universitas indonesia peran rasio netrofil limfosit sebagai prediktor
advertisement
UNIVERSITAS INDONESIA PERAN RASIO NETROFIL LIMFOSIT SEBAGAI PREDIKTOR MAJOR ADVERSE CARDIAC EVENTS TUJUH HARI DALAM PERAWATAN PADA PASIEN SINDROM KORONER AKUT TESIS Diajukan sebagai salah satu syarat untuk memperoleh gelar Spesialis-1 Ilmu Penyakit Dalam Darmawan 0906646694 Program Pendidikan Dokter Spesialis-1 Departemen Ilmu Penyakit Dalam Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia Jakarta, 2016 Peran rasio ..., Darmawan, FK UI, 2016 II II Peran rasio ..., Darmawan, FK UI, 2016 II II II Peran rasio ..., Darmawan, FK UI, 2016 II II Peran rasio ..., Darmawan, FK UI, 2016 II II Peran rasio ..., Darmawan, FK UI, 2016 UCAPAN TERIMA KASIH Puji syukur saya panjatkan kepada Allah SWT atas segala rahmat, karunia, dan izin-Nya sehingga saya dapat menyelesaikan pendidikan spesialis di Departemen Ilmu Penyakit Dalam, Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia (FKUI). Melalui tulisan ini saya juga ingin mengucapkan terima kasih dan penghormatan yang setinggi-tingginya kepada : 1. Dr.dr.Ratna Sitompul, SpM(K) selaku Dekan FKUI, terima kasih karena telah memberi kesempatan pada saya untuk mengikuti program pendidikan dokter spesialis penyakit dalam. Terima kasih pula kepada Prof.dr.Menaldi Rasmin, SpP(K) selaku Dekan FKUI terdahulu. 2. Dr.dr.Dadang Makmun, Sp.PD-KGEH sebagai Kepala Departemen Ilmu Penyakit Dalam FKUI saat ini dan Dr.dr.Imam Subekti, SpPD-KEMD serta Dr.dr.Czeresna Heriawan Soejono, SpPD-KGER M.Epid sebagai Kepala Departemen Ilmu Penyakit Dalam FKUI terdahulu atas kesempatan yang diberikan kepada saya untuk dapat mengikuti pendidikan di Departemen Ilmu Penyakit Dalam FKUI. 3. dr.Aida Lydia, PhD, SpPD-KGH sebagai Ketua Program Studi Pendidikan Profesi Dokter Spesialis I Departemen Ilmu Penyakit Dalam FKUI saat ini, dan Prof.Dr.dr. Aru W Sudoyo, SpPD KHOM sebagai Ketua Program Studi Pendidikan Profesi Dokter Spesialis I Departemen Ilmu Penyakit Dalam FKUI terdahulu serta kepada pada staf koordinator pendidikan, atas dukungan, bimbingan, dan perhatian yang diberikan selama masa pendidikan di Departemen Ilmu Penyakit Dalam FKUI. 4. dr. Ika Prasetya Wijaya, Sp.PD-KKV sebagai Ketua Divisi Kardiologi Departemen Ilmu Penyakit Dalam FKUI saat ini serta selaku penguji dalam sidang terbuka yang telah memberikan kesempatan, kemudahan, masukan, arahan dan dukungan dalam menjalani penelitian ini. 5. Prof.Dr.dr. Idrus Alwi, Sp.PD-KKV sebagai pembimbing I penelitian yang telah dengan sabar membimbing, memberikan masukan dan mendukung selama penelitian ini berlangsung. vi Peran rasio ..., Darmawan, FK UI, 2016 Universitas Indonesia 6. dr. Nanang Sukmana, Sp.PD-KAI sebagai pembimbing II penelitian yang telah meluangkan waktu, membimbing dengan penuh kesabaran dan memberikan masukan serta arahan dalam penelitian ini. 7. Dr.dr. Murdani Abdullah, SpPD-KGEH sebagai pembimbing metodologi saya atas segala bimbingan, koreksi, masukan dan dukungannya selama proses penelitian ini terutama dalam hal metodologi. 8. Prof. Dr. dr. Pradana Soewondo, SpPD-KEMD, Dr. dr. Iris Rengganis, SpPDKAI, dan Dr. dr. Kuntjoro Harimurti, SpPD-KGer, terima kasih atas segala masukan dan saran untuk tesis saya selama proses ujian sehingga tesis ini bisa menjadi lebih baik. 9. dr.Irsan Hasan, SpPD-KGEH sebagai pembimbing akademik atas segala bimbingan dan berbagai masukan selama proses pendidikan ini 10. Para Guru Besar dan Staf Pengajar di lingkungan Departemen Ilmu Penyakit Dalam FKUI yang tidak dapat saya sebutkan satu persatu yang telah menjadi guru dan teladan selama masa pendidikan. 11. Para Koordinator dan Ketua Divisi beserta staf di lingkungan Departemen Ilmu Penyakit Dalam, baik di RSCM maupun rumah sakit jejaring (RS. Persahabatan, RSU. Tangerang, RS. Fatmawati, RSPAD. Gatot Subroto, RS. Kanker Dharmais, RSPI. Sulianti Saroso), dan para Staf Puskesmas Kecamatan Tanah Abang yang telah memberikan dukungan sarana dan prasarana selama proses pendidikan saya selama ini 12. Staf administrasi di lingkungan Divisi Kardiologi Departemen Ilmu Penyakit Dalam FKUI atas segala kemudahan dalam menjalani penelitian ini. 13. Staf administrasi Program Studi Sp-1 Departemen Ilmu Penyakit Dalam (Ibu Yanti, Bapak Heryanto, dan Ibu Aminah) dan Staf Koordinator Penelitian Departemen Ilmu Penyakit Dalam, (Bapak Bayu dan Ibu Utami) yang telah banyak membantu kelancaran pendidikan dan penelitian saya ini. 14. Segenap staf unit rekam medis RSUPN-CM Pusat dan Pusat Jantung Terpadu yang telah banyak membantu saya dalam pengumpulan data penelitian ini. vii Peran rasio ..., Darmawan, FK UI, 2016 Universitas Indonesia 15. Semua pasien di RSUPN-CM dan semua rumah sakit jejaring yang telah memberikan ilmu, mengikhlaskan diri sebagai sarana pembelajaran dan pengalaman berharga bagi saya. 16. Teman-teman Program Pendidikan Dokter Spesialis Penyakit Dalam Angkatan Januari 2010: dr. Alisa Nurul Muthia, dr. Ariska Sinaga, dr. David Santosa, dr. Estie Puspitasari Sp.PD, dr. Fendi Sp.PD, dr. Gita Tiara Paramita, dr. Hadiki Habib Sp.PD, dr. Hendra Kurniawan Sp.PD, dr. Indira Alimin Sp.PD, dr. Intan Airlina F Sp.PD, dr. Jaka Panca Satriawan Sp.PD, dr. Lukman Zulkifli Amin Sp.PD, dr. Petry Sp.PD, dr. Ridho Adriansyah, dr. Rony Satrio Utomo Sp.PD, dr. Royanul Arief, dr. Stephanie Dewi Sp.PD, dr. Yeti Hariyati Sp.PD serta khususnya dr. Lisa Safitri dan dr. Yuhana Fitra atas kekeluargaan, kebersamaan, dukungan dan kerjasama yang sangat baik selama ini. 17. Para senior dan teman sejawat sesama peserta Program Pendidikan Dokter Spesialis, khususnya dr. Amanda Trixie Hardigaloeh Sp.PD dan dr. Resultanti Sp.PD, terima kasih atas segala bantuan sejak selama pendidikan hingga dapat menyelesaikan tesis ini 18. Dua sahabat terbaik saya; dr. Robert Sinto Sp.PD dan dr. Rabbinu Rangga Pribadi Sp.PD, terima kasih atas dukungan, bantuan dan doa yang diberikan selama masa pendidikan ini sehingga akhirnya cita-cita saya ini dapat tercapai. Semoga pertemanan kita ini akan selalu terjaga baik. 19. Kedua orang tua yang sangat saya cintai; Drs.Kamaluddin dan (Almh) Nurhalimah, terima kasih atas segala kasih sayang, dorongan semangat, nasihat, untaian doa yang tak pernah putus sehingga saya dapat menyelesaikan pendidikan ini. Hanya Allah SWT yang dapat membalas kasih sayang dan perhatian Bapak dan Mamak. 20. Kedua mertua yang saya hormati, (Alm) H. Bakrie Syamsuri dan Hj. Yanni Ismarliani atas segala dukungan, nasihat dan doa yang tiada henti untuk kelancaran segala sesuatunya. 21. Kepada kedua adik tercinta saya; Darusman dan Novrida atas segala doa, pengertian dan bantuan selama menjalani pendidikan 22. Terutama istri tercinta saya; dr. Danayu Sanni Prahasti, Sp.JP,FIHA atas segala kesabaran, keluasan hati, semangat, kerja keras dan pengertiannya untuk segala hal viii Peran rasio ..., Darmawan, FK UI, 2016 Universitas Indonesia II II Peran rasio ..., Darmawan, FK UI, 2016 II II Peran rasio ..., Darmawan, FK UI, 2016 ABSTRAK Nama Program studi Judul : Darmawan : Ilmu Penyakit Dalam : Peran Rasio Netrofil-Limfosit sebagai Prediktor Major Adverse Cardiac Events Tujuh Hari dalam Perawatan pada Pasien Sindrom Koroner Akut Pendahuluan: Rasio Netrofil-Limfosit (RNL) adalah pemeriksaan laboratorium murah dan mudah didapatkan dimanapun, serta saat ini berkembang menjadi penanda luaran pada berbagai kondisi, termasuk pada Sindrom Koroner Akut (SKA). RNL menggabungkan dua jalur inflamasi berbeda (netrofil dan limfosit) untuk memprediksi luarannya. Beberapa studi telah menunjukkan manfaatnya dalam memprediksi Major Adverse Cardiac Events (MACE) pada pasien SKA. Penelitian ini bertujuan untuk membuktikan manfaat RNL dalam stratifikasi risiko SKA pada populasi Indonesia, dan menentukan nilai titik potong RNL untuk peningkatan risiko MACE. Metode: 380 rekam medis pasien SKA dari Januari 2012-Agustus 2015 diikutsertakan dalam studi ini. Karakteristik, faktor risiko kardiovaskular, dan hasil pemeriksaan laboratorium subjek dikumpulkan dan diikuti untuk menilai kemunculan MACE (aritmia, infark ulang, in stent thrombosis, gagal jantung, stroke, syok kardiogenik, revaskularisasi ulang dan kematian) selama tujuh hari perawatan. Nilai RNL didapatkan dari pembagian hitung netrofil dan limfosit absolut. Analisis statistik untuk menentukan nilai titik potong RNL dan penyesuaian untuk faktor perancu dilakukan untuk memvalidasi hasil. Hasil: Subjek mayoritas merupakan laki-laki, dengan rerata usia 57,92 tahun. Hipertensi dan merokok merupakan faktor risiko yang paling sering ditemukan. Rerata RNL subjek adalah 4,72, dan MACE ditemukan pada 73 kasus (19,2%). Setelah analisis ROC, didapatkan nilai titik potong sebesar 3,55 (sensitivitas 72,6%, spesitifitas 60,6%, AUC 0.702). Ditemukan bahwa terdapat peningkatan insidens MACE pada kelompok RNL>3,55 (30,46% vs 9,71% pada ≤3,55, p<0,001). Setelah penyesuaian untuk faktor perancu, RNL>3,55 tetap signifikan dalam memprediksi MACE (p=0,02, adjusted OR 2,626 (IK95% 1,401-4,922)). Kesimpulan: RNL>3,55 adalah prediktor independen untuk kejadian MACE tujuh hari dalam perawatan. Kata kunci: Rasio netrofil limfosit, sindrom koroner akut, major adverse cardiac events xi Peran rasio ..., Darmawan, FK UI, 2016 Universitas Indonesia ABSTRACT Name Study Program Title : Darmawan : Internal Medicine : Role of Neutrophil-Lymphocyte Ratio as Major Adverse Cardiac Events Predictor in Acute Coronary Syndrome During First Seven Days of Hospitalization Background: Neutrophil-Lymphocyte Ratio (NLR) is a low-cost, readily available laboratory examination in various places, and is currently emerging as a prognostic marker for various conditions, including Acute Coronary Syndrome (ACS). NLR, which combines two different inflammatory pathways (neutrophil and lymphocyte), have been shown by several studies to be useful in predicting Major Adverse Cardiac Events (MACE). This study aims to prove NLR’s use in ACS risk stratification in Indonesians and determine a cut off level for MACE risk increase. Methods: 380 ACS patients’ medical records from January 2012 to August 2015 were included in this study. Subjects’ characteristics, cardiovascular risk factors and laboratory findings were collected, and followed to evaluate for MACE (arrhythmia, reinfarction, instent thrombosis, acute decompensated heart failure, stroke, cardiogenic shock, repeated intervention, death) during 7 days hospitalization. NLR value was calculated from neutrophil and lymphocyte counts division. Statistical analysis to determine NLR cutoff point for MACE risks, and adjustment for confounding factors were done for results validation. Results: Subjects were predominantly male, with average age of 57.92 years old. Hypertension and smoking were the most frequent risk factors found. Average NLR was 4.72, and MACE was found in 73 cases (19.2%). After ROC analysis, a cut off of 3.55 was determined to be satisfactory (sensitivity 72.6%, spesitivity 60.6%, AUC 0.702). It was found that there is a significant increase in MACE incidence in NLR>3.55 (30.47% vs 9.71% in ≤3.55, p<0.001). After adjusting for confounding factors, NLR>3.55 was still significant in predicting MACE (p=0.02, adujsted OR 2,626 (CI95% 1,401-4,922)). Conclusion: NLR>3.55 is an independent predictor of 7-day in hospital MACE. Keywords: Neutrophil-Lymphocyte Ratio, Acute coronary syndrome, major adverse cardiac events xii Peran rasio ..., Darmawan, FK UI, 2016 Universitas Indonesia DAFTAR ISI HALAMAN JUDUL ............................................................................................... i LEMBAR PERNYATAAN BEBAS PLAGIARISME .......................................... ii HALAMAN PERNYATAAN ORISINALITAS .................................................. iii HALAMAN PENGESAHAN ............................................................................... iv HALAMAN PENGESAHAN PENGUJI ................................................................v UCAPAN TERIMA KASIH.................................................................................. vi HALAMAN PERNYATAAN PERSETUJUAN PUBLIKASI TUGAS AKHIR UNTUK KEPENTINGAN AKADEMIS ................................................................x ABSTRAK ............................................................................................................. xi ABSTRACT............................................................................................................ xii DAFTAR ISI ........................................................................................................ xiii DAFTAR TABEL ..................................................................................................xv DAFTAR GAMBAR ........................................................................................... xvi DAFTAR SINGKATAN .................................................................................... xvii DAFTAR LAMPIRAN ........................................................................................ xix BAB 1 PENDAHULUAN ......................................................................................1 1.1 Latar Belakang .............................................................................................1 1.2 Identifikasi dan Rumusan Masalah ..............................................................5 1.3 Tujuan Penelitian .........................................................................................6 1.3.1 Tujuan Umum .....................................................................................6 1.3.2 Tujuan Khusus ....................................................................................6 1.4 Manfaat Penelitian .......................................................................................6 1.4.1 Manfaat Ilmiah ....................................................................................6 1.4.2 Manfaat kepada Tenaga Kesehatan .....................................................6 1.4.3 Manfaat kepada Masyarakat ...............................................................6 BAB 2 TINJAUAN PUSTAKA ............................................................................7 2.1 Sindrom Koroner Akut .................................................................................7 2.2 Patofisiologi Inflamasi pada Sindrom Koroner Akut ..................................8 2.2.1 Peran Netrofil pada Fase Inisiasi dan Progresifitas Aterosklerosis ....8 2.2.2 Peran Netrofil pada Disfungsi Endotel ...............................................9 2.2.3 Peran Netrofil pada Destabilisasi Plak ................................................9 2.2.4 Peran Netrofil pada Proses Erosi Endotel melalui ROS dan Enzim Protease ......................................................................................................11 2.2.5 Peran Netrofil pada Kerusakan Fibrous Cap .....................................12 2.3 Major Adverse Cardiac Events pada Sindrom Koroner Akut ...................13 2.4 Peran Leukosit pada Major Adverse Cardiac Events ................................14 2.4.1 Peran Netrofil pada Major Adverse Cardiac Events .........................15 2.4.2 Peran Limfosit pada Major Adverse Cardiac Events ........................16 2.4.3 Rasio Netrofil Limfosit sebagai Prediktor Luaran Kejadian Kardiovaskular ...........................................................................................18 2.5 Faktor-Faktor Lain yang Dapat Mempengaruhi Nilai RNL ......................18 xiii Peran rasio ..., Darmawan, FK UI, 2016 Universitas Indonesia 2.5 Kerangka Teori...........................................................................................20 BAB 3 KERANGKA KONSEP DAN DEFINISI OPERASIONAL................21 3.1 Kerangka Konsep .......................................................................................21 3.2 Identifikasi Variabel ...................................................................................21 3.3 Definisi Operasional...................................................................................22 BAB 4 METODOLOGI PENELITIAN .............................................................26 4.1 Disain Penelitian ........................................................................................26 4.2 Tempat dan Waktu Penelitian ...................................................................26 4.3 Populasi dan Sampel Penelitian .................................................................26 4.4 Besar Sampel ..............................................................................................26 4.5 Kriteria Penelitian ......................................................................................27 4.5.1 Kriteria Inklusi ..................................................................................27 4.5.2 Kriteria Ekslusi..................................................................................27 4.6 Alur Penelitian ...........................................................................................28 4.7 Cara Kerja ..................................................................................................29 4.8 Instrumen Pengumpulan Data ....................................................................29 4.9 Pengolahan dan Analisis Data ....................................................................29 4.10Masalah Etika .............................................................................................30 4.11Penulisan dan Pelaporan Hasil Penelitian ..................................................30 BAB 5 HASIL PENELITIAN .............................................................................31 5.1 Karakteristik Subyek Penelitian ..................................................................31 5.2 Penentuan Titik Potong RNL untuk Memprediksi MACE .........................34 5.3 Analisis Bivariat dan Multivariat RNL dan MACE ....................................35 BAB 6 PEMBAHASAN .......................................................................................39 6.1 Karakteristik Subyek Penelitian ..................................................................39 6.2 Rasio Netrofil Limfosit sebagai Prediktor MACE ......................................40 6.3 Titik Potong Optima Rasio Netrofil Limfosit pada Kejadian MACE .........41 6.4 Risiko MACE pada Peningkatan Nilai Rasio Netrofil Limfosit .................42 6.5 Kelebihan dan Keterbatasan Penelitian .......................................................45 6.6 Hubungan Sebab Akibat antara RNL dengan Kejadian MACE pada Pasien SKA .......................................................................................................46 6.7 Penerapan Hasil Penelitian dalam Praktik Klinik .......................................48 6.8 Generalisasi Hasil Penelitian.......................................................................49 BAB 7 KESIMPULAN DAN SARAN ................................................................51 7.1 Kesimpulan ................................................................................................51 7.2 Saran ..........................................................................................................51 DAFTAR PUSTAKA ............................................................................................52 xiv Peran rasio ..., Darmawan, FK UI, 2016 Universitas Indonesia DAFTAR TABEL Tabel 2.1 Peran Leukosit pada Kejadian Kardiovaskular ......................................15 Tabel 5.1 Karakteristik Dasar Subyek ...................................................................33 Tabel 5.2 Rincian Kejadian MACE .......................................................................34 Tabel 5.3 Analisis Bivariat Grup RNL dengan MACE .........................................36 Tabel 5.4 Analisis Faktor Perancu dengan MACE ................................................37 Tabel 5.5 Adjusted OR dengan IK95% untuk RNL>3.55 terhadap MACE pada Penambahan Variabel Perancu Secara Bertahap ...................................38 Tabel 6.1 Beberapa Studi Peran RNL Sebagai Penanda Prognostik Pasien SKA .44 xv Peran rasio ..., Darmawan, FK UI, 2016 Universitas Indonesia DAFTAR GAMBAR Gambar 2.1 Spektrum Sindrom Koroner Akut ........................................................7 Gambar 2.2 Peran Netrofil pada Aterogenesis ......................................................10 Gambar 2.3 Peran Netrofil pada Mekanisme Destabilisasi Plak ...........................12 Gambar 2.4 Mekanisme Kerusakan Miokardium yang Dimediasi Leukosit .........14 Gambar 2.5 Kerangka Teori ..................................................................................20 Gambar 3.1 Kerangka Konsep ...............................................................................21 Gambar 4.1 Alur Penelitian ...................................................................................28 Gambar 5.1 Alur Perekrutan dan Pemantauan Subyek ..........................................31 Gambar 5.2 Kurva ROC untuk RNL dan Kejadian