap-tiap protein. Sedangkan target penyakit
pada Therapeutic Target Database (http://bidd.nus.edu.sg/group/cjttd/)
diidentifikasi dengan memasukkan TTD ID yang merupakan hasil konversi dari
uniprot ID tiap-tiap protein. Hasil target penyakit dari ketiga database secara
ringkas disajikan pada Tabel 2.
Tabel 2. Daftar hasil protein, penyakit dan koneksinya
Koneksi Protein
Database
Protein Penyakit
– Penyakit
60
Disgenet
340
341
50
Theurapetic Target Database (TTD)
104
321
50
PharmGKB
74
224
Target penyakit yang diperoleh dari ketiga database tersebut kemudian
disesuaikan dengan penamaan dan pengelompokan yang digunakan pada Medical
Subject Heading (MESH). Berdasarkan hasil MESH, sebanyak 386 protein dari
396 target protein unik yang memiliki koneksi terhadap penyakit. Protein unik,
target penyakit, dan koneksi protein dengan penyakit dapat dideskripsikan dalam
bentuk jejaring. Jejaring ini mampu merepresentasikan informasi “hubungan”
antar protein dan penyakit. Jejaring terdiri atas dua komponen utama, yaitu node
dan edge. Node merupakan individu yang terlibat di dalam sebuah jejaring yang
dilambangkan dengan bentuk lingkaran. Edge merupakan hubungan atau interaksi
antar masing-masing individu yang dilambangkan dengan garis yang
menghubungkan antar dua individu yang saling berhubungan.
Gambar 5 Jejaring protein – target penyakit
11
Keterkaitan antara protein dengan penyakit digambarkan dengan jejaring
yang terdiri atas 386 node sebagai protein yang terkumpul dalam lingkaran yang
besar dan 118 node sebagai target penyakit, sedangkan koneksi antara protein
dengan penyakit dapat direpresentasikan sebagai edge pada jejaring. Jumlah
koneksi antar protein dengan penyakit yang diperoleh dari dokumentasi database
disgenet, TTD, dan PharmGKB sebanyak 886 koneksi (Gambar 5).
Target penyakit dominan dapat dilihat dari banyaknya edge yang
menghubungkan antara node protein dan node penyakit. Beberapa penyakit yang
dominan tersebut yaitu neoplasm dan metabolic disease. Penyakit diabetes
mellitus tipe 2 masuk ke dalam kelompok metabolic disease. Berdasarkan jejaring
senyawa aktif, protein dan target penyakit yang sudah diketahui akan ditelusuri
lebih lajut mengenai mekanisme kerja jamu.
Penguraian mekanisme kerja jamu dilakukan dengan analisis graph
clustering dengan menggunakan algoritma fuzzy clustering of tripartite graph.
Graph clustering yaitu proses pengelompokan node pada sebuah graf, sehingga
node tersebut memiliki nilai kemiripan yang tinggi terhadap node lainnya yang
berada dalam gerombol yang sama, sedangkan antar gerombol akan memiliki nilai
kemiripan yang rendah. Graph clustering biasa digunakan untuk bidang biologi
khususnya dalam mempelajari gen, protein dan unsur terkait dengan proses
biologi. Keterhubungan antar partisi senyawa aktif, protein dan target penyakit
terlebih dahulu dinyatakan dalam bentuk matriks kedekatan. Matriks kedekatan
berisi angka 1 jika antara senyawa aktif dengan protein atau protein dengan target
penyakit memiliki koneksi, dan angka 0 jika keduanya tidak memiliki koneksi.
Eksplorasi Jumlah Gerombol Optimal
Penentuan jumlah gerombol yang optimum dilakukan dengan cara
melakukan 729 kombinasi penggerombolan yaitu mulai dari (2,2,2) sampai
(10,10,10) dan setiap kombinasi dilakukan 10 kali pengulangan terhadap senyawa
aktif, protein, dan target penyakit. Berdasarkan nilai cost function yang sudah
tidak mengalami penurunan yang signifikan, maka diperoleh jumlah gerombol
yang optimum yaitu 4 gerombol untuk senyawa, 6 gerombol untuk protein dan 3
gerombol untuk penyakit. Berikut nilai cost function pada gerombol senyawa aktif,
gerombol protein, dan gerombol penyakit.
Nilai Cost Function
3400
3200
3000
2800
cost senyawa
2600
cost protein
2400
cost penyakit
2200
2000
0
2
4
6
8
10
12
Jumlah Gerombol
Gambar 6 Hasil cost untuk senyawa, protein, dan penyakit
12
Hasil Fuzzy Clustering untuk Senyawa Aktif, Protein, dan Target Penyakit
Berdasarkan hasil ekplorasi jumlah gerombol optimum, senyawa aktif
yang terdapat pada 4 tanaman obat digerombolkan menjadi 4 gerombol.
Dendogram peluang suatu senyawa menempati suatu gerombol (matriks C1) dapat
dilihat pada Gambar 7.
Gambar 7 Dendogram matriks C1 (senyawa aktif)
Menurut Qomariasih (2015), dari keseluruhan senyawa aktif yang berasal
dari empat tanaman terdapat 13 senyawa yang memilki kemiripan profil dengan
obat sintetis anti diabetes, 2 senyawa utama dari tanaman bratawali dan 11
senyawa dari tanaman jahe. Hasil fuzzy clustering menunjukkan sebagian besar
senyawa aktif dari 4 tanaman terdapat pada gerombol 1 dan 3. Gerombol 1
didominasi oleh senyawa aktif yang berasal dari tanaman jahe serta beberapa
senyawa aktif dari tanaman pare, bratawali dan sembung. Senyawa aktif yang
memiliki kemiripan profil dengan obat sintetis anti diabetes pada gerombol 1
yaitu
N-trans-Feruloyltyramine
(B015),
N-Formylanonaine
(B018),
Hexahydrocurcumin
(J270),
1,7-Bis(3,4-dihydroxyphenyl)-3,5-heptanediol;
(3R,5R)-form,
3,5-Diketone,
3',3''-di-Me
ether (J135),
1,7-Bis(3,4dihydroxyphenyl)-3,5-heptanediol; (3S,5S)-form, 3',3''-Di-Me ether (J127), dan 4(3,4-Dihydroxyphenyl)-2-butanone; 3-Me ether (J153). Gerombol 3 terdiri 16
senyawa aktif dari tanaman jahe dan 1 senyawa aktif dari tanaman bratawali. Pada
gerombol ini, 5 dari 16 senyawa aktif yang berasal dari jahe dan 1 senyawa aktif
yang berasal dari tanaman bratawali memiliki kemiripan profil dengan obat
sintetis anti diabetes. Senyawa-senyawa tersebut adalah Gingerdiols; [6]Gingerdiol, 3-Epimer (J010), 10-Shogaol (J249), Shogaols; [8]-Shogaol (J091),
dan [6]-Shogaol (J206), dan 1,7-Bis(3,4-dihydroxyphenyl)-3,5-heptanediol;
(3S,5S)-form, 3',3''-Di-Me ether (J127), dan N-trans-Feruloyltyramine (B015).
Selain itu, pada gerombol 4 terdapat juga 1 senyawa aktif dari tanaman jahe yang
memiliki kemiripan profil dengan obat sintetis anti diabetes yaitu Safrole (J025).
Menurut Syahrir (2015), terdapat 324 pasangan bahan aktif dari tanaman
bratawali dan pare terhadap semua bahan aktif pada empat tanaman. Gerombol 1
13
senyawa utama anti diabetes yang berasal dari tanaman bratawali NFormylanonaine (B018) memiliki efek sinergis yang kuat terhadap dua senyawa
aktif yang berasal dari tanaman jahe yaitu 1,7-Bis(3,4-dihydroxyphenyl)-3,5heptanediol; (3S,5S)-form, 3',3''-Di-Me ether (J127) dan Hexahydrocurcumin
(J270). Efek sinergis yang kuat juga terdapat pada gerombol 3, pada gerombol ini
senyawa akif utama dari tanaman bratawali N-trans-Feruloyltyramine (B015)
bersinergis dengan dua senyawa aktif dari tanaman jahe yaitu Shogaols; [8]Shogaol (J091) dan 10-Shogaol (J249). Selain itu pada gerombol 4 terdapat efek
antara senyawa dari tanaman pare Karaviloside I (P195) dengan senyawa aktif
dari tanaman sembung Xanthoxylin (S031).
Selanjutnya dilihat keterkaitan antar gerombol senyawa dengan gerombol
protein berdasarkan nilai matriks B. Nilai dari matriks B pada kasus ini akan
berbanding terbalik dengan jumlah koneksi yang dimiliki oleh node pada dua
gerombol. Semakin kecil nilai matriks B menunjukkan semakin banyak koneksi
yang dimiliki oleh node pada dua gerombol, sehingga dapat dikatakan kedua
gerombol tersebut memiliki keterkaitan yang semakin kuat. Berdasarkan hasil
matriks B12 (bobot antara hasil gerombol senyawa dengan gerombol protein),
gerombol utama pada senyawa aktif yaitu gerombol S1 dan gerombol S3 memiliki
bobot koneksi yang relatif kecil terhadap gerombol protein P3, P5, dan P6.
Gerombol S1 memiliki bobot koneksi terkecil terhadap gerombol P3 dan P6 yaitu
sebesar 1.64E-07 dan 0.00021. Sedangkan gerombol S3 memiliki bobot koneksi
terkecil terhadap gerombol P3 dan P5 sebesar 9.16E-06 dan 7.00E-05. Bobot
koneksi keseluruhan antara hasil fuzzy clustering untuk gerombol senyawa aktif
dengan gerombol protein dapat dilihat pada Tabel 3.
Tabel 3 Bobot koneksi antara gerombol senyawa dengan gerombol protein
Gerombol S1 Gerombol S2 Gerombol S3 Gerombol S4
Gerombol P1
0.00723
1.40846
0.00063
0.21455
Gerombol P2
0.62582
0.58519
0.63513
0.13135
Gerombol P3
1.64E-07
0.00012
9.16E-06
0.00743
Gerombol P4
0.00024
0.7316
0.21946
0.80764
Gerombol P5
0.01552
1.14238
7.00E-05
0.01354
Gerombol P6
0.00021
0.35806
0.11979
0.77957
Protein unik hasil target dari senyawa keempat tanaman akan
digerombolkan menjadi 6 gerombol. Selanjutnya, berdasarkan hasil matrik C
untuk gerombol protein akan ditelusuri lebih lanjut isi gerombol pada ketiga
gerombol protein yang memiliki keterkaitan erat terhadap gerombol senyawa aktif
yaitu P3, P5, dan P6. Hasil fuzzy clustering untuk gerombol protein dapat dilihat
pada Gambar 8.
14
Gambar 8 Dendogram matriks C2 (protein)
Seperti terlihat pada gambar, protein yang menjadi target dari senyawa
aktif keempat tanaman menyebar secara rata pada keenam gerombol yang ada.
Penelusuran lebih lanjut akan dilakukan hanya pada isi dalam gerombol 3, 5 , dan
6. Gerombol 3 terdapat sebelas protein terkait dengan penyakit diabetes tipe 2
versi OMIM database yaitu peroxisome proliferator activated receptor gamma
(PPARG), P-selectin (SELP), tumor necrosis factor ligand superfamily member
10 isoform 1 (TNFSF10), UDP-glucuronosyltransferase 1-1 (UGT1A1), C-C
chemokine receptor type 5 (CCR5), eukaryotic translation initiation factor 2alpha kinase 3 precursor (EIF2AK3), G-protein coupled receptor 35 isoform a
(GPR35), Tyrosine-protein kinase Lck (LCK), interleukin-1 beta proprotein
(IL1B), lamin isoform A-delta10 (LMNA), dan tyrosine-protein phosphatase nonreceptor type 22 isoform 1(PTPN22). Gerombol 5 terdapat empat protein terkait
dengan penyakit diabetes tipe 2 versi OMIM database yaitu Receptor-type
tyrosine-protein phosphatase C (PTPRC), tumor necrosis factor ligand
superfamily member 10 isoform 1 (TNFSF10), peroxisome proliferator activated
receptor gamma (PPARG), dan G-protein coupled receptor 35 isoform a
(GPR35). Sedangkan pada gerombol 6 terdapat enam protein terkait dengan
penyakit diabetes tipe 2 versi OMIM database yaitu glycogen synthase kinase-3
beta isoform 1(GSK3B), lamin isoform A-delta10 (LMNA), UDPglucuronosyltransferase 1-1 (UGT1A1), C-C chemokine receptor type 5 (CCR5),
tyrosine-protein phosphatase non-receptor type 22 isoform 1(PTPN22), dan
Tyrosine-protein kinase Lck (LCK).
Selain itu, pada ketiga gerombol tersebut terdapat pula protein-protein yang
saling berinteraksi dengan protein yang diprediksi terkait penyakit diabetes tipe 2
hasil penelitian sebelumnya yaitu Protein kinase C alpha type (PRKCA) pada
gerombol 5, Smad3 (SMAD3) pada gerombol 3 dan 5, serta peptidyl-prolyl cistrans isomerase FKBP1A isoform a (FKBP1A) pada gerombol 3 dan 6. Ketiga
protein tersebut memiliki protein protein interaction (PPI) dengan protein anti
diabetes hasil penelitian Qomariasih (2015). Sedangkan Protein yang sudah sangat
familiar untuk mengobati diabetes yaitu insulin-degrading enzyme isoform 1
(NRP1) terdapat pada gerombol 5. Tabel nilai koneksi antara gerombol penyakit
terhadap gerombol protein disajikan pada Tabel 4.
15
Tabel 4 Bobot koneksi antara gerombol penyakit dengan gerombol protein
Gerombol D1
Gerombol D2
Gerombol D3
Gerombol P3
0.09906
0.20113
0.05473
Gerombol P5
0.01872
0.02179
0.00004
Gerombol P6
0.00029
0.04113
0.00236
Target penyakit dari keseluruhan protein unik akan digerombolkan ke
dalam 3 gerombol (Gambar 9). Hasil fuzzy clustering untuk gerombol penyakit
menunjukkan bahwa penyakit diabetes tipe 2 teridentifikasi masuk ke dalam
gerombol 1 dan 2. Penyakit diabetes tipe 2 ini menggerombol dengan beberapa
penyakit lainnya seperti Stomatognathic Diseases, Nervous System Diseases, Eye
Diseases, Respiratory Tract Diseases, Neoplasms, Metabolic diseases dan
Cardiovascular Diseases.
Gambar 9 Dendogram matriks C3 (penyakit)
16
5 SIMPULAN DAN SARAN
Simpulan
Penggerombolan pada senyawa, protein, dan penyakit yang diperoleh dari
metode Fuzzy Clustering pada graf tripartit menghasilkan beberapa kesimpulan,
yaitu:
1. Senyawa utama dari bratawali dan jahe pada penelitian sebelumnya
yang diprediksi memiliki kemiripan profil dengan obat sintetis anti
diabetes memiliki aktivitas yang berbeda pada mekanisme kerja jamu
T2D. Perbedaan aktivitas ini dikarenakan dua senyawa utama anti
diabetes dari tanaman bratawali berada pada dua gerombol yang
berbeda, N-Formylanonaine (B018) berada pada gerombol 1
sedangkan N-trans-Feruloyltyramine (B015) ada pada gerombol 3.
2. Terdapat tiga gerombol protein yang memiliki peran yang sama dalam
mengatasi penyakit diabetes tipe 2 yaitu gerombol 3, 5 dan 6. Pada
gerombol tersebut terdapat protein-protein yang terkait antidiabetes
menurut dabase OMIM, serta terdapat protein-protein yang memiliki
interaksi terhadap kandidat protein antidiabetes hasil penelitian
sebelumnya.
Saran
Penelitian selanjutnya diharapkan dapat diperoleh data kombinasi tanaman
yang lebih akurat dari keempat tanaman. Misal tanaman yang digunakan hanya
terdiri dari jahe, bratawali, dan sembung. Hal ini diharapkan dapat menghasilkan
efek sinergis yang lebih kuat antar senyawa aktif pada tanaman. Serta dibutuhkan
data yang lebih komprehensif dari tanaman-tanaman pembentuk ramuan jamu,
sehingga senyawa yang diperoleh tidak hanya senyawa aktif yang terkait dengan
penyakit diabetes tipe 2 tetapi juga terkait dengan komplikasi yang kemungkinan
terjadi.
17
DAFTAR PUSTAKA
Bauer-Mehren A, Bundschus M, Rautschka M, Mayer MA, Sanz F, Furlong LI .
2011. Gene-disease network analysis reveals functional modules in mendelian,
complex and environmental diseases. PLoS One, 6, e20284.
Dhara M, and Shukla KK. 2012. Characteristic of Restricted Neighbourhood
Search Algorithm and Markov Clustering on Modified Power-Law Distributor.
India: Departement of Computer Engineering.
Hartsperger ML, Blochl F, Stumpflen V, Theis FJ. 2010. Structuring
Heterogeneous Biological Information Using Fuzzy Clustering of K-Partite
Graphs. BMC Bioinformatics.11:522-537.
Klein TE, Chang JT, Cho MK, Easton KL, Fergerson R, Hewett M, Lin Z, Liu Y,
Liu S, Oliver DE et al. 2001. PharmGKB: the pharmacogenetics and
pharmacogenomics knowledge base. Pharmacogenomics J. 4 (1), 1-1.
Li S, and Zhang B. 2013. Traditional Chinese medicine network pharmacology:
theory, methodology and application. Chinese Journal of Natural Medicines.
11(2): 0110−0120.
Mattjik AA, dan Sumertajaya IM. 2010. Sidik Peubah Ganda. Bogor: IPB.
Mishra R, Shukla S, Arora D, Kumar M. 2011. An Effective Comparison of Graph
Clustering Algorithms via Random Graphs. India: Department of Computer
Science and Engineering Amity University.
Nurishmaya MRN. 2014. Pendekatan Bioinformatika Formulasi Jamu Baru
Berkhasiat Antidiabetes dengan Ikan Zebra (danio rerio) Sebagai Hewan
Model. Skripsi. Bogor: Fakultas Matematika dan Ilmu Pengetahuan Alam,
Institut Pertanian Bogor.
Qomariasih N. 2015. Analisis Gerombol Simultan dan Jejaring Farmakologi pada
Penentuan Senyawa Aktif Jamu Anti Diabetes Tipe 2. Tesis. Bogor: Fakultas
Matematika dan Ilmu Pengetahuan Alam, Institut Pertanian Bogor.
Syahrir NH. 2015. Uji Permutasi Efek Sinergis Bahan Aktif Tanaman Obat
Berdasarkan Jejaring dengan Protein Target. Tesis. Bogor: Fakultas
Matematika dan Ilmu Pengetahuan Alam, Institut Pertanian Bogor.
18
LAMPIRAN
19
Lampiran 1 Peluang senyawa untuk menempati suatu gerombol
No
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14
15
16
17
18
19
20
21
22
23
24
25
26
27
28
29
30
31
32
33
34
35
Senyawa
B013
B015
B018
J010
J036
J044
J057
J068
J091
J127
J135
J153
J191
J192
J193
J194
J195
J196
J197
J198
J199
J200
J205
J206
J207
J208
J211
J212
J213
J218
J221
J224
J226
J234
J236
⁞
⁞
⁞
⁞
57 S030
58 S031
Gerombol 1
0.295
0.264
0.913
0.001
0.458
0.563
0.982
0.277
0.056
0.312
0.893
0.974
0.370
0.062
0.124
0.974
0.003
0.987
0.665
0.001
0.914
0.983
0.015
0.137
0.972
0.975
0.966
0.091
0.962
0.975
0.088
0.982
0.991
0.021
0.971
⁞
⁞
0.623
0.005
Gerombol 2
0.339
0.000
0.000
0.000
0.542
0.437
0.000
0.432
0.003
0.000
0.000
0.000
0.369
0.092
0.006
0.001
0.007
0.001
0.206
0.024
0.006
0.002
0.026
0.060
0.002
0.002
0.001
0.611
0.000
0.000
0.048
0.001
0.002
0.033
0.001
⁞
⁞
0.298
0.578
Gerombol 3
0.072
0.736
0.087
0.999
0.000
0.000
0.017
0.105
0.941
0.688
0.107
0.026
0.010
0.200
0.699
0.025
0.312
0.012
0.128
0.408
0.080
0.015
0.169
0.788
0.026
0.023
0.032
0.093
0.038
0.024
0.846
0.017
0.007
0.831
0.028
⁞
⁞
0.017
0.106
Gerombol 4
0.294
0.000
0.000
0.000
0.000
0.000
0.000
0.186
0.000
0.000
0.000
0.000
0.251
0.646
0.171
0.000
0.678
0.000
0.000
0.567
0.000
0.000
0.790
0.014
0.000
0.000
0.000
0.204
0.000
0.000
0.018
0.000
0.000
0.116
0.000
⁞
⁞
0.062
0.310
20
Lampiran 2 Peluang protein untuk menempati suatu gerombol
No
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14
15
16
17
18
19
20
21
22
23
24
25
26
27
28
29
30
31
32
33
34
35
⁞
⁞
395
396
Simbol Protein
FGB
CYP2D6
GSK3B
PLA2G7
SENP6
KCNH2
PTGER2
MMP12
NCF1
AVPR1A
OXTR
CTSL1
MMP13
MMP2
MMP3
AHR
APOBEC3A
BCL2A1
HSPA5
CASP7
BCL2L11
PREPL
MAP4K2
KCNQ1
SHBG
UBE2N
BCL2L1
LYPLA1
RECQL
HDAC3
SLC5A7
APOBEC3G
LYPLA2
APLNR
MTOR
⁞
⁞
STK33
TCRA
Ger 1
0.555
0.094
0.144
0.109
0.404
0.410
0.086
0.185
0.132
0.595
0.303
0.090
0.048
0.033
0.119
0.472
0.223
0.374
0.049
0.023
0.039
0.583
0.713
0.366
0.520
0.349
0.098
0.099
0.178
0.266
0.309
0.133
0.344
0.419
0.101
⁞
⁞
0.007
0.023
Ger 2
0.051
0.039
0.098
0.132
0.069
0.022
0.015
0.016
0.009
0.032
0.052
0.001
0.021
0.000
0.007
0.013
0.014
0.014
0.000
0.009
0.684
0.015
0.033
0.006
0.029
0.142
0.000
0.007
0.002
0.083
0.057
0.002
0.094
0.021
0.077
⁞
⁞
0.002
0.016
Ger 3
0.047
0.612
0.011
0.252
0.021
0.053
0.191
0.431
0.078
0.297
0.110
0.499
0.728
0.617
0.618
0.260
0.000
0.073
0.521
0.738
0.000
0.280
0.130
0.176
0.103
0.062
0.507
0.053
0.136
0.000
0.071
0.250
0.389
0.000
0.044
⁞
⁞
0.000
0.000
Ger 4
0.079
0.129
0.522
0.298
0.135
0.051
0.085
0.015
0.351
0.021
0.233
0.023
0.001
0.016
0.014
0.034
0.383
0.040
0.003
0.016
0.047
0.026
0.066
0.291
0.013
0.249
0.007
0.200
0.077
0.365
0.157
0.198
0.018
0.171
0.320
⁞
⁞
0.145
0.059
Ger 5
0.183
0.115
0.001
0.109
0.250
0.278
0.574
0.345
0.018
0.014
0.127
0.368
0.200
0.310
0.214
0.183
0.036
0.439
0.417
0.207
0.157
0.092
0.021
0.082
0.239
0.026
0.365
0.369
0.568
0.004
0.057
0.001
0.150
0.288
0.052
⁞
⁞
0.822
0.765
Ger 6
0.085
0.010
0.224
0.100
0.121
0.186
0.048
0.008
0.413
0.042
0.174
0.019
0.000
0.024
0.029
0.037
0.343
0.061
0.009
0.006
0.073
0.003
0.036
0.079
0.095
0.171
0.023
0.271
0.039
0.282
0.349
0.417
0.005
0.101
0.407
⁞
⁞
0.023
0.137
21
Lampiran 3 Peluang penyakit untuk menempati suatu gerombol
No
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14
15
16
17
18
19
20
21
22
23
24
25
26
27
28
29
30
31
32
33
34
35
Penyakit
D1
D2
D3
D4
D5
D6
D7
D8
D9
D10
D11
D12
D13
D14
D15
D16
D17
D18
D19
D20
D21
D22
D23
D24
D25
D26
D27
D28
D29
D30
D31
D32
D33
D34
D35
⁞
⁞
⁞
⁞
117
D117
118
D118
Gerombol 1
0.017
0.490
0.645
0.971
0.003
0.775
0.000
0.519
0.859
0.550
0.000
0.049
0.261
0.987
0.546
0.910
0.000
0.005
0.005
0.972
0.530
0.760
0.601
0.620
0.993
0.102
0.476
0.917
0.000
0.509
0.595
0.088
0.769
0.109
0.775
⁞
⁞
0.826
0.584
Gerombol 2
0.012
0.510
0.335
0.028
0.001
0.006
0.000
0.287
0.140
0.441
0.000
0.009
0.564
0.012
0.423
0.082
0.950
0.071
0.012
0.028
0.426
0.227
0.166
0.310
0.007
0.395
0.177
0.077
0.000
0.172
0.405
0.850
0.094
0.392
0.216
⁞
⁞
0.174
0.281
Gerombol 3
0.970
0.001
0.020
0.000
0.996
0.219
1.000
0.193
0.001
0.009
1.000
0.942
0.175
0.001
0.030
0.008
0.050
0.924
0.983
0.000
0.044
0.013
0.233
0.070
0.000
0.503
0.347
0.006
1.000
0.319
0.000
0.062
0.137
0.499
0.009
⁞
⁞
0.000
0.135
22
Lampiran 4 Daftar target penyakit hasil penelusuran di ketiga database
berdasarkan MESH level II
No Indeks Penyakit
Nama Penyakit
1 D1
Adrenal Gland Diseases
2 D2
Anxiety Disorders
3 D3
Autoimmune Diseases
4 D4
Autoimmune Diseases of the Nervous System
5 D5
Bacterial Infections
6 D6
Behavior
7 D7
Biliary Tract Diseases
8 D8
Bone Diseases
9 D9
Bronchial Diseases
10 D10
Cardiovascular Diseases
11 D11
Cardiovascular Infections
12 D12
Central Nervous System Diseases
13 D13
Congenital Abnormalities
14 D14
Conjunctival Diseases
15 D15
Connective Tissue Diseases
16 D16
Cranial Nerve Diseases
17 D17
Craniocerebral Trauma
18 D18
Cysts
19 D19
Delirium, Dementia, Amnestic, Cognitive Disorders
20 D20
Demyelinating Diseases
21 D21
Diabetes Mellitus
22 D22
Digestive System Neoplasms
23 D23
DNA Virus Infections
24 D24
Drug-Related Side Effects and Adverse Reactions
25 D25
Dwarfism
26 D26
Ear Diseases
27 D27
Eating Disorders
28 D28
Endocrine Gland Neoplasms
29 D29
Eye Abnormalities
30 D30
Eye Diseases, Hereditary
31 D31
Eye Neoplasms
32 D32
Female Urogenital Diseases
33 D33
Gastrointestinal Diseases
34 D34
Genetic Diseases, Inborn
35 D35
Genital Diseases, Male
⁞
⁞
⁞
⁞
⁞
⁞
117 D117
RNA Virus Infections
118 D118
Schizophrenia and Disorders with Psychotic Features
23
Lampiran 5 Daftar protein terkait antidiabetes hasil penelusuran di database
OMIM
Simbol
No Protein
1 CCR5
Nama Protein
C-C chemokine receptor type 5
eukaryotic translation initiation factor 2-alpha kinase 3
2 EIF2AK3 precursor
3 GPR35
G-protein coupled receptor 35 isoform a
4 GSK3B
glycogen synthase kinase-3 beta isoform 1
5 LCK
Tyrosine-protein kinase Lck
6 LMNA
lamin isoform A-delta10
7 PPARG
peroxisome proliferator activated receptor gamma
8 SELP
P-selectin
9 TNFSF10 tumor necrosis factor ligand superfamily member 10 isoform 1
10 UGT1A1 UDP-glucuronosyltransferase 1-1
11 IL1B
interleukin-1 beta proprotein
12 PTPN22 tyrosine-protein phosphatase non-receptor type 22 isoform 1
13 PTPRC
Receptor-type tyrosine-protein phosphatase C
14 SELE
E-selectin precursor
24
RIWAYAT HIDUP
Penulis dilahirkan di Jakarta pada tanggal 5 April 1990 dan merupakan
anak pertama dari enam bersaudara pasangan Ayah H Muchlas SMHk dan Umi
Dra Hj Rodiana M.Kom.I. Penulis menyelesaikan jenjang pendidikan sekolah
menengah atas jurusan Ilmu Pengetahuan Alam (IPA) pada tahun 2008 di SMA
Daar El-Qolam (Boarding School) Balaraja, Tangerang. Pada tahun yang sama
penulis diterima sebagai mahasiswa di jurusan Matematika, program studi
Pendidikan Matematika FMIPA Universitas Negeri Jakarta (UNJ), lulus pada
bulan Januari 2013. Penulis sempat bekerja selama sebagai editor buku pelajaran
Matematika SMP dan mengajar untuk pendalaman materi UN di SMK Karya
Guna. Pada tahun 2014 penulis memutuskan untuk melanjutkan studi di Sekolah
Pascasarjana Institut Pertanian Bogor (SPs IPB) pada Program Studi Statistika
Terapan.
Penulis sedang mengajukan publikasi ilmiah yang merupakan bagian dari
tesis pada Jurnal Jamu Indonesia. Karya ilmiah yang sama juga telah
dipresentasikan pada seminar internasional The Asian Mathematical Conference
(AMC 2016) yang dilaksanakan di Bali.