pert-3-antiepilepsi

Matakuliah: Farmakologi dan Toksikologi II
Program Studi Sarjana Farmasi (T.A. 2016/2017)
ANTIEPILEPSI
Dadang Irfan Husori, S.Si., M.Sc., Apt.
Departemen Farmakologi Farmasi
Fakultas Farmasi USU
Pengantar SSP
• Membran sel saraf mengandung 2 jenis
saluran:
1. Membran dgn kanal selektif voltase (Contoh:
kanal Na+, K+, Ca2+)
2. Membran dgn kanal yang diaktifkan senyawa
kimia disebut juga kanal yang diatur reseptor
(contoh: reseptor2)
Komunikasi Sistem Saraf
•
Komunikasi antar saraf dilakukan
melalui transmisi senyawa kimia.
• Potensial aksi yang menjalar di saraf
presinap akan bergerak menuju
terminal saraf dan mengaktifkan kanal
kalsium sensitif voltase di membran.
• Kalsium masuk ke dalam sel
• Peningkatan kalsium memicu fusi
antara vesikel yang mengandung
neurotrasmiter ke membran sel
presinap.
• Transmiter dilepaskan menuju celah
sinap  menuju reseptor pascasinap.
• Pendudukan ini menyebabkan
perubahan konduksi listrik di membran
pascasinap.
3
Impuls saraf
– Na+ 14x lebih banyak di luar
sel
– K+ 28x lebih banyak di dalam
sel
•
•
•
•
Permeabilitas membran
– lipid bilayer tempat
pertukaran K+ & Na+
Pada saat istirahat lebih banyak
K+ keluar daripada Na+ masuk
Difusi keluar K+  negatif di
dalam sel
Pompa Na+ - K+
– Na+ keluar - K+ masuk (lebih
banyak Na keluar) 
kehilangan (+)
4
Impuls Saraf
• Secara elektrik sel saraf lebih negatif di dalam sel di banding di
luar sel.
• Disebut sebagai potensial istirahat – 70 milliVolts (polarisasi)
• Disebut juga sebagai potensial membran
• Kondisi ini terjadi sebagai efek terjadinya passive movement
dari K+ dan Na+ melintasi membran plasma sel saraf.
• Sel saraf merupakan sel yang dapat tereksitasi
• Sel tereksitasi ketika membran mengalami depolarisasi
5
Potensial Istirahat (Polarisasi)
• Ion K+ melintas keluar sel melalui pori
membran sel.
• Permeabilitas membran sel amat rendah
terhadap Na+ sehingga Na+ tidak dapat masuk
sel saraf.
• bocornya K+ keluar sel menyebabkan pada
kondisi istirahat potensi sel bersifat negatif.
6
• Memelihara kondisi negatif (-) didalam sel saraf
– Potensial membran istirahat sekitar -70
millivolts
• Na+ - K+ seimbang
7
Depolarisasi
Depolarisasi membran terjadi oleh karena:
• Adanya rangsangan melalui sel reseptor
(cth: getaran sel rambut di telinga)
• Adanya senyawa kimia yang menduduki
reseptor
(cth: neurotransmitter)
• Adanya impuls disepanjang sel saraf.
8
Potensial Aksi Saraf
• Potensial aksi : kondisi yang terjadi pada membran
ketika impuls melintas.
• Perubahan kecil pada voltase membran akan
mendepolarisasi membran sehingga cukup untuk
membuka kanal Na+ (kanal Na+ tergantung voltase)
• Na+ masuk ke dalam sel, dan terjadi pembukaan kanal
Na+ lebih banyak. K+ keluar
9
– all - or - nothing
response
– Kenaikan 15 mV
•Perubahan permeabilitas membran
–Kanal K+ & Na+
–Terjadi propagasi sinyal
10
+35
0
Lebih banyak
kanal Na+
terbuka. Na+
masuk sel
mV
-55
Kanal Na+
tergantung
voltase
terbuka
Threshold
-70
Waktu
Potential Istirahat
Potensial Aksi
11
Threshold
• –55mV = threshold potential yang akan
mengakibatkan potensial aksi penuh.