MACE...................................35 xvi Peran rasio ..., Darmawan, FK UI, 2016 Universitas Indonesia DAFTAR SINGKATAN ADHF : Acute Decompensated Heart Failure APTS : Angina Pektoris Tidak Stabil AUC : Area Under the Curve CD : Cluster of Differentiation CRP : C-Reactive Protein EKG : Elektrokardiogram GDP : Gula Darah Puasa GDS : Gula Darah Sewaktu GRACE : Global Registry of Acute Coronary Events HDL : High Density Lipoprotein ICCU : Intensive Coronary Care Unit IFN-γ : Interferon Gamma IGD : Instalasi Gawat Darurat IK : Interval Kepercayaan IL : Interleukin IMA : Infark Miokard Akut IMA-NST : Infark Miokard Akut Non-elevasi segmen ST IMA-ST : Infark Miokard Akut dengan elevasi segmen ST IMT : Indeks Massa Tubuh ISR : In-Stent Restenosis LDL : Low Density Lipoprotein LVH : Left Ventricular Hypertrophy MACE : Major Adverse Cardiac Events MMP : Matrix Metalloproteinase MPO : Metalloproteinase NDN : Nilai Duga Negatif NDP : Nilai Duga Positif NSTEMI : Non-ST-elevation Myocardial Infarct OR : Odds Ratio xvii Peran rasio ..., Darmawan, FK UI, 2016 Universitas Indonesia PJK : Penyakit Jantung Koroner PPCI : Primary Percutaneous Coronary Intervention RISKESDAS : Riset Kesehatan Dasar RNL : Rasio Netrofil Limfosit ROC : Receiver Operating Characteristic ROS : Reactive Oxygen Species RSCM : Rumah Sakit Cipto Mangunkusumo RSUPNCM : Rumah Sakit Umum Pusat Nasional Cipto Mangunkusumo SB : Simpangan Baku SKA : Sindrom Koroner Akut STEMI : ST-elevation Myocardial Infarct TGF-β : Transforming Growth Factor Beta TH : T-Helper TIMI : Thrombolysis in Myocardial Infarction T-reg : T-Regulator UAP : Unstable Angina Pectoris xviii Peran rasio ..., Darmawan, FK UI, 2016 Universitas Indonesia DAFTAR LAMPIRAN Lampiran 1 Formulir Penelitian .......................................................................59 Lampiran 2 Etika Penelitian.............................................................................60 xix Peran rasio ..., Darmawan, FK UI, 2016 Universitas Indonesia 1 BAB 1 PENDAHULUAN 1.1 Latar Belakang Masalah Sindrom koroner akut (SKA) yang meliputi infark miokard akut dengan elevasi segmen ST (IMA-ST) atau tanpa elevasi segmen ST (IMA-NST) dan angina pektoris tidak stabil (APTS), berkaitan dengan rupturnya plak aterosklerosis dan proses trombosis parsial atau komplit dari pembuluh darah arteri koroner yang terlibat.1 Akibat tingkat morbiditas dan mortalitasnya yang signifikan, pada pasien SKA perlu dilakukan stratifikasi risiko akan kedua hal tersebut untuk menentukan tatalaksana yang optimal, melalui berbagai penanda klinis dan laboratoris yang telah banyak dikembangkan.2 Sindrom koroner akut sendiri merupakan salah satu diagnosis masuk instalasi gawat darurat (IGD) yang sering ditemukan. Dalam satu tahun di Amerika Serikat didapatkan 6.000.000 kunjungan di IGD dengan keluhan nyeri dada, yaitu 1.000.000 kunjungan berkaitan dengan SKA, 635.000 kejadian SKA baru dan 280.000 mengalami serangan berulang.3 Di wilayah Eropa, SKA merupakan penyebab kematian utama yang paling sering dengan 681.000 kematian dalam satu tahun.4 Data lain yang diperoleh di Amerika Serikat pada tahun 2010 didapatkan SKA merupakan penyebab kematian tertinggi dengan jumlah 563.000 kematian dalam satu tahun atau 21,1% bila digabungkan dengan stroke.5 Riset Kesehatan Dasar (RISKESDAS) 2007 mendapatkan mortalitas 5,1% pada semua kelompok umur di Indonesia dengan prevalensi penyakit kardiovaskular 7,2%.6 Data yang diperoleh dari ICCU RSCM pada tahun 2004-2010 didapatkan 1.501 kasus SKA dan pada tahun 2013 didapatkan 339 kasus dengan angka mortalitas selama perawatan mencapai 12,1%.7,8 Dislipidemia, hiperglikemia, hipertensi, lesi endotelial, merokok, predisposisi genetik telah lama diketahui sebagai faktor risiko tradisional terjadinya SKA. Pada perkembangannya diketahui bahwa patogenesis SKA erat kaitannya dengan proses inflamasi, aktivasi sel sel sistem kekebalan tubuh memiliki peranan yang penting Universitas Indonesia Peran rasio ..., Darmawan, FK UI, 2016 2 pada patogenesis aterosklerosis yang mendasari terjadinya SKA. Beberapa penanda inflamasi diduga kuat bermakna pada penyakit jantung koroner khususnya SKA dan dapat diaplikasikan untuk menilai risiko kardiovaskular untuk mengatasi angka mortalitasnya yang tinggi.9-11 Beberapa penelitian telah menunjukkan hubungan yang kuat dan konsisten antara penanda inflamasi, penyakit kardiovaskular dan patofosiologi yang mendasarinya, contohnya pada C-Reactive Protein (CRP).12 Hitung total leukosit sebagai penanda inflamasi akut dan kronik yang menjadi fokus penelitian dalam dua dekade terakhir dan didapatkan hasil bahwa hitung leukosit total tidak hanya menjadi faktor risiko penyakit kardiovaskular tetapi juga faktor prognostiknya.3,12 Peningkatan jumlah leukosit diketahui berhubungan dengan mortalitas jangka pendek dan jangka panjang, proses aterosklerosis berat dan respon terapi fibrinolitik rendah pada pasien SKA. Dari studi lanjutan, didapatkan bahwa netrofil berpengaruh terhadap adaptasi penyembuhan infark, pembentukan agregrasi leukosit-trombosit dan berhubungan dengan jejas reperfusi pada pasien SKA, sementara monosit dan limfosit memiliki pengaruh pada plak di pembuluh darah koroner.11 Oleh karena itu, selanjutnya penelitian memfokuskan pada netrofil (N), limfosit (L) dan monosit (M). Akhir-akhir ini, didapatkan bahwa rasio netrofil limfosit (RNL) memiliki nilai prediksi yang lebih baik dibandingkan dengan hitung leukosit total atau hitung jenis netrofil sebagai penanda penyakit kardiovaskular dan berpotensi menjadi parameter prognostik yang bermanfaat pada penyakit kardiovaskular. RNL merupakan penanda awal dari efek kombinasi respons imun bawaan dan respons imun adaptif.12-14 Manfaat RNL dalam memprediksi luaran pada pasien SKA telah diteliti di berbagai negara.15 Tamhane dkk13 pada tahun 2008 mendapatkan bahwa pada pasien SKA dengan RNL>9,10 didapatkan risiko kematian yang lebih besar dibandingkan dengan kelompok dengan RNL terkecil (8,5% vs 1,8% dalam perawatan) dan (11,5% vs 2,5% dalam 6 bulan). Studi Shah dkk16 (2014) tentang prognosis pasien SKA dengan berbagai nilai RNL mendapatkan bahwa semakin tinggi RNL (> 4,5) mortalitas akan semakin besar (11%) dibandingkan dengan RNL < 1,5 (2,4%). Penelitian lain oleh Han dkk17 (2013) menemukan bahwa pada kelompok RNL Universitas Indonesia Peran rasio ..., Darmawan, FK UI, 2016 3 yang tinggi (>6.52), didapatkan hasil yang signifikan pada MACE 12 bulan (19,1% vs 3,7%), angka kematian dalam 12 bulan (18,2% vs 2,8%), MACE di rumah sakit (12,7% vs 2,8%) dan kematian di rumah sakit (12,7% vs 1,9%) dibandingkan pada kelompok RNL yang rendah (<3.4). Azab dkk18 pada tahun 2010 mendapatkan hasil bahwa kelompok RNL tertinggi pada IMA-NST di penelitian tersebut yaitu kelompok tertil RNL > 4,7 memiliki risiko mortalitas selama perawatan dan risiko mortalitas dalam 4 tahun yang signifikan (29,8% vs 8,4%) dibandingkan dengan kelompok RNL < 3. Banyak studi lain yang melihat signifikansi RNL dari berbagai aspek. Asosiasi RNL dengan skor