ANTIBIOTIK PENGHAMBAT ENZIMENZIM ESENSIAL DALAM METABOLISME FOLAT KELAS B KELOMPOK 4 Silviana Hamdani Ari Antoni Marbun Rani Purwanti Nindah Amir Nurul Afifah Nurhikma Dewi Hastuti Serli Risna G70118002 G70118066 G70118098 G70118126 G70118145 G70118155 G70118167 G70118192 G70118207 Apa itu Antibiotik? Antibiotik awalnya berasal dari bakteri yang telah dilemahkan. Bakteri tersebut kemudian dapat membunuh bakteri lain yang ada dalam tubuh makhluk hidup. Mikroba terutama jamur adalah penghasil antibiotik yang dapat menghambat atau membunuh pertumbuhan dari mikroba lain (Nastiti,2011). Klasifikasi Antibiotik Berdasarkan mekanisme kerja 1. Penghambat sintesis dinding sel 2. Penghambat sintesis protein 3. Penghambat metabolisme asam nukleat 4. Penghambat enzim-enzim esensial dalam metabolisme folat Antibiotik Penghambat Enzim-Enzim Esensial dalam Metabolisme Folat Antagonis Folate Penggolongan Antagonis Folate Cotrimoxazole Sulfonamide Trimethoprim Apa itu Antagonis Folat? Ezim yang memerlukan kofaktor yang berasal dari folate berperan penting untuk sintesis purin dan pirimidin (precursor RNA dan DNA) serta senyawa lainnya yang diperlukan untuk pertumbuhan dan replikasi seluler. Oleh sebab itu bila tidak terdapat folate, selsel tidak dapat tumbuh dan membelah. Sulfonamide (obat-obat sulfa) adalah kelompok antibiotika yang menghambat folat de novo ini. Tipe kedua antagonis folate adalah Trimethoprim yang mencegah mikroorganisme mengubah dihydrofolic acid menjadi tetrahydrofolic acid. Penggabungan sulfonamide yaitu Sulfamethoxazole dengan trimethoprim memberikan kombinasi sinergistik yang digunakan sebagai terapi yang efektif bagi beragam infeksi bakteri. 1. SULFONAMIDE Sulfonamida adalah kemoterapeutik bakteriostatis dengan spektrum luas yang ditahun 1950an sampai dengan 1970an banyak digunakan dengan dengan sukses terhadap banyaknya penyakit infeksi oleh baik kuman gram positif maupun bakteri gram negatif (Jay dan Rahardja, 2007). Mekanisme Kerja Sulfonamide Mekanisme kerja dari sulfonamida adalah menghambat PABA dengan mengikat enzim dehidropteroat sintase (DHPS). PABA (p-amino benzoic acid) sangat dibutuhkan kuman untuk membentuk asam folat (THFA) yang asam folat tersebut digunakan untuk sintesis purin dan DNA/RNA. Sehingga apabila sulfonamida menghambat PABA dan mengikat enzim dihidropteroat sintase (DHPS) maka sintesis asam folat, purin dan DNA/RNA gagal dan tidak terjadi pertumbuhan bakteri Spektrum Sulfonamide Obat-obat sulfa aktif terhadap enterobakteri tertentu dalam saluran dan nokardia. Selain itu sulfadiazine dalam kombinasi dengan penghambat dihidrofolat reductase pyrimethamine adalah bentuk yang paling disukai untuk toksoplasmos dan malaria yang resisten-chloroquine. Resisten Sulfonamide Hanya organisme yang menyintesis kebutuhan folatenya secara de novo bersifat sensitive terhadap sulfonamide. Resisten bakteri yang didapat terhadap obat-obat sulfa dapat berkembang dari transfer plasmid atau mutase acak. Resistensi umumnya irreversible dan dapat disebabkan oleh : 1) Perubahan dyhidropteroate synthetase 2) Penurunan permeabilitas seluler terhadap obat sulfa 3) Peningkatan produk si substra alami yaitu PABA Farmakokinetik Sulfonamide 1. Pemberian pada pemberian oral, sebagian besar obat sulfa diabsorbsi dengan baik melalui usus kecil. kecuali sulfasalazine ini tidak diabsorpsi bila diberikan secara oral atau sebagai suppositoria sehingga digunakan untuk terapi inlflamattory bowel desease yang kronis misal penyakit crohn atau kolitis ulseratif. Absorbsi sulfapiridin dapat menimbulkan toksisitas pada pasien yang merupakan asetilator lambat. Sulfanamide intravena umumnya digunakan oleh pasien tidak dapat menerima preparat oral, karena resiko sensitizasi biasanya tidak diaplikasikan secara topikal. Farmakokinetik Sulfonamide Akan tetapi di unit luka bakar krim silver sulfadiazine perak atau (Alfa amino toluene sulfanamide) efektif dalam mengurangi akibat luka bakar karena agen ini mencegah kolonisasi bakteri. superinfeksi oleh bakteri yang resisten atau jamur tetap dapat terjadi. silver sulfadiazine lebih disukai karena mefinide menyebabkan nyeri pada saat aplikasi. lebih lanjut mefinide dapat diabsorbsi oleh pasien luka bakar, menimbulkan peningkatan resiko ketidakseimbangan asam basa. Farmakokinetik Sulfonamide 2. Distribusi : Obat obat sulfa berikatan dengan albumin serum dalam sirkulasi, yang besar ikatannya tergantung pada FK agen tertentu. umumnya semakin kecil PK semakin besar ikatannya. obat obat sulfa terdistribusi hingga ke seluruh cairan tubuh dan menembus ke cairan serebrospinal dengan baik bahkan saat tidak ada inflamasi. obat-obat ini juga melewati sawar plasenta dan memasuki jaringan janin Farmakokinetik Sulfonamide 3. Metabolisme : obat obat sulfa mengalami asetilasi terutama dalam hati. Produk ini tidak memiliki aktivitas antimikroba, tetapi mempertahankan potensi toksis untuk mengendap pada pH netral atau asam Hal ini menyebabkan kristaluria, atau pembentukan batu. sehingga berpotensi menyebabkan kerusakan pada ginjal. Farmakokinetik Sulfonamide 4. Ekskresi : obat obat sulfadiazine melalui filtrasi glomerulus, Oleh sebab itu penurunan fungsi ginjal menyebabkan akumulasi senyawa induk dan metabolitnya. Sulfonamide juga merupakan juga dapat dieliminasi dalam ASI Efek Samping Sulfonamid 1. 2. Kristaluria: Nefrotoksisitas berkembang sebagai akibat kristaluria. Hidrasi yang adekuat dan alkalinisasi urin mencegah masalah ini dengan menurunkan konsentrasi obat dan memicu ionisasinya. Agen-agen, seperti sulfisoksazol dan sulfamathaxazole lebih larut air pada pH urine daripada sulfonamid lama (misal, sulfadiazine) dan cenderung kurang menyebabkan kristaluria. Hipersensitivitas : reaksi hipersensitifitas seperti ruam, angioderma, dan sindrom Steven-Johnson, cukup sering terjadi titik yang terakhir lebih sering terjadi pada penggunaan agen dengan kerja yang lebih lama Efek Samping Sulfonamid 3. 4. Gangguan hemopoitik : anemia hemolitik dijumpai pada pasien dengan defisiensi glukosa 6-fosfat dehidrogenase. Granula sitopenia dan trombositopenia juga dapat terjadi. Kernikterus : gangguan ini dapat terjadi pada bayi baru lahir karena obat sulfa menggantikan bilirubin dan tempat ikatannya pada albumin serum bilirubin bebas memasuki SSP karena sawar darah otak bayi belum sepenuhnya berkembang. Efek Samping Sulfonamid 6. 7. Potensial obat: potensial sementara efek hipoglikemik tolbutmide atau efek antikoagulan warfrin disebabkan oleh pergantian agenagen tersebut dari lokasi katanya pada albumin serum. Kadar methotrexate bebas juga dapat meningkat melalui penggantian ini. Karena bahaya kernikterus, obat - obat sulfa harus dihindari pada bayi baru lahir dan bayi yang berusia kurang dari 2 bulan, serta pada wanita hamil eterm. Karena sulforiamide berkondensasi dengan formaldehyde, obat-obat ini tidak boleh diberikan pada pasien yang menerima methananzine untuk ISK. TRIMETHOPRIM Trimethoprim, menghambat dihidrofolat reduktase bakteri yang poten, menunjukkan spektrum antibakteri yang mirip dengan sulfonamide. Trimethoprim paling sering dicampur dengan sulfamethoxazole, menghasilkan kombinasi yang disebut cotrimoxazole. Mekanisme Kerja Trimethoprim Bentuk aktif folate adalah derivat tetrahydro yang dibentuk melalui reduksi di hidrofolic acid oleh dihidrofolat reduktase. reaksi enzimatik ini dihambat oleh trimethoprim, menyebabkan penurunan availabilitas koenzim tetrahidrofolate yang dibutuhkan untuk sintesis Purin, pirimidin, dan asam amino. Reduktase bakteri mempunyai afinitas yang lebih kuat terhadap trimethoprim dibandingkan dengab mamalia, yang menjadi di penyebab toksisitas selektif obat. (catatan. Contoh obat obat lainnya yang berfungsi sebagai penghambat folat reduktase adalah pyrimethamine, yang digunakan bersamaan dengan sulfonamide dalam pengobatan infeksi parasitik, methotrexate, yang digunakan dalam terapi kanker, artritis reumatoid, dan psoriasis) Spektrum Antibakteri Trimethoprim Spektrum antibakteri trimethoprim mirip dengan sulfamethoxazol. Akan tetapi trimetoprim 20 hingga 50 kali lebih poten daripada sulfonamide. Trimethoprim dapat digunakan secara tunggal dalam terapi ISK akut , terapi prostatitis bakterial (walaupun lebih disukai menggunakan fluoroquinolone), dan vaginis. Resistensi Antibakteri Trimethoprim Resisten pada bakteri gram-negatif disebabkan oleh perubahan dihidrofolat reduktase yang memiliki afinitas yang lebih rendah terhadap trimethropim.Produksi enzim yang berlebih juga dapat menyebabkan resisten karena hal ini dapat menurunkan permeabilitas obat. Farmakokinetik Trimethoprim Waktu paruh trimethropim mirip dengan sulfamethoxazol. Akan tetapi konsentrasi trimethropim yang lebih tinggi tercapai dalam cairan prostatik dan vagina yang relatif asam karena obat ini merupakan basa lemah.Obat ini juga menembus cairan serebrospinal.Trimethoroprim mengalami beberapa Odemitilasi,tetapi sebagian besar obat dieksresikan dalam bentuk yang tidak diubah melalui ginjal. Efek Samping Trimethoprim Trimethropim dapat menimbulkan efek defisiensi folic acid. Efek-efek ini mencakup anemia megalobtastik ,leukopenia,dan granulositopenia, terutama pada wanita hamil dan pasien yang memiliki pola makan yang sangat buruk.Kelainan darah ini dapat di pulihkan melalui pemberian folinic acid secara bersamaan,yang tidak memasuki bakteri. COTRIMOXAZOLE Kombinasi trimethropim dengan sulfamethoxazole, disebut cotrimoxazole, menunjukkan aktivitas antimikroba yang lebih besar daripada yang ditunjukkan oleh obat lainnya dalam kuantitas yang setara dan digunakan secara tunggal. Kombinasi ini dipilih karena kemiripan waktu-paruh pada kedua obat. Mekanisme Kerja Cotrimoksazole Aktivitas antimikroba cotrimoxazole yang sinergetik disebabkan oleh inhibisi dua langkah yang beruntun pada sintesis tetrahydrofolic acid : Sulfamethoxazole menghambat penyatuan PABA ke dalam prekursor dihydrofolic acid, dan trimethropim mencegah reduksi dihydrofolate menjadi tetrahydrofolate. Spektrum Cotrimoksazole Cotrimoxazole mempunyai spektrum kerja antibakteri yang lebih luas dibandingkan obat-obat sulfa. Cotrimoxazolw efektif dalam mengobati ISK, infeksi saluran napas, pneumonia akibat Pneumacytis jirovcci, dan infeksi salmonela sistemik yang resisten terhadap ampicillun dan chlorampenicol. Resistensi Cotrimoksazole Resisten terhadap kombinasi trimethoprimsulfamethoxazole lebih jarang dijumpai daripada resisten terhadap kedua obat tersebut bila digunakan secara tunggal karena bakteri harus resisten secara bersamaan terhadap kedua obat ini. Farmakokinetik Cotrimoksazole Trimethoprim lebih larut lipid daripada sulfamethoxazole dan mempunyai volume distribusi yang lebih besar. Pemberian satu bagian trimethoprim banding lima bagian obat sulfa menghasilkan rasio obat dalam plasma yang serupa dengan dua puluh bagian sulfamethoxazole banding satu bagian trimethoprim. Rasio ini optimal untuk efek antibiotika. Cotrimoxazole secara umumnya diberikan secara oral. Pengecualian pada intravena untuk pasien dengan pneumonia berat akibat P. jiroveci atau pada pasien yang tidak dapat meminum obat melalui mulut. Kedua agen didistribusikan hingga keseluruh tubuh. Trimethoprim terkonsentrasi dalam lingkungan cairan prostatik dan vagina yang relatif asam, dan hal ini menyebabkan penggunaan kombinasi trimethoprim-sulfamethoxazole pada infeksi yang ada pada lokasi-lokasi tersebut. Baik obat induk maupun metabolitnya dieksresikan dalam urine. Efek Samping Cotrimoksazole 1. 2. 3. Dermatologik: reaksi yang mengenai kulit adalah reaksi yang paling sering dijumpai dan dapat bersifat berat pada orang tua. Gastrointestinal: mual, muntah, dan juga glositis, serta stomatitis jarang dijumpai. Hematologik: anemia megaloblastik, leukopenia, dan trombositopenia dapat terjadi. semua efek ini dapat dipulihkan dengan pemberian folinic acid secara bersamaan, yang melindungi pasien dan tidak memasuki mikroorganisme. anemia hemolitik dapat terjadi pada pasien dengan defisiensi glukosa 6-fosfat dehidrogenase akibat sulfamethoxazole Efek Samping Cotrimoksazole 4. 5. Pasien yang terinfeksi dengan human immunodeficiency virus: pasien luluh imun yang menderita pneumonia p.jiroveci sering menunjukkan demam yang diinduksi obat, begitu pula ruam, diare, dan atau pansitopenia yang juga diinduksi obat. Interaksi obat: masa protrombin yang memanjang pada pasien penerima trimethoprim dan warfarin pernah dilaporkan. waktu paruh phenytoin dalam plasma dapat meningkatkan akibat inhibisi metabolismenya. kadar methotrexate dapat meningkat akibat penggantinya dari lokasi pengikat albumin oleh sulfamethoxazole. Efek Samping Sulfonamide Efek Samping Cotrimoksazole THANKYOU!