• Potential aksi meningkat kepositifannya
sampai +35mV (puncak potensial aksi)
• Sel akan mengalami kesetimbangan ion Na+
di luar dan di dalam sel
12
Kanal Na+ menutup
dan kanal K+
terbuka, K+ keluar
+35
0
mV
-55
-70
Threshold
EPSP
Waktu
Potensial Istirahat
Potensial Aksi
EPSP = Excitation Post Sinaps Potential/Eksitasi Potensial Pascasinap
Potensial Istirahat
13
14
Hiperpolarisasi
• Potensial membran menurun sampai–70mV
 hiperpolarisasi
• Disebabkan pompa ion K+/Na+ aktif (K+
masuk dan Na+ keluar) sehingga kondisi
kembali menuju potensial istirahat
• Selama periode hiperpolarisasi, impuls tidak
dapat mengaktifkan membran sel.
15
+35
Hiperpolarisasi
membran
0
memompa Na+
keluar dan K+
masuk (periode
refraktori)
mV
-55
Threshold
-70
IPSP
Waktu
Potensial Istirahat
Potensial Aksi
IPSP = Inhibition Post Sinaps Potential/Inhibisi Potensial Pascasinap
Potensial Istirahat
16
17
NEUROTRANSMITER PADA SISTEM SARAF PUSAT
1. Asam Amino
- Asam Amino netral : GABA dan Glisin
- Asam Amino bersifat asam: Glutamat dan
aspartat
2. Amin
- Asetilkolin
- Histamin
- Monoamin: terdiri dari Serotonin/5-HT dan
Katekolamin (Dopamin, Epinefrin, Norepinefin)
3. Peptida (Opioid endogen, substansi P)
Neurotransmiter SSP
• Neurotransmitter adalah suatu senyawa kimia yang berfungsi
sebagai penghantar dalam sistem saraf.
HALBACH and DERMIETZEL , 2006, Neurotransmitters and Neuromodullator
19
19
NEUROTRANSMITER PADA SISTEM SARAF
EXCITATORY
INHIBITORY
Perangsangan (EPSP)
Penghambatan (IPSP)
Asetilkolin
GABA
Aspartat
Glisin
Dopamin
Histamin
Opioid
Norepinefrin
Epinefrin
Glutamat
Serotonin
20
GLUTAMAT
GABA
EPILEPSI
https://www.youtube.com/watch?v=m4iWcTJW3tU
Definisi Epilepsi dan Kejang
• Epilepsi merupakan penyakit yang dikarakterisasikan
dengan terjadinya kejang spontan sebagai akibat
perubahan fungsi listrik di otak
• Kejang : manifestasi klinis akibat dari abnormalitas
antara eksitasi dan inhibisi di saraf pusat.
• Epileptogenesis: kejadian atau penyebab yang dapat
merubah jaringan saraf normal mengalami kondisi
epilepsi
ETIOLOGI
• Cedera kepala (tertekannya tengkorak, retak), trauma,
hipoksia
• Infeksi (meningitis, virus ensefalitis)
• Tumor otak, kerusakan vaskuler.
• Penarikan obat (withdrawal) cth: depresan SSP
• Demam pada anak2
• Hipoglisemia
PEMICU:
Kelelahan, stress, kurang nutrisi, alkohol, dan
gangguan tidur
Types of
s
(focal)
Primary
Video Epilepsi
Status Epileptikus
• Kondisi dimana terjadi aktivitas kejang
berkelanjutan lebih dari 30 menit
• Darurat secara medis
Obat Antiepilepsi
 Obat-obatan yang digunakan untuk menurunkan
frekuansi kejang dan/atau menghilangkan kejang
pada pasien epilepsi
 Tujuan— memaksimalkan kualitas hidup pasien
dengan meminimalkan kejang dan efek samping
obat
 Hingga saat ini belum ditemukan obat
“antiepileptogenik”
Pemilihan Obat Antiepilepsi
 Jenis kejang
 Farmakokinetik
 Interaksi
 Efikasi
 Efek samping
 Biaya
Antiepilepsi
• Absorpsi dan ketersediaan hayati lewat per
oral baik
• Sebagian besar dimetabolisme di
hati(sebagian kecil di ginjal)
• Antiepilepsi lama memiliki efek sedasi
dibanding yang baru
Klasifikasi
Lama
•
•
•
•
•
•
Fenitoin
Fenobarbital
Primidon
Karbamazepin
Etosuksimid
Asam valproat
Baru
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Lamotrigin
Felbamat
Topiramat
Gabapentin/Pregabalin
Tiagabin
Vigabatrin
Oksikarbazepin
Levetirasetam
Fosfenitoin
Mekanisme Seluler Terjadinya Kejang
emedicine.com
Target Antiepilepsi
• Peningkatan sistem neurotrasmiter
penghambatan (GABA)
• Penurunan sistem neurotransmiter perangsangan
(glutamat)
• Memblokade masuknya Na+ atau Ca++ melalui
kanal sensitif voltase
• Meningkatkan keluaran K+
• Antiepilepsi bersifat pleiotropic (beraksi melalui
multimekanisme)
Epilepsi—Glutamat
 Glutamat merupakai neurotrasmiter perangsangan yang utama di
SSP
 Ada 2 jenis reseptor glutamat:
– Ionotropik (transmisi sinaptik cepat)
• NMDA, AMPA, kainat
• Kanal Ca++ dan kanal Na+
– Metabotropik (transmisi lambat)
• Regulasi reseptor via second messengers (cAMP dan
Inositol)
• Modulasi aktivitas saraf
 Modulasi reseptor glutamat
– Glisin, poliamin, Zink
Epilepsi—Glutamat
Receptor Glutamat sebagai Target
Obat Antiepilepsi
• Reseptor NMDA
– Ketamin, Fensiklidin, dizosilpin memblokade kanal
kanal dan memberi efek antikonvulsi
Felbamat
• Mengantagonis glisin pada rseptor NMDA dan
memblokade kanal Na+
• Antiepilepsi yg sangat potensial dgn sedikit
efek sedati
Topiramat
• Beraksi pada reseptor AMPA, memblokade tempat ikatan
glutamat, juga memblokade reseptor kainat dan kanal Na+,
dan meningkatkan kerja GABA (sangat pleiotropik)
• Untuk kejang parsial, dan terapi tambahan pada kejang
absence dan tonik-klonik
• Waktu paruh 20 jam
Epilepsi—GABA
 GABA merupakan neurotransmiter
penghambatan yang utama di SSP
 Tipe Reseptor GABA
– GABAA—post sinap, kanal CI– GABAB — autoreseptor prasinap, pos
sinap, dimediasi oleh K+
Reseptor GABAA
Klonazapam
• -Benzodiazepin digunakan untuk kejang
absence (kadang kejang mioklonik)
• - Aktivasi GABAA Selektif  inaktivasi kanal
Ca2+ tipe-T
• -Sedatif (namun setelah pemakaian jangka
panjang dapat hilang/6 bulan)
Lorazapam dan Diazepam
• Benzodiazepin sebagai terapi first-line pada
status epileptikus (IV)
• Sedatif
Fenobarbital
– Barbiturat digunakan pada kejang parsial terutama
pada anak2
– Sedasi kuat; gangguan kognitif
– Waktuparuh 5 hari;
– Menginduksi Sit-P450
– Toleransi dan ketergantungan
Antiepilepsi yang Terutama Beraksi
pada GABA
Tiagabin
– Mengintervensi ambilan kembali GABA
Vigabatrin
– Meningkatkan kadar GABA melalui hambatan
ireversibel enzim katabolik GABA (GABAtransaminase )
Kanal Na+ Sebagai Target Antiepilepsi
• Sel saraf memiliki frekuensi aktivitas yang
tinggi pada kejang epilepsi
• Potensial aksi saraf tergantung pada kanal Na+
• Blokade kanal Na+ akan menurunkan
frekuensi aktivitas saraf tanpa menimbulkan
gangguang fisiologis
Antikonvulsan:
Mekanisme Aksi
Kanal Na+ sensitif voltase
Terbuka
diinaktivasi
Na+
Na+
X
A
Na+
karbamazepin
Fenitoin
A = aktivasi kanal
I = inaktivasi kanal
McNamara JO. Goodman & Gilman’s. 9th ed. 1996:461-486.
I
Na+
Lamotrigin
Valproat
Antiepilepsi yang Terutama Beraksi
pada Kanal Na+
Fenitoin, Karbamazepin
– Memblokade kanal Na+ sensitif voltase pada frekuensi tinggi
Okskarbazepin
– Memblokade kanal Na+ sensitif voltase pada frekuensi tinggi
– Juga memblokade kanal K+
Zonisamid
– Memblokade kanal Na+ sensitif voltase dan kanal Ca++ tipe-T
Fenitoin
• Terapi First-line untuk kejang parsial; sering
juga digunakan untuk kejang tonik-klonik
• Terikat pada plasma protein
• Menginduksi sitokrom P450 sehingga
meningkatkan metabolisme
• Sedaf
• Fosfenitoin: Prodrug Fenitoin, diberikan
secara IM
Karbamazapin
• Antidepresan trisiklik digunakan pada kejang
parsial; sering juga dipakai untuk kejang tonikklonik
• Menginduksi sitokrom P450 sehingga
meningkatkan metabolisme
• Sedatif; Agranulositosis dan anemia aplastik
(pada pasien lanjut usia); Leukopenia (10%
pasien); Hiponatremia; mual dan gangguan
penglihatan
Oxkarbazapin
• Obat baru yang memiliki efek mirip
Karbamazapin, digunakan untuk monoterapi,
atau sebagai tambahan pada kejang parsial
• Mengiduksi Sit P450 tetapi lebih lemah
dibanding Karbamazapin
• Sedatif tetapi lebih tidak toksik di banding
Karbamazapin
Zonisamid
• Untuk terapi kejang parsial dan umum
• - Memblokade Kanal Ca++ tipe-T
• - Waktu paruh (1-3 hari )
Lamotrigin
• Menghambat pelepasa glutamat dan kanal
Ca2+
Kanal Ca2+ sebagai Target Obat
Antiepilepsi
• Secara umum CaCB (Calcium Channel Blocker)
tidak efektif untuk epilepsi
Ethosuximide
• Beraksi pd kanal Ca2+ tipe-T di talamus.
• Waktu paruh 40jam
Gabapentin (dan turunannya : Pregabalin)
• -beraksi pada kanal Ca2+ subunit a2d1.
• - Inhibisi pelepasas neurotransmiter
• - terapi kejang dan kejang tonik-klonik
Kanal K+
• Kanal K+ memiliki fungsi penting dalam
mengendalikan penghambatan di SSP berupa
repolarisasi membran saraf untuk mengakhiri
potensial aksi
• Senyawa agonis kanal K+ akan menurunkan
hipereksitabilitas di otak
• Antiepilepsi yg bekerja pada kanal ini adalah
asam valproat
Valproat (Asam Valproat)
• First-line untuk kejang umum dan parsial
• Juga memblokade kanal Na+ dan
meningkatkan transmisi GABAergik
• Depresan SSP; ganguang sal cerna; rontok
rambut; peningkatan berat badan; teratogenik
Regulasi Pelepasan Neurotransmiter
• Antiepilepsi selain melelui mekanisme yg
dijelaskan sebelumnya juga dapat bekerja
melalui pengaruhnya terhadap pelepasan
neurotransmiter dari ujung saraf presinap =
lamotrigin
• Levetirasetam : menggangu pelepasa
neurotransmiter melalui ikatan dengan vesikel
sinap
Interaksi Obat
• Umumnya antiepilepsi adalah induser enzim
sitokrom P450 hanya sedikit yg menghambat
• Antiepilepsi lama: fenitoin, karbamazepin,
fenobarbital induser kuat enzim sitokrom
P450. Autoinduser (meningkatkan
metabolisme dirinya sendiri).
• Asam Valproat menghambat enzim sitokrom
P450
Mekanisme Aksi Antiepilepsi
1) Beraksi pada potensial aksi membran sel saraf:
– Stabilitasi Membran : Fenitoin; Karbamazepin: Fenobarb;
Lamotrigin; Topiramat, Zonisamid.
– Memperlama periode refraktori: cth: Etosuksimid; Valproat
2) Meningkatkan neurotransimisi GABA:
- Menghambat katabolisme GABA (inhibisi GABA
transaminase) cth: Valproat; Vigabatrin
- Menghaambat re-uptake GABA: benzodiazepin
- Analog GABA: Gabapentin
- Meningkatkan aktivitas GABA: Fenobarbital; Topiramat;
Gabapentin
3) Mengantagonis aksi dari Aspartat dan Glutamat :
Lamotrigin