risiko SKA lain didapatkan oleh Oncel dkk19, yang menemukan korelasi kuat antara RNL dengan skor Global Registry of Acute Coronary Events (GRACE) pada pasien IMA-ST. Beberapa studi lain berusaha mendapatkan nilai titik potong RNL dalam memprediksi luaran, seperti studi oleh Sawant dkk12 (2014) yang mendapatkan titik potong RNL 7,4 sebagai prediktor terhadap kematian jangka pendek (≤ 30 hari) dan jangka panjang (≤ 2 tahun) pada pasien IMA-ST yang menjalani revaskularisasi. Park dkk20 pada tahun 2013 mendapatkan RNL 5,44 sebagai prediktor kematian karena segala sebab pada pasien IMA-ST yang menjalani PPCI. Kaya dkk21 (2012) melihat korelasi RNL dengan faktor inflamasi lain, dan mendapatkan bahwa pada pasien SKA dengan elevasi segmen ST yang menjalani PPCI, RNL memiliki korelasi positif dengan hs-CRP. RNL juga di didapatkan berhubungan dengan gambaran progresifitas oklusi koroner yang diperoleh melalui tindakan angiografi, yang mana didapatkan angka kejadian MACE selama perawatan dan MACE jangka panjang yang lebih tinggi pada kelompok tertil RNL tertinggi (>4,4). Titik potong yang diperoleh pada penelitian ini yaitu RNL 3,5 dengan sensitivitas 71% dan spesifisitas 70% pada MACE jangka panjang. Selain masih didapatkan hasil yang berbeda dari peran RNL sebagai prediktor risiko kardiovaskular, pada sisi kelompok penelitian yang menunjukkan luaran klinis yang buruk sebanding dengan peningkatan RNL juga masih belum menentukan titik potong yang seragam. Perbedaan tersebut dapat dijelaskan karena adanya Universitas Indonesia Peran rasio ..., Darmawan, FK UI, 2016 4 karakteristik genomik yang berbeda pada masing masing ras dan gender dalam regulasi metabolik dan inflamasi, sehingga respons terhadap suatu stress pada penyakit kritis akan memberikan respons inflamasi yang juga berbeda.22 Netrofil memiliki peranan yang penting pada progresifitas dan instabilitas plak aterosklerosis yang memicu terjadinya SKA. Netrofil akan melakukan adhesi dengan endotel kapiler sehingga mencegah reperfusi dari kapiler yang mengalami iskemia. Sel tersebut juga melepaskan autokoid (seperti thromboksan-B2 atau leukotriene-B4) yang akan menginduksi vasokonstriksi serta agregrasi trombosit. Pada saat terjadinya iskemia, netrofil akan berkumpul di daerah yang mengalami iskemia dan daerah yang mengalami reperfusi akan melepaskan enzim proteolitik atau Reactive Oxygen Species (ROS) dan merusak miosit disekitarnya. Hal ini diperparah dengan mekanisme netrofil yang memperberat iskemik miokard dan memperluas area infark melalui oklusi mikrovaskular yang ditimbulkan.23,24 Sementara itu, limfopenia pada SKA diakibatkan oleh peningkatan kortisol endogen yang terjadi selama stress akut SKA. Hal ini dibuktikan oleh Blum dkk25 yang menemukan penurunan CD4+ dan rasio CD4+/CD8+ pada pasien IMA, dan pada kelompok pasien CD4+ rendah terdapat risiko yang lebih besar terjadinya reinfark, kematian, penurunan fraksi ejeksi, dan luas daerah infark. Mor dkk26 pada studinya mendapatkan penurunan jumlah dan fungsi dari sel T regulator selama fase akut SKA yang juga berhubungan dengan instabilitas plak aterosklerosis. Rasio netrofil limfosit merupakan kombinasi dari penanda inflamasi, netrofil sebagai penanda reaksi inflamasi nonspesifik dan limfosit sebagai penanda jalur regulator, mengintegrasikan dua peran subtipe leukosit dengan jalurnya masingmasing menjadi satu faktor prediktor yang dapat diaplikasikan untuk stratifikasi luaran pasien dengan SKA. Tidak seperti pemeriksaan penanda inflamasi lainnya, RNL juga merupakan pemeriksaan yang murah dan tersedia luas sehingga dapat memberikan pilihan yang terjangkau.13,14 Universitas Indonesia Peran rasio ..., Darmawan, FK UI, 2016 5 1.2 Identifikasi dan Rumusan Masalah Berdasarkan latar belakang di atas, maka dapat diidentifikasi masalah penelitian sebagai berikut: - Banyak penanda biologis yang telah diteliti dapat memberikan manfaat dalam hal diagnostik dan prognostik, akan tetapi dengan ketersediaan yang terbatas dan biaya yang mahal. Penelitian-penelitian belakangan menunjukkan bahwa RNL merupakan salah satu penanda biologis yang dapat dimanfaatkan pada stratifikasi risiko luaran pasien-pasien dengan kejadian kardiovaskular. Penelitian-penelitian tersebut dilakukan pada berbagai penyakit dan dengan parameter luaran yang berbeda serta kajian yang berbeda. RNL merupakan gabungan dari dua jalur sistem imunologi berbeda yang dipengaruhi oleh beberapa kondisi klinis yang sering dijumpai, sehingga diperlukan penapisan yang menyeluruh dan teliti dalam menentukan peran RNL dalam stratifikasi risiko luaran kejadian kardiovaskular. - Hingga saat ini belum didapatkan suatu kesepakatan nilai baku atau nilai titik potong dari RNL dalam menentukan risiko tinggi MACE pada pasien SKA selama masa perawatan. Beberapa studi di luar negeri yang mempelajari peran RNL sebagai prediktor MACE mendapatkan hasil yang bermakna dengan berbagai titik potong dan akurasinya. Hal ini dapat dijelaskan karena adanya perbedaan karakteristik genomik dalam regulasi metabolik dan inflamasi pada berbagai rasa dan jenis kelamin, oleh karena itu hasil titik potong RNL di luar negeri tidak serta merta dapat langsung diterapkan pada populasi Indonesia. RNL sendiri didapatkan dari pemeriksaan hitung jenis leukosit yang tersedia luas dalam aplikasi sehari-hari sehingga dapat menjadi satu alat bantu dalam melakukan stratifikasi risiko luaran pasien SKA. Setelah didapatkan identifikasi masalah seperti di atas, maka dirumuskan masalah dalam bentuk pertanyaan penelitian sebagai berikut: 1. Apakah nilai RNL dapat berperan sebagai prediktor MACE 7 hari dalam perawatan pada pasien SKA? 2. Bagaimana peran RNL sebagai prediktor MACE 7 hari dalam perawatan pada pasien SKA? Universitas Indonesia Peran rasio ..., Darmawan, FK UI, 2016 6 1.3 Tujuan Penelitian 1.3.1 Tujuan Umum Mengetahui peran RNL dalam stratifikasi risiko luaran pasien SKA selama masa perawatan 7 hari di Rumah Sakit. 1.3.2 Tujuan Khusus 1. Mengetahui nilai titik potong RNL yang dapat berperan sebagai prediktor MACE 7 hari dalam perawatan pada pasien SKA. 2. Mengetahui peran RNL sebagai prediktor MACE 7 hari dalam perawatan pada pasien SKA. 1.4 Manfaat Penelitian 1.4.1 Manfaat Ilmiah Diketahuinya peran RNL sebagai prediktor MACE pada pasien SKA diharapkan menjadi sumber ilmu pengetahuan dan landasan untuk penelitian lebih lanjut seperti studi validasi serupa di lini pelayanan sekunder dan tersier lainnya. 1.4.2 Manfaat kepada Tenaga Kesehatan Diharapkan RNL dapat bermanfaat sebagai prediktor pasien SKA dengan risiko tinggi sehingga dapat dilakukan perencanaan pelayanan dan tatalaksana yang optimal untuk mencegah atau mengurangi morbiditas dan mortalitas. 1.4.3 Manfaat kepada Masyarakat Hasil penelitian peran RNL sebagai prediktor MACE pada pasien SKA ini diharapkan memberikan tambahan informasi kepada masyarakat mengenai peranan pemeriksaan RNL yang sederhana dan tersedia luas dalam memprediksi luaran pada pasien SKA yang di rawat di Rumah Sakit. Universitas Indonesia Peran rasio ..., Darmawan, FK UI, 2016 7 BAB 2 TINJAUAN PUSTAKA 2.1 Sindrom Koroner Akut Sindrom koroner akut merupakan proses yang melibatkan seluruh pembuluh darah koroner. Terdapat hubungan yang kompleks antara triad patologi yang secara individual atau bersama-sama menentukan kemungkinan terjadinya SKA yakni inflamasi, disfungsi atau aktivasi endotel dan thrombosis.27 SKA sendiri memiliki spektrum mulai dari APTS, IMA-NST dan IMA-ST yang menggambarkan derajat dari oklusi koroner yang terjadi. Patofisiologi utama yang mendasari SKA adalah proses aterosklerosis, terbentuknya vulnerable plaque serta proses thrombosis dengan atau tanpa vasospasme.28 Pada IMA-ST thrombus umumnya menyebabkan sumbatan total dan menetap, sementara pada APTS dan IMA-NST thrombus yang terbentuk tidak menyebabkan sumbatan total dan bersifat dinamis.28 Gambar 2.1 Spektrum Sindrom Koroner Akut28 Universitas Indonesia Peran rasio ..., Darmawan, FK UI, 2016 8 2.2 Patofisiologi Inflamasi pada Sindrom Koroner Akut Selama bertahun-tahun yang lalu dipahami bahwa aterosklerosis hanya merupakan suatu penyakit penyimpanan kolesterol yang memiliki karakteristik penumpukan kolesterol dan trombosis di dinding pembuluh darah arteri. Perkembangan selanjutnya mengikutsertakan peran proliferasi sel otot polos sebagai tempat nidasi plak aterosklerosis, dan lebih lanjut lagi diketahui bahwa inflamasi memiliki peranan yang vital pada proses tersebut.10,29 Proses aterosklerosis merupakan penyebab utama kejadian penyakit kardiovaskular dan diketahui menyebabkan kematian terbanyak di seluruh dunia. Peran dari inflamasi pada inisiasi dan progresifitas proses aterosklerosis telah diketahui secara luas. Inflamasi juga diketahui berperan pada seluruh fase SKA, yang akan mempengaruhi pembentukan dan ruptur plak aterosklerosis.29 Ruptur dari plak yang dilanjutkan dengan proses trombosis menyebabkan oklusi dari pembuluh darah koroner yang bersangkutan dan disusul oleh nekrosis jaringan miokardium yang diperdarahinya.23 Pada penelitian-penelitian terkini didapatkan tidak hanya berperan pada proses aterosklerosis yang kemudian dapat menyebabkan terjadinya SKA, inflamasi juga merupakan faktor yang berpengaruh terhadap luaran buruk pasien tersebut. Sel-sel dari sistem imun bawaan atau pun adaptif memiliki peranan yang kuat pada proses selanjutnya. Sistem imun akan berpengaruh terhadap ruptur plak atau thrombosis sesudahnya, dan kemudian timbul dalam manifestasi gangguan kardiovaskular ataupun serebrovaskular.9,14,30 2.2.1 Peran Netrofil pada Fase Inisiasi dan Progresifitas Aterosklerosis Aterogenesis menggambarkan proses pembentukan plak ateroma di lapisan tunika intima pembuluh dari arteri. Berdasarkan penelitian-penelitian yang sudah dilakukan pada hewan coba dan juga manusia didapatkan bahwa disfungsi dari selsel endotel dari permukaan pembuluh darah arteri merupakan suatu proses awal yang lebih dahulu terjadi. Disfungsi endotel terjadi karena paparan dari stimulus- Universitas Indonesia Peran rasio ..., Darmawan, FK UI, 2016 9 stimulus iritatif seperti hiperlipidemia, shear stress yang besar dan sitokin-sitokin proinflamasi. Hal-hal tersebut kemudian akan menyebabkan ekspresi dari molekulmolekul adhesi pada endotel (E-selectin, P-selectin, intraceluller adhesion molecule-1) yang akan menangkap dan menyebabkan adhesi dari leukosit. Perubahan simultan permeabilitas endotel dan komposisi matriks ekstraseluler di bawah endotel akan menyebabkan masuk dan deposisi low density lipoprotein (LDL) pada arteri yang terlibat. Molekul LDL yang termodifikasi atau juga disebut oxidized LDL kemudian akan meningkatkan migrasi leukosit dengan utamanya adalah monosit yang berdiferensiasi menjadi makrofag dan membentuk foam cell. Beberapa penelitian kemudian menunjukkan bahwa netrofil berperan pada interaksi antara leukosit dengan endotel pada lesi aterosklerosis, dengan penelitian lain menunjukkan bahwa luas lesi sebanding dengan jumlah netrofil yang beredar dalam sirkulasi dan demikian sebaliknya. Netrofil kemudian akan ditangkap oleh selectins seperti P-selectin dan E-selectin yang kemudian menyebabkan aktivasi integrin untuk ikatan yang lebih kuat.31 2.2.2 Peran Netrofil Pada Disfungsi Endotel Disfungsi endotel sendiri akan memiliki beberapa karakteristik seperti di antaranya berkurangnya kemampuan vasodilatasi dan kondisi proinflamasi dengan meningkatnya ekspresi molekul-molekul adhesi dan kemokin yang berlanjut kepada kebocoran endotel. Faktor risiko kardiovaskular seperti hiperlipidemia akan mencetuskan disfungsi endotel yang lebih berat dan juga aktivasi dari netrofil sehingga menyebabkan efek yang lebih besar.14 Peningkatan neutofil postprandial didapatkan juga berkorelasi dengan penurunan aliran darah yang dimediasi oleh proses vasodilatasi, mekanisme yang mendasarinya diduga karena pelepasan radikal bebas dan granula protein, hal ini bersesuaian dengan penelitian-penelitian sebelumnya yang mengemukakan bahwa produk-produk dari aktivasi netrofil akan menghambat proses vasodilatasi. Araujo dkk32 mendapatkan peningkatan netrofil pada pasien dengan hiperlipidemia dan hal ini memberikan korelasi positif antara trigliserid plasma, LDL dan pembentukan ROS yang dimediasi oleh netrofil. Universitas Indonesia Peran rasio ..., Darmawan, FK UI, 2016 10 Gambar 2.2 Peran Netrofil Pada Aterogenesis Pada penelitian terkini didapatkan bahwa peningkatan superoksida dan ekspresi CD11b pada permukaan endotel memiliki korelasi positif dengan berat nya hiperlipidemia dan pada kondisi tersebut didapatkan netrofil dengan kandungan metalloproteinase (MPO) yang rendah. Konsentrasi MPO yang rendah di dalam netrofil menunjukkan pelepasan granula dari netrofil sebagaimana disebutkan pada penelitian terdahulu. MPO yang tinggi di dalam plasma akan berkontribusi terhadap deskuamasi dari endotel dan memiliki sifat protrombotik. Peningkatan permeabilitas vaskular merupakan karakteristik yang terjadi pada awal aterosklerosis, azurocidin suatu zat yang dilepaskan dari granula sekretorik diketahui memiliki peranan yang penting karena akan berikatan dengan proteoglikan endotel dan kemudian mengakibatkan juga aktivasi dari endotel yang selanjutnya mengalami perubahan permeabilitas dan kontraksi endotel, faktor lain yang telah disebutkan sebelumnya yaitu mediator lipid yang disekresikan netrofil dan ROS.31 Universitas Indonesia Peran rasio ..., Darmawan, FK UI, 2016 11 2.2.3 Peran Netrofil Pada Destabilisasi Plak Dibandingkan antara proses stenosis progresif yang menyebabkan hambatan aliran vaskular pada lesi telah dibuktikan bahwa komplikasi trombosis lebih disebabkan karena ruptur plak ateroma. Dua proses utama yang terjadi pada aterotrombosis yaitu ruptur dari fibrous cap dan proses erosi superfisial dari lapisan endotel. Erosi superfisial berhubungan dengan apoptosis sel-sel endotel dan proses deskuamasi dari permukaan plak, ruptur dari plak disebabkan karena kerusakan atau lemahnya fibrous cap. Pada kondisi tersebut, ROS, aktivitas protease dan apoptosis akan memfasilitasi proses aterotrombosis.33 Seperti telah dikemukakan bahwa netrofil mengandung banyak enzim protease matriks, ROS dan juga mengalami apoptosis cepat maka tidak heran netrofil memiliki peran yang besar pada terjadinya ruptur plak dan erosi pada endotel.30 Data penelitian menunjukkan bahwa infiltrasi netrofil pada arteri yang mengalami proses aterosklerotik tidak hanya terjadi pada fase awal dari aterosklerosis tetapi juga pada fase akhir atau kejadian kardiovaskular saat terjadi intensitas inflamasi yang tinggi. Pada penelitian lain juga dibuktikan bahwa penumpukan netrofil pada lesi ateroma berhubungan dengan plak yang mudah luruh.31 2.2.4 Peran Netrofil Pada Proses Erosi Endotel Melalui ROS dan Enzim Protease Erosi pada permukaan superfisial endotel sebagaimana telah dibahas sebelumnya berhubungan dengan apoptosis sel dan proses deskuamasi. ROS diketahui berperan pada fase awal, di saat MMP akan berperan selanjutnya. MPO, suatu enzim yang tersimpan pada granula utama netrofil akan dilepas pada saat aktivasi netrofil akibat stimulasi dari proses aterosklerosis. Ketika dilepas MPO akan berikatan dengan matriks ekstraseluler dan merubah anion chlorida bersama hydrogen peroksida menjadi asam hipoklorat suatu ROS kuat yang akan meningkatkan inflamasi dan apoptosis sel endotel. MMP-2 dan MMP-9 suatu matrix-degrading protease yang juga terdapat pada granula pada netrofil akan merusak membrane basalis dengan cara kolagen tipe-4 yang merupakan komponen struktur dari membran subendotel.31 Universitas Indonesia Peran rasio ..., Darmawan, FK UI, 2016 12 Gambar 2.3 Peran Netrofil Pada Mekanisme Destabilisasi Plak 2.2.5 Peran Netrofil pada Kerusakan Fibrous Cap Stabilitas dari fibrous cap tergantung kepada keseimbangan sintesis dan katabolisme komponen matriks ekstraseluler. Walaupun sebelumnya belum diketahui banyak tentang peran netrofil pada sintesis dan atau degradasi matriks, perkembangan terkini menunjukkan peran netrofil yang besar pada degradasi matriks melalui sekresi enzim-enzim protease.32 Perdarahan intraplak yang terjadi akan mempercepat terjadinya aterotrombosis dan satu analisis menunjukkan bahwa perdarahan intraplak merupakan salah satu cara netrofil masuk ke dalam lesi. Netrofil yang terlibat dengan jalur ini akan melepaskan proteinase-3, neutrophil elastase, MMP-2 dan MMP-9. Pada penelitian lain yang mengkhususkan pada proses destabilisasi plak didapatkan pelepasan MMP-8 dan ROS terbukti berperan kuat terhadap apoptosis sel dan deskuamasi. Protease-protease tersebut juga berkontribusi terhadap degradasi komponen matriks ekstraseluler. Universitas Indonesia Peran rasio ..., Darmawan, FK UI, 2016 13 Pada penelitian pada hewan coba dengen pemberian fluvastatin akan menurunkan ekspresi MMP-9 pada lesi ateroma dan hal ini berhubungan dengan berkurangnya infiltrasi netrofil yang dapat menyebabkan degradasi matriks. Hal kritis lainnya pada plak yang tidak stabil adalah inti dari plak yang mengalami nekrosis, yang akan berkontribusi terhadap inflamasi, trombosis dan proteolisis serta stress pada fibrous cap. Inti nekrosis dari plak terjadi karena sel-sel yang mengalami apoptosis tidak dibersihkan oleh makrofag dan selanjutnya mengalami nekrosis sekunder. Sel-sel otot polos dan makrofag diketahui menjadi sumber sel-sel nekrotik pada lesi aterosklerotik yang lanjut. Akan tetapi dengan penelitian-penelitian terkini diketahui bahwa netrofil berperan utama terjadinya apoptosis dan sel-sel nekrotik pada lesi aterosklerosis.31 Proses aktifitas inflamasi yang menyertai plak aterosklerosis dapat dideteksi dengan penanda inflamasi yang diketahui berhubungan dengan luas dan berat lesi aterosklerosis.9,30 2.3 Major Adverse Cardiac Events Pada Sindrom Koroner Akut Major adverse cardiac events merupakan end point yang terdiri dari kematian, infark miokard berulang, tindakan intervensi perkutan berulang, aritmia, in stent thrombosis, syok kardiogenik, acute decompensated heart failure (ADHF), dan stroke yang dialami pasien setelah mengalami SKA. Berdasarkan definisi standar untuk end point events pada studi kardiovaskular menurut standardized data collection for cardiovascular trials, dibuat sebuah kesepakatan mengenai definisi kematian kardiovaskular dan nonkardiovaskular juga yang disebabkan oleh hal yang tidak dapat ditentukan, infark miokardial, stroke dan intervensi kardiologi.34,35 Universitas Indonesia Peran rasio ..., Darmawan, FK UI, 2016 14 2.4 Peran Leukosit Pada Major Adverse Cardiac Events Peran leukosit pada pasien-pasien dengan SKA dan MACE telah dijelaskan pada beberapa penelitian. Leukosit merupakan mediator inflamasi utama dan berperan terhadap respons dari suatu jejas. Peningkatan hitung jumlah total leukosit telah diketahui berhubungan dengan luaran yang buruk pada pasien-pasien dengan penyakit koroner stabil dan bahkan pada populasi umum.30,33,36. Gambar 2.4. Mekanisme Kerusakan Miokardium yang Dimediasi Leukosit36 Sesuai yang telah dikemukakan sebelumnya bahwa terdapat hubungan yang konsisten, kuat, dose-dependent, antara peran inflamasi dengan proses aterosklerosis dan bersifat independen terhadap faktor-faktor risiko tradisionil lain seperti diantaranya kebiasaan merokok. Sel-sel tersebut berperan melalui beberapa jalur diantaranya menghasilkan mediator-mediator di sistem mikrovaskular yang menyebabkan terjadinya adhesi, agregrasi, aktivasi trombosit, embolisasi di distal Universitas Indonesia Peran rasio ..., Darmawan, FK UI, 2016 15 lesi dan obstruksi mikrovaskular. Sel-sel tersebut juga dapat menyebabkan agregasi trombosit-leukosit, serta pembentukan thrombin dan menghasilkan faktor-faktor jaringan yang dapat memfasilitasi trombosis dan kejadian sindrom koroner akut serta luaran yang buruk paska serangan. Leukosit melalui pelepasan reactive oxygen species (ROS), protease, eicosanoid, interleukin dan mieloperoksidase dapat berkontribusi terhadap jejas miokardium melalui proses oksidasi dan proteolisis.37 Tabel 2.1. Peran Leukosit pada Kejadian Kardiovaskular9 Agregasi abnormal dari leukosit Aktivasi sistem koagulasi Berhubungan dengan faktor risiko kardiovaskular Menurunkan perfusi jaringan Berpengaruh terhadap aliran darah Instabilitas elektrik miokardium Pembentukan agregasi trombosit-leukosit Peningkatan ekspresi faktor jaringan melalui monosit Meningkatkan pembentukan thrombus Keterlibatan sindrom stress hematologik Obstruksi mikrovaskular Jejas endotel dengan mekanisme proteolisis Pelepasan ROS Gangguan fungsi mikrovaskular Pembentukan thrombin Produksi faktor jaringan 2.4.1 Peran Netrofil Pada Major Adverse Cardiac Events Netrofil secara lebih spesifik telah diketahui sebelumnya memiliki peranan yang penting pada progresifitas dan instabilitas plak aterosklerosis, peningkatan netrofil pada presentasi awal pasien SKA juga didapatkan berhubungan dengan angka gagal jantung. Netrofil merupakan sel yang besar dan kaku yang melakukan adhesi dengan endotel kapiler sehingga mencegah reperfusi dari kapiler yang mengalami iskemia, sel tersebut juga akan melepaskan beberapa autokoid yang akan menginduksi vasokonstriksi serta agregrasi trombosit seperti thromboksan-B2, leukotriene-B4 metabolit asam arakhidonat, mieloperoksidase, elastase serta beberapa enzim hidrolitik yang berpengaruh terhadap stabilitas plak aterosklerosis seperti asam phosphatase. Pada saat terjadinya iskemia, netrofil akan berkumpul di Universitas Indonesia Peran rasio ..., Darmawan, FK UI, 2016 16 daerah yang mengalami iskemia dan daerah yang mengalami reperfusi akan melepaskan enzim proteolitik atau Reactive Oxygen Species (ROS) dan merusak miosit disekitarnya. Patofisiologi lain disebutkan bahwa netrofil dapat memperberat iskemik miokard dan memperluas area infark dengan mekanisme oklusi mikrovaskular.23,24 Peningkatan hitung jenis netrofil diketahui berhubungan dengan tingginya MACE pada pasien dengan IMA-ST. dan penyakit pembuluh darah arteri perifer.11 Khususnya pada pasien dengan IMA-ST didapatkan kesesuaian antara peningkatan hitung netrofil dengan luas nya daerah miokardium yang mengalami nekrosis. Peran netrofil pada proses aterosklerosis telah dijelaskan pada beberapa penelitian dengan penelitian terkini menunjukkan keterlibatan yang kuat netrofil pada beberapa tahap dari proses aterosklerosis, mulai dari proses inisiasi hingga rupturnya plak.11 Kondisi hiperkolesterolemia menyebabkan terjadinya netrofilia melalui peningkatan granulopoiesis, mobilisasi dari sumsum tulang dan menurunkan klirens. Lebih lanjut lagi, peningkatan ekspresi dari beberapa molekul adhesi seperti selektin dan integrin akibat deposisi kolesterol pada dinding pembuluh darah beserta beberapa sitokin dan kemokin akan menyebabkan migrasi netrofil ke endotel. Setelah melakukan migrasi ke dinding pembuluh darah, netrofil akan mengeluarkan efek proinflamasi dan efek aterogenik dengan interaksi pada beberapa sel seperti trombosit, monosit dan makrofag. Kondisi inflamasi tinggi yang dihasilkan oleh jalur ini akan menyebabkan plak aterosklerosis tidak stabil dan mudah ruptur.37 2.4.2 Peran Limfosit Pada Major Adverse Cardiac Events Limfopenia disebabkan karena peningkatan kortisol endogen yang terjadi selama stress akut SKA dan hal ini dapat menjadi penanda biologis awal pada kondisi tersebut. Penelitian yang dilakukan oleh Blum dkk25 menemukan penurunan CD4+ dan rasio CD4+/CD8+ pada pasien-pasien yang mengalami IMA, dan selanjutnya pada kelompok pasien dengan CD4+ paling rendah dan kemudian tidak kembali normal memiliki risiko yang lebih besar terjadinya reinfark dan kematian. Penurunan yang bermakna dari CD4+ setelah IMA berhubungan dengan ejeksi Universitas Indonesia Peran rasio ..., Darmawan, FK UI, 2016 17 fraksi yang rendah dan luas nya daerah infark. Penelitian terkini oleh Mor dkk26 mendapatkan penurunan jumlah dan fungsi dari sel T regulator selama fase akut SKA yang disebabkan karena peningkatan LDL yang teroksidasi, hal ini juga berhubungan dengan instabillitas plak aterosklerosis. Penelitian lain khususnya tentang hitung jenis limfosit mendapatkan bahwa hitung limfosit yang rendah berhubungan dengan mortalitas yang lebih tinggi dan luaran kejadian kardiovaskular yang buruk pada pasien dengan nyeri dada, PJK stabil, angina pektoris tidak stabil dan gagal jantung kronik. Mekanisme yang mendasari peran dari limfosit yang rendah dan luaran yang buruk masih belum jelas, kondisi hitung jenis limfosit yang rendah tersebut menggambarkan stres fisiologis yang tinggi melalui pelepasan kortisol (setelah kondisi akut seperti IMA) dan disregulasi respons inflamasi. Sel limfosit T memiliki sifat yang unik dalam beberapa pembagian subset, diketahui beberapa subtipe akan meningkatkan dan beberapa yang lain mengendalikan respons inflamasi dan sistem imunitas.37 Sel T-regulator termasuk di dalamnya CD4+, CD25+ telah diketahui pada hewan coba memiliki peran menghambat proses aterosklerosis. Sel T-regulator akan menyebabkan peningkatan aktivasi interleukin 10 (IL-10) yang merupakan sitokin inhibitor dan juga transforming growth factor beta (TGF-β) yang akan menurunkan akumulasi plak aterosklerosis. Sel-sel T-regulator tersebut juga berperan pada transisi T-helper 1 (TH1) menjadi T-helper 2 (TH2) dan meningkatkan respons Sel B serta menghambat respons pro aterogenik dari sel TH1. Respons dari sel B diketahui memiliki efek ateroprotektif pada beberapa penelitian terhadap hewan coba. Penelitian lebih lanjut pada manusia menunjukkan peningkatan subset TH1 pada pasien pasien dengan aterosklerosis berat dan angina tidak stabil, disertai dengan peningkatan interferon γ (IFN-γ) dan penurunan TGF-β dan IL-10 menunjukkan penurunan aktifitas pada sel T-Reg. Penelitian-penelitian lain pada tikus menunjukkan penurunan CD31 dari sel T sebagai dasar dari pembentukan plak trombosis. Terapi pengganti yang dilakukan terhadap CD31 menunjukkan perbaikan yang signifikan pada proses aterosklerosis. CD31 Sel T mewakili < 20% Universitas Indonesia Peran rasio ..., Darmawan, FK UI, 2016 18 dari seluruh sel limfosit yang beredar sistemik, berkurang sesuai pertambahan usia, dan secara in-vitro diketahui berperan pada aktivasi sel-T.37 2.4.3 Rasio Netrofil Limfosit Sebagai Prediktor Luaran Kejadian Kardiovaskular Keunggulan dari RNL sebagai prediktor yang didapatkan dari beberapa penelitian dapat dijelaskan karena RNL tidak dipengaruhi oleh berbagai faktor, seperti di antaranya dehidrasi atau aktifitas fisik. Hal lain yang penting adalah RNL merupakan rasio dari jalur sistem imunologi yang berbeda dan saling melengkapi, mengintegrasikan peran netrofil yang bertanggung jawab terhadap reaksi inflamasi nonspesifik dan limfopenia yang merupakan penanda stress fisiologis yang berat serta kondisi tubuh yang buruk yang telah dijelaskan sebelumnya. Sehingga RNL akan menggambarkan dua jalur sistem imunologi yang penting dan bersifat prediktif dibandingkan hanya sebagai parameter saja. Peningkatan RNL juga diketahui berhubungan dengan kekakuan arteri, skor kalsium yang tinggi serta progresifitas aterosklerosis yang berperan besar terhadap SKA dan MACE.13 RNL sendiri merupakan pemeriksaan yang sederhana, murah, dan tersedia luas sehingga dapat diaplikasikan dalam stratifikasi risiko pasien kardiovaskular khususnya dalam hal ini SKA.13 2.5 Faktor-Faktor Lain yang Dapat Mempengaruhi Nilai RNL Mengingat komponen dari RNL (netrofil dan limfosit) yang merupakan penanda inflamasi secara umum, berbagai faktor lain dapat mempengaruhi nilai RNL pada seseorang, dan dapat bersifat sebagai faktor perancu dalam kaitannya dengan kejadian MACE. Faktor tersebut diantaranya adalah: - Jenis kelamin. Satu penelitian mendapatkan nilai RNL yang lebih tinggi pada perempuan didapatkan memiliki proporsi netrofil yang lebih tinggi dan limfosit lebih rendah dibanding laki-laki pada suatu studi, hal ini dikaitkan dengan respons kortisol terhadap stres fisik pada perempuan lebih tinggi dibanding laki-laki.38 Universitas Indonesia Peran rasio ..., Darmawan, FK UI, 2016 19 - Merokok. Pajanan terhadap rokok secara konstan diketahui memicu inflamasi kronik akibat adanya kerusakan vