vitamin D - WordPress.com

Vitamin D Istilah (kalsiferol) mengacu pada dua secosteroids: vitamin D2
(ergocalciferol) dan vitamin D3 (cholecalciferol) (Gambar 8-8). Keduanya diproduksi
oleh fotolisis dari alami prekursor sterol. Vitamin D2 adalah bentuk utama vitamin D
yang tersedia untuk keperluan farmasi selain suplemen sebagai makanan (Tabel 8-2).
Vitamin D3 diproduksi dari 7-dehydrocholesterol, prekursor kolesterol yang ditemukan
dalam konsentrasi tinggi di kulit. Meskipun vitamin D2 dimetabolisme agak berbeda dari
vitamin D3, metabolit aktif vitamin D2 dan vitamin D3 memiliki aktivitas biologis setara
sehingga istilah vitamin D, kecuali dinyatakan memenuhi syarat, akan dipahami di sini untuk
menunjukkan keduanya. Vitamin D2 dan D3 berbeda dalam rantai samping mereka: vitamin
D2 memiliki kelompok metil pada C24 dan ikatan ganda di C22 ke C23. Fitur-fitur ini
mengubah metabolisme vitamin D2 dibandingkan dengan vitamin D3; Namun, keduanya
dikonversi ke 25-hydroxyvitamin D (25 [OH] D) dan 1,25-dihydroxyvitamin
(1,25[OH]2D).
Table 8–2 Commonly Used Vitamin D Metabolites and Analogs.
Cholecalciferol,
Ergocalciferol
Abbreviation D3, D2
Paricalcitol
Doxercalciferol
19-nor calcitriol
1,25(OH)2D
1
Physiologic
dose
2.5-10 ug (1 ug =
40 units)
Pharmacolog 0.625-5 mg
ic dose
1-4
Calcitriol
OHD2
1-5 ug
0.25-0.5 ug
20-200 ug
1-3 ug
g po2.5
g/mL IV
Duration of
action
1-3 mo
Hours to days
Hours to days
Hours to days
Clinical
applications
Vitamin D
deficiency
Vitamin D
malabsorption
Hypoparathyroidi
sm
Secondary
hyperparathyroidi
sm of chronic
renal failure
Secondary
hyperparathyroidi
sm of chronic
renal failure
Secondary
hyperparathyroidi
sm of chronic
renal failure
Hypoparathyroidis
m
Hypophosphatemi
c rickets Acute
hypocalcemia
Vitamin Ddependent rickets
types I and II
Dalam proses pembentukan vitamin D2 dan D3, cincin B dari prekursor sterol dibelah, dan cincin A
diputar sekitar C5 untuk c6 ikatan rangkap sehingga kelompok 3-hidroksil diposisikan di bawah
bidang cincin A. Dengan konvensi, kelompok hidroksil ini mempertahankan penunjukan sebagai 3,
dan satu posisi di atas bidang cincin A ditunjuk 1. hydroxylations di rantai samping dapat
menyebabkan stereoisomer ditunjuk R dan S. Posisi alami untuk kelompok hidroksil C24 adalah R.
Kedua R dan posisi S dapat hidroksilasi di C25 dalam pembentukan 25,26 (OH) 2D.
Karena vitamin D dapat dibentuk secara in vivo (dalam epidermis) di hadapan jumlah yang cukup
sinar ultraviolet, itu lebih tepat dianggap sebagai hormon (atau prohormon) dari vitamin. Secara
biologis aktif, vitamin D harus dimetabolisme lebih lanjut. Hati adalah besar tetapi bukan satusatunya organ yang dapat memetabolisme vitamin D untuk beredar bentuk utamanya, 25 (OH) D.
Ginjal dan jaringan lain memetabolisme 25 (OH) D untuk berbagai metabolit lain, yang paling
penting adalah 1,25 (OH) 2D dan, mungkin, 24,25 (OH) 2D. Sejumlah besar metabolit lain telah
diidentifikasi, namun peran fisiologis mereka tidak jelas. Mereka mungkin mewakili produk
ditakdirkan hanya untuk eliminasi. Tingkat sirkulasi normal dari metabolit utama yang tercantum
dalam Tabel 8-3. Tunjangan harian yang direkomendasikan untuk vitamin D pada orang dewasa
adalah 400 unit (1 unit = 0,025 g vitamin D), meskipun data terakhir menunjukkan bahwa tidak
memadai terutama pada orang tua.
Table 8–3 Vitamin D and Its Metabolites.
Name
Abbreviation Generic Name Serum Concentrationa
Vitamin D
D
Calciferol
1.6 ± 0.4 ng/mL
Vitamin D3
D3
Cholecalciferol
Vitamin D2
D2
Ergocalciferol
25-Hydroxyvitamin D
25(OH)D
Calcifediol
26.5 ± 5.3 ng/mL
Calcitriol
34.1 ± 0.4 pg/mL
1,25-Dihydroxyvitamin D 1,25(OH)2D
24,25-Dihydroxyvitamin D 24,25(OH)2D
1.3 ± 0.4 ng/mL
25,26-Dihydroxyvitamin D 25,26(OH)2D
0.5 ± 0.1 ng/mL
Values agak berbeda dari laboratorium ke laboratorium tergantung pada metodologi yang
digunakan, paparan sinar matahari, dan asupan makanan dari vitamin D dalam studi populasi. Anakanak cenderung memiliki 1,25 (OH) 2D tingkat yang lebih tinggi daripada orang dewasa.
Sintesis kulit dari Vitamin D
Vitamin D3 terbentuk di kulit dari 7-dehydrocholesterol, yang didistribusikan ke seluruh epidermis
dan dermis namun memiliki konsentrasi tertinggi di lapisan bawah epidermis, stratum spinosum,
dan stratum basale. Lapisan epidermis ini juga memperhitungkan produksi tertinggi vitamin D.
pembelahan cincin B dari 7-dehydrocholesterol untuk membentuk previtamin D3 (lihat Gambar 88) membutuhkan sinar ultraviolet dengan spektrum 280-320 nm (UVB). Setelah pembelahan cincin
B, previtamin D3 mengalami isomerisasi termal untuk vitamin D3 tetapi juga untuk biologis aktif
senyawa lumisterol dan tachysterol. Pembentukan pra-D3 adalah cepat dan mencapai maksimum
dalam jam selama paparan radiasi matahari atau ultraviolet. Tingkat epidermal pigmentasi, usia
kulit, dan intensitas paparan semua mempengaruhi waktu yang dibutuhkan untuk mencapai
konsentrasi pra-D3 maksimal tetapi tidak mengubah maksimum yang. Terus ultraviolet paparan
cahaya kemudian menghasilkan pembentukan lanjutan dari senyawa aktif dari pra-D3.
Pembentukan lumisterol reversibel, sehingga lumisterol dapat dikonversi kembali ke pra-D3 sebagai
pra-D3 tingkat jatuh. Paparan singkat sinar matahari menyebabkan pelepasan berkepanjangan
vitamin D3 dari kulit terkena karena konversi lambat pra-D3 untuk vitamin D3 dan konversi
lumisterol pra-D3. Paparan sinar matahari yang terlalu lama tidak menghasilkan sejumlah toksik
vitamin D3 karena photoconversion pra-D3 untuk lumisterol dan tachysterol.
Vitamin D3 transportasi dari kulit ke dalam sirkulasi belum diteliti secara mendalam. Vitamin D3
dilakukan dalam aliran darah terutama terikat protein vitamin D-binding (DBP), sebuah -globulin
diproduksi di hati. DBP memiliki afinitas rendah untuk vitamin D3 dari metabolit vitamin D lainnya
seperti 25 (OH) D dan 24,25 (OH) 2D. 7-dehydrocholesterol, D3 pra-, lumisterol, dan mengikat
tachysterol ke DBP bahkan kurang baik. Oleh karena itu, vitamin D3 dapat selektif dihapus dari kulit
dengan gradien yang didirikan oleh selektif mengikat ke DBP. Karena tingkat terdalam dari epidermis
membuat sebagian vitamin D3 saat kulit disinari, jarak di mana vitamin D3 harus berdifusi untuk
mencapai sirkulasi pendek. Namun, difusi sederhana merupakan cara tidak mungkin begitu
hidrofobik molekul untuk memasuki aliran darah. Lipoprotein epidermal mungkin memainkan peran
dalam transportasi, namun ini tetap akan didirikan.
Sumber makanan dan usus Penyerapan
Diet sumber vitamin D secara klinis penting karena paparan sinar ultraviolet mungkin tidak cukup
untuk mempertahankan produksi yang memadai dari vitamin D di kulit. Semakin jauh dari
khatulistiwa seseorang hidup, semakin pendek periode tahun selama intensitas sinar matahari yang
cukup untuk memproduksi vitamin D3. Sebagian besar produk susu di Amerika Serikat yang
dilengkapi dengan vitamin D. produk susu fortifikasi mengandung sedikit atau tidak ada vitamin D.
Meskipun tanaman dan jamur mengandung ergosterol, konten mereka vitamin D2 terbatas
kecuali mereka disinari dengan sinar ultraviolet selama pemrosesan. Vitamin D ditemukan dalam
sedang sampai konsentrasi tinggi dalam minyak ikan dan hati ikan dan konsentrasi yang lebih
rendah dalam telur. Vitamin D yang diserap dari makanan di usus kecil dengan bantuan garam
empedu. Obat-obatan yang mengikat garam empedu seperti colestipol dan berbagai malabsorpsi
sindrom mengurangi penyerapan vitamin D. Sebagian besar vitamin D masuk ke dalam getah
bening di kilomikron, tetapi sejumlah besar diserap langsung ke dalam sistem portal. Kehadiran
lemak dalam lumen berkurang penyerapan vitamin D. 25 (OH) D dan calcitriol yang istimewa diserap
ke dalam sistem portal dan kurang dipengaruhi oleh jumlah lemak di lumen. Konjugat empedu dari
metabolit vitamin D telah diidentifikasi, dan sirkulasi enterohepatik metabolit tersebut telah
ditetapkan. Vitamin D diambil dengan cepat oleh hati dan dimetabolisme untuk 25 (OH) D. 25 (OH) D
juga diangkut dalam darah terikat DBP. Sedikit vitamin D disimpan dalam hati. Kelebihan vitamin D
disimpan dalam jaringan adiposa dan otot.
Binding Protein untuk Vitamin D Metabolit
Seperti disebutkan di atas, vitamin D metabolit diangkut dalam darah terikat terutama untuk DBP
(85%) dan albumin (15%). DBP mengikat 25 (OH) D dan 24,25 (OH) 2D dengan afinitas sekitar 30
kali lebih besar dari itu mengikat 1,25 (OH) 2D dan vitamin D. DBP beredar di konsentrasi (5 x 10-6
mol / L) sekitar 50 kali lebih besar dari total konsentrasi metabolit vitamin D. Tingkat DBP berkurang
pada penyakit hati dan sindrom nefrotik dan meningkat selama kehamilan dan dengan
administrasi estrogen, tetapi tidak diubah oleh negara dari kekurangan vitamin D atau kelebihan.
Afinitas tinggi DBP untuk metabolit vitamin D dan kelebihan kapasitas mengikat besar
mempertahankan konsentrasi biologis aktif bebas dan diduga dari metabolit vitamin D yang sangat
rendah tingkat-sekitar 0,03% dan 0,4% dari total 25 (OH) D dan 1,25 (OH) 2D, masing-masing.
Penyakit hati mengurangi tingkat total metabolit vitamin D sepadan dengan penurunan DBP dan
albumin tingkat, tetapi konsentrasi bebas dari metabolit vitamin D tetap normal di sebagian besar
mata pelajaran. Fakta ini harus diingat ketika mengevaluasi pasien dengan penyakit hati untuk
menentukan apakah pasien tersebut benar-benar kekurangan vitamin D. Kehamilan, di sisi lain,
meningkatkan baik konsentrasi bebas dan total dengan meningkatkan tingkat DBP, mengubah
pengikatan metabolit untuk DBP, dan meningkatkan produksi 1,25 (OH) 2D. Pengikatan metabolit
vitamin D untuk DBP tampaknya terjadi di lokasi yang sama, dan saturasi situs ini oleh salah satu
metabolit dapat menggantikan metabolit lainnya. Ini merupakan pertimbangan penting dalam
keracunan vitamin D karena kadar yang sangat tinggi dari 25 (OH) D yang mencirikan kondisi ini
menggantikan tingkat sering normal 1,25 (OH) 2D, yang menyebabkan konsentrasi gratis dan
biologis aktif peningkatan 1,25 (OH) 2D. Fenomena ini setidaknya sebagian menjelaskan
hiperkalsemia dan hiperkalsiuria yang menandai D keracunan vitamin bahkan pada pasien dengan
kadar total 1,25 (OH) 2D normal.
Saat ini, tidak jelas apakah fungsi DBP hanya untuk menjaga reservoir beredar metabolit vitamin D
atau apakah DBP berpartisipasi dalam mengangkut metabolit vitamin D untuk jaringan target
mereka. Satu set yang berbeda dari protein yang berhubungan dengan protein heat shock
ditemukan dalam sel yang mengikat metabolit vitamin D dan muncul untuk memperlancar
metabolisme lebih lanjut mereka. Protein ini berbeda dari DBP dan reseptor hormon nuklir untuk
calcitriol, yang akan dibahas kemudian.
Metabolisme
Konversi vitamin D untuk 25 (OH) D terjadi terutama di hati (Gambar 8-9). Kedua mitokondria dan
mikrosom memiliki kapasitas untuk memproduksi 25 (OH) D tetapi dengan kinetika berbeda dan
dengan enzim yang berbeda. Enzim mitokondria telah diidentifikasi sebagai 5 kolestan-3,7,12triol-27 (26) -hydroxylase (CYP27A1), sebuah sitokrom P450 campuran-fungsi oksidase, dan yang
cDNA telah diisolasi. Sejumlah mikrosomal enzim P450 telah terbukti memiliki aktivitas 25hidroksilase dengan preferensi variabel untuk D2 atau D3 dan metabolitnya 1-hidroksilasi. The
mikrosomal 25-hidroksilase yang telah menerima perhatian yang besar adalah CYP2R1. Seperti
enzim mitokondria, ini tidak spesifik untuk vitamin D. Peraturan 25 (OH) D produksi yang sulit untuk
menunjukkan. Obat-obatan seperti fenitoin dan fenobarbital mengurangi serum 25 (OH) D, terutama
oleh peningkatan katabolisme 25 (OH) D dan vitamin D. Penyakit Liver menyebabkan total dikurangi
(tetapi tidak harus gratis) serum 25 (OH) D, terutama karena berkurangnya DBP dan sintesis albumin
dan tidak berkurang sintesis 25 (OH) D. Kekurangan vitamin D ditandai dengan tingkat darah
rendah 25 (OH) D, terutama karena kurangnya substrat untuk 25-hidroksilase. D keracunan
vitamin, di sisi lain, menyebabkan peningkatan kadar 25 (OH) D karena kurangnya umpan balik
penghambatan pada 25-hydroxylases.
Kontrol metabolisme vitamin D diberikan terutama di ginjal (lihat Gambar 8-9). 1,25 (OH) 2D dan
24,25 (OH) 2D yang diproduksi oleh sitokrom campuran-fungsi oksidase dalam mitokondria dari
tubulus proksimal. cDNA encoding enzim ini memiliki keduanya telah diidentifikasi dan
menunjukkan homologi besar untuk satu sama lain dan ke mitokondria 25-hidroksilase (CYP27A1).
Homologi mereka untuk hydroxylases steroid mitokondria lainnya cukup besar tapi tidak tinggi.
Meskipun 24-hidroksilase didistribusikan secara luas, yang 1-hidroksilase yang lebih terbatas, yang
ditemukan terutama di epidermis, plasenta, tulang, makrofag, dan prostat selain ginjal, meskipun
rendahnya tingkat ekspresi telah diamati di sejumlah lainnya jaringan seperti payudara, paru-paru,
testis, limfosit T dan B, sel dendritik, jantung, dan otak.
Kalsium dan fosfat juga memiliki efek langsung dan tidak langsung pada 1,25 (OH) 2D produksi.
Selain mengarahkan tindakan atas 1-hidroksilase untuk mengurangi aktivitasnya, kalsium
menghambat sekresi PTH oleh kelenjar paratiroid, dan ini menurunkan 1,25 (OH) 2D produksi.
Fosfat menghambat produksi hormon pertumbuhan oleh kelenjar hipofisis, yang menyebabkan
penurunan IGF-1 generasi, dan merangsang produksi FGF23, setiap langkah berkontribusi
terhadap penghambatan langsung dari 1,25 (OH) 2D produksi oleh fosfat.
1,25 (OH) 2D menghambat sintesis sendiri dan merangsang produksi 24,25 (OH) 2D dan 1,24,25 (OH)
3D dengan 24-hidroksilase, yang merupakan produk awal kedua 25 (OH) D dan 1,25 (OH) 2D
katabolisme, masing-masing. Hormon lain seperti prolaktin dan CT dapat mengatur 1,25 (OH) 2D
produksi, tetapi peran mereka dalam kondisi fisiologis normal pada manusia belum menunjukkan.
Produksi extrarenal dari 1,25 (OH) 2D diatur dalam mode-sel tertentu. Sitokin seperti -interferon (IFN) dan tumor necrosis factor (TNF) merangsang 1,25 (OH) 2D produksi oleh makrofag dan
keratinosit. 1,25 (OH) 2D dan kalsium memiliki efek minimal pada 1,25 (OH) 2D produksi oleh sel-sel
ini. Hal ini penting dalam memahami patofisiologi hiperkalsemia dan peningkatan 1,25 (OH) 2D pada
pasien dengan sarkoidosis, limfoma, dan penyakit granulomatosa lainnya.
Ginjal tetap menjadi sumber utama beredar 1,25 (OH) 2D. Produksi 1,25 (OH) 2D di ginjal
dirangsang oleh PTH dan insulin-like growth factor-1 (IGF-1) dan dihambat oleh kadar fibroblast
yang diturunkan faktor pertumbuhan 23 (FGF23) dan darah tinggi kalsium dan fosfat . Produksi
FGF23, sitokin baru-baru diidentifikasi, terjadi terutama pada tulang dan diatur oleh kadar serum
fosfat dan 1,25 (OH) 2D (Gambar 8-10). FGF23 menghambat 1,25 (OH) 2D produksi, blok reabsorpsi
fosfat ginjal, dan bertindak untuk fosfat serum rendah (lihat Gambar 8-10 dan Bab 21).
Mekanisme Aksi
Fungsi utama vitamin D metabolit adalah regulasi kalsium dan fosfat homeostasis, yang terjadi
dalam hubungannya dengan PTH. Usus, ginjal, dan tulang adalah jaringan target utama untuk
peraturan ini. Komplikasi patologis utama kekurangan vitamin D adalah rakhitis (pada anak-anak
dengan epifisis terbuka) atau osteomalacia (pada orang dewasa), yang menghasilkan terutama dari
kekurangan kalsium dan fosfat diperlukan untuk mineralisasi tulang. 1,25 (OH) 2D adalah yang paling
biologis aktif, jika bukan satu-satunya vitamin D metabolit yang terlibat dalam mempertahankan
kalsium dan fosfat homeostasis.
Sebagian besar proses seluler diatur oleh 1,25 (OH) 2D melibatkan reseptor vitamin D nuklir (VDR),
protein 50-kDa terkait dengan homologi struktural dan fungsional untuk kelas besar reseptor
hormon nuklir termasuk reseptor hormon steroid, tiroid reseptor hormon (TRS), asam retinoat dan
retinoid X reseptor (RAR, RXR), dan reseptor metabolit endogen, termasuk reseptor proliferasi
Peroksisom activator (PPARs), reseptor hati X (LXRs), dan reseptor X farnesoid (FXRs) (lihat Bab 1 ).
Reseptor ini adalah faktor transkripsi. VDR, seperti halnya dengan TRS, RAR, PPARs, LXRs, dan FXRs,
umumnya bertindak dengan membentuk heterodimer dengan RXR. VDR-RXR kompleks kemudian
mengikat ke daerah-daerah tertentu dalam bagian peraturan dari ekspresi gen yang dikendalikan
oleh 1,25 (OH) 2D (Gambar 8-11). Daerah peraturan disebut elemen respon vitamin D (VDREs) dan
umumnya terdiri dari dua membentang dari enam nukleotida (masing-masing disebut setengahsitus) dengan urutan tertentu dan hampir identik dipisahkan oleh tiga nukleotida dengan urutan
kurang spesifik (mengulang langsung dengan tiga pemisahan pasangan basa; DR3). Banyak
pengecualian untuk aturan ini dapat ditemukan seperti kompleks VDR-RAR mengikat ke DR6 (repeat
langsung dengan enam pasangan basa pemisahan) atau palindrom terbalik (mengulang elemen akan
di arah berlawanan) dengan berbagai tingkat spasi (misalnya IP9) . Reseptor hormon nuklir lainnya
mengikat elemen yang sama tetapi dengan jarak atau orientasi setengah situs yang berbeda.
Pengikatan kompleks VDR-RXR ke VDRE kemudian menarik sejumlah protein lain yang disebut
coactivators, yang dapat berfungsi untuk membuka gen transkripsi oleh acetylating histone
meliputi gen atau dengan menjembatani kesenjangan antara VDRE dan kompleks inisiasi
mengandung RNA polimerase untuk sinyal awal transkripsi. Tidak semua tindakan 1,25 (OH) 2D,
bagaimanapun, dapat dijelaskan oleh perubahan dalam ekspresi gen. VDR dalam membran dan
protein terikat membran yang disebut 1,25D3-membran-terkait steroid respon cepat binding protein
(1,25D3-Marrs) dapat memediasi efek cepat 1,25 (OH) 2D pada masuknya kalsium dan protein
kinase Kegiatan C diamati di sejumlah jaringan, efek terlalu cepat untuk dijelaskan oleh aktivitas
genom.
Usus Kalsium Transportasi
Transportasi kalsium usus adalah yang terbaik-dipahami respon jaringan target dari 1,25 (OH) 2D.
Transportasi kalsium melalui usus epitel hasil oleh setidaknya tiga langkah yang berbeda: (1) masuk
ke dalam sel dari lumen seberang perbatasan kuas membran menuruni gradien elektrokimia yang
curam; (2) bagian melalui sitosol, mungkin dalam organel subselular seperti mitokondria dan
endosomes; dan (3) penghapusan dari sel melawan gradien elektrokimia yang curam di membran
basolateral. Setiap langkah ini diatur oleh 1,25 (OH) 2D. Di perbatasan sikat, 1,25 (OH) 2D
menginduksi perubahan pengikatan kalmodulin sikat perbatasan myosin 1, bentuk unik myosin
hanya ditemukan di usus, di mana ia berada terutama di microvillus terikat aktin dan ke membran
plasma. The kalmodulin-myosin 1 kompleks dapat memberikan mekanisme untuk menghapus
kalsium dari perbatasan sikat setelah melintasi membran ke dalam sel. Perubahan komposisi
fosfolipid dari perbatasan sikat dapat menjelaskan peningkatan fluks kalsium melintasi membran ini
setelah pemberian calcitriol. Tak satu pun dari perubahan ini membutuhkan sintesis protein baru.
Namun, bukti sekarang menunjukkan bahwa saluran kalsium, reseptor transien saluran potensial
kation 6 (TRPV6) dalam membran brush border diinduksi oleh 1,25 (OH) 2D dan kemungkinan
mekanisme utama dimana kalsium memasuki sel epitel usus. Pengangkutan kalsium melalui sitosol
membutuhkan protein vitamin D-diinduksi disebut calbindin. Calbindin ada baik dalam 28-kDa atau
bentuk 9-kDa, tergantung pada spesies dan jaringan. Calbindin memiliki afinitas tinggi untuk
kalsium. Jika sintesis diblokir, kandungan kalsium sitosol dan mitokondria meningkat, dan efisiensi
transportasi berkurang. Pada membran basolateral, kalsium dikeluarkan dari sel dengan pompa ATPdriven, Ca2 + -ATPase (PMCA1b), protein juga disebabkan oleh 1,25 (OH) 2D. Studi terbaru,
bagaimanapun, di mana calbindin atau ekspresi TRPV6 dihapus acara sangat sedikit dampak pada
transportasi usus kalsium (calbindin KO) atau hanya pengurangan parsial (TRPV6 KO) menunjukkan
bahwa ada lebih banyak belajar tentang mekanisme yang mengatur transportasi kalsium usus.
Namun demikian pada tikus di mana VDR diberikan nonfungsional (VDR KO), transportasi kalsium
usus nyata terganggu, menunjukkan pentingnya VDR fungsi-mungkin melalui regulasi gen ekspresidalam mengatur transportasi kalsium usus.
Tindakan Vitamin D di Bone
Peran penting dari 1,25 (OH) 2D dalam mengatur pembentukan tulang dan resorpsi dibuktikan
dengan perkembangan rakhitis pada anak-anak yang kekurangan vitamin D-, memiliki
menonaktifkan mutasi pada CYP27B1 (1-hidroksilase) (pseudovitamin rakitis D-kekurangan ), atau
tidak memiliki VDR berfungsi (herediter 1,25 [OH] 2D-tahan rakhitis). The histologis dan radiologis
penampilan tulang dalam kondisi genetik ini sangat mirip dengan yang pada pasien dengan defisiensi
vitamin D yang parah.
Pasien dengan menonaktifkan mutasi pada gen 1-hidroksilase dapat diobati berhasil dengan
calcitriol (tapi tidak dengan vitamin D), sedangkan mereka dengan mutasi pada VDR tahan terhadap
calcitriol serta vitamin D. Percobaan ini alam, bagaimanapun, melakukan tidak mengesampingkan
kemungkinan bahwa metabolit vitamin D lainnya, dalam kombinasi dengan 1,25 (OH) 2D, sangat
penting untuk metabolisme tulang yang normal.
Defisiensi vitamin D, semua metabolit vitamin D berkurang, tetapi 25 (OH) D dan 24,25 (OH) 2D
cenderung berkurang dari proporsi 1,25 (OH) 2D, yang dapat dipertahankan dalam posisi normal
rendah berkisar meskipun kelainan yang jelas dalam mineralisasi tulang. Jadi, adalah wajar untuk
bertanya apakah 1,25 (OH) 2D adalah satu-satunya vitamin D metabolit konsekuensi untuk
pengaturan homeostasis tulang. Bahkan, sejumlah studi menunjukkan tindakan unik 24,25 (OH) 2D
yang tidak dapat direplikasi oleh 1,25 (OH) 2D, terutama di tulang rawan, meskipun hal ini masih
kontroversial. Studi pada tikus, di mana gen 24-hidroksilase telah tidak aktif (tersingkir), mendukung
konsep bahwa 24,25 (OH) 2D memiliki peran dalam pembentukan tulang yang tidak diganti oleh 1,25
(OH) 2D. Setidaknya beberapa kelainan tulang pada hewan 24-hidroksilase-null dapat dijelaskan oleh
ketidakmampuan mereka untuk mengatur 1,25 (OH) 2D. Namun demikian, kebutuhan untuk lebih
dari sekedar 1,25 (OH) 2D merupakan konsep penting dalam pengobatan defisiensi vitamin D; ini
paling baik dilakukan dengan vitamin D atau 25 (OH) D daripada calcitriol saja, karena vitamin D
berfungsi sebagai prekursor untuk kedua 1,25 (OH) 2D dan 24,25 (OH) 2D.
Mekanisme yang 1,25 (OH) 2D mengatur homeostasis tulang tetap tidak menentu. Penyediaan
kalsium dan fosfat yang cukup untuk mineralisasi jelas penting. The rakhitis hadir pada pasien
dengan VDRs rusak dapat disembuhkan dengan kalsium dan fosfat infus. Demikian pula, pada tikus
di mana VDR diberikan nonfungsional (tersingkir), rakhitis dicegah dengan diet tinggi kalsium dan
fosfat. Dengan demikian, meskipun osteoblas, sel yang bertanggung jawab untuk membentuk tulang
baru, berisi VDR dan transkripsi dari sejumlah protein dalam tulang diatur oleh 1,25 (OH) 2D, tidak
jelas bagaimana penting tindakan langsung dari 1 , 25 (OH) 2D pada tulang yang untuk pembentukan
tulang dan mineralisasi. Dengan demikian, tulang adalah contoh yang baik dari jaringan di mana 1,25
(OH) 2D dan kalsium bekerja sama, sehingga jumlah terbatas dari satu dapat dikompensasikan
dengan peningkatan jumlah yang lain.
Dalam budaya organ tulang, tindakan terbaik mapan 1,25 (OH) 2D adalah untuk merangsang
resorpsi tulang. Ini disertai dengan peningkatan jumlah dan aktivitas osteoklas dan penurunan
sintesis kolagen. Peningkatan jumlah dan aktivitas osteoklas yang sekarang dikenal dimediasi oleh
produksi dalam osteoblas dari protein yang disebut aktivator reseptor membran-terikat dari NFkappa B ligan (RANKL), yang bekerja pada reseptor (RANK) di osteoklas dan prekursor mereka untuk
merangsang diferensiasi dan aktivitas osteoklas (lihat nanti). 1,25 (OH) 2D adalah salah satu dari
beberapa hormon (PTH dan sitokin yang dipilih orang lain) yang merangsang produksi RANKL.
Kekurangan vitamin D tidak berkurang resorpsi tulang, mungkin karena tingkat PTH yang tinggi.
Tingginya kadar PTH bisa, oleh karena itu, mengimbangi kurangnya 1,25 (OH) 2D pada tingkat
produksi RANKL. Kehadiran resistensi skeletal parsial untuk PTH pada pasien dengan defisiensi
vitamin D dapat dijelaskan oleh mekanisme ini.
1,25 (OH) 2D juga mempromosikan diferensiasi osteoblas. Tindakan ini kurang baik-digambarkan
dari promosi diferensiasi osteoklas. Osteoblas melewati urutan didefinisikan dengan baik proses
biokimia karena mereka membedakan dari sel berkembang biak osteoprogenitor sel mampu
memproduksi dan mineralisasi matriks. Pengaruh 1,25 (OH) 2D pada osteoblas yang tergantung pada
tahap diferensiasi di mana 1,25 (OH) 2D diberikan. Awal proses diferensiasi, sel dicirikan sebagai sel
osteoblas seperti belum dewasa, 1,25 (OH) 2D merangsang produksi kolagen dan aktivitas fosfatase
alkali. Fungsi-fungsi ini terhambat di osteoblas lebih matang. Di sisi lain, produksi osteocalcin
dirangsang oleh 1,25 (OH) 2D hanya dalam osteoblas dewasa. Percobaan in vivo menunjukkan
bahwa berlebihan 1,25 (OH) 2D dapat menghambat mineralisasi terkemuka tulang yang normal
untuk penampilan paradoks osteomalacia-dapat dipahami dalam konteks efek diferensial tersebut
dari 1,25 (OH) 2D pada osteoblas karena membedakan. Kelebihan 1,25 (OH) 2D dapat mengganggu
jalur diferensiasi.
Tindakan Vitamin D di ginjal
Ginjal mengungkapkan VDRs, dan 1,25 (OH) 2D merangsang ekspresi calbindin, TRPV5 (yang
homolog ginjal dari TRPC6 usus), dan Ca2 + -ATPase (PMCA) di tubulus distal serta 24,25 (OH)
produksi 2D di tubulus proksimal. Namun, peran 1,25 (OH) 2D dalam mengatur kalsium dan fosfat
transportasi di epitel ginjal masih kontroversial. 25 (OH) D mungkin lebih penting daripada 1,25 (OH)
2D di akut merangsang kalsium dan fosfat reabsorpsi oleh tubulus ginjal. In vivo studi rumit oleh efek
dari 1,25 (OH) 2D pada hormon lainnya, terutama PTH, yang tampaknya lebih penting daripada
metabolit vitamin D dalam mengatur kalsium dan fosfat penanganan oleh ginjal.
Tindakan Vitamin D di Jaringan Lain
Pengamatan menarik adalah bahwa VDRs ditemukan dalam sejumlah besar jaringan di luar target
klasik jaringan-usus, tulang, dan ginjal-dan jaringan ini menanggapi 1,25 (OH) 2D. Selain itu, banyak
dari jaringan ini mengandung CYP27B1 (1-hidroksilase) dan mampu menghasilkan sendiri 1,25 (OH)
2D mereka dari beredar 25 (OH) D. Jaringan ini mencakup unsur-unsur dari hematopoietik dan
sistem kekebalan tubuh; jantung, tulang, dan otot polos; dan otak, hati, payudara, endothelium, kulit
(keratinosit, melanosit, dan fibroblas), dan kelenjar endokrin (kelenjar di bawah otak, paratiroid,
pulau pankreas [sel B], korteks adrenal dan medula, tiroid, ovarium, dan testis). Selanjutnya,
keganasan berkembang di jaringan ini sering mengandung VDRs dan menanggapi tindakan
antiproliferatif dari 1,25 (OH) 2D.
Tanggapan dari jaringan ini untuk 1,25 (OH) 2D sangat beragam seperti jaringan sendiri. 1,25 (OH)
2D mengatur produksi hormon dan sekresi, termasuk stimulasi sekresi insulin dari pankreas dan
prolaktin dari hipofisis, tetapi menghambat sekresi PTH dari kelenjar paratiroid, renin sekresi dari
ginjal, dan peptida naturetic atrium dari hati. 1,25 (OH) 2D memungkinkan sistem kekebalan tubuh
bawaan dengan menginduksi peptida antimikroba seperti cathelidicin tapi menekan respon imun
adaptif dengan menghalangi pematangan sel dendritik dan pergeseran keseimbangan diferensiasi
sel T-helper dari Th1 dan Th2 Th17 ke dan Treg . Kontraktilitas miokard dan tonus pembuluh darah
yang dipengaruhi oleh 1,25 (OH) 2D. 1,25 (OH) 2D mengurangi tingkat proliferasi banyak baris sel,
termasuk keratinosit normal, fibroblas, limfosit, dan thymocytes serta sel-sel abnormal dari
payudara, tulang, usus, limpa, dan asal myeloid. Diferensiasi berbagai jenis sel yang normal,
termasuk keratinosit, limfosit, sel-sel hematopoietik, sel epitel usus, osteoblas, dan osteoklas serta
sel-sel abnormal dari garis keturunan yang sama ditingkatkan dengan 1,25 (OH) 2D. Dengan
demikian, potensi untuk memanipulasi array yang luas dari proses fisiologis dan patologis dengan
calcitriol dan analognya sangat besar. Janji ini mulai diwujudkan dalam bahwa vitamin D analog yang
digunakan untuk mengobati psoriasis, uremik hiperparatiroidisme, dan osteoporosis. Epidemiologi
dan penelitian pada hewan menunjukkan peran vitamin D dalam pencegahan dan pengobatan
diabetes mellitus tipe 1 dan tipe 2, penyakit autoimun seperti multiple sclerosis dan penyakit radang
usus, dan infeksi seperti tuberkulosis. Ujian dari analog vitamin D dalam pengobatan berbagai
kanker juga sedang dilakukan. Jadi, meskipun regulasi homeostasis mineral tulang tetap fungsi
fisiologis utama vitamin D dan metabolitnya, aplikasi klinis untuk senyawa ini dan analog mereka
sedang ditemukan di luar jaringan target klasik.
Bagaimana Vitamin D dan PTH Kontrol Mineral Homeostasis
Pertimbangkan orang yang beralih dari normal tinggi untuk asupan yang normal rendah kalsium dan
fosfat-dari 1200 mg / d 300 mg / d kalsium (setara dengan meninggalkan tiga gelas susu dari
makanan sehari-hari). Penyerapan bersih kalsium jatuh tajam, menyebabkan penurunan sementara
di tingkat kalsium serum. Tanggapan homeostasis untuk hipokalsemia sementara ini dipimpin oleh
peningkatan PTH, yang merangsang pelepasan kalsium dan fosfat dari tulang dan retensi kalsium
oleh ginjal. Efek phosphaturic PTH memungkinkan penghapusan fosfat, yang diserap dari tulang
bersama-sama dengan kalsium. Selain itu, peningkatan PTH, bersama dengan penurunan kalsium
serum dan serum fosfat, mengaktifkan ginjal 1,25 (OH) 2D sintesis. Pada gilirannya, 1,25 (OH) 2D
meningkatkan penyerapan pecahan kalsium dan lebih lanjut meningkatkan resorpsi tulang.
Keseimbangan kalsium eksternal demikian dipulihkan oleh peningkatan penyerapan pecahan
kalsium dan peningkatan resorpsi tulang dengan mengorbankan tingkat steady state lebih tinggi dari
PTH dan 1,25 (OH) 2D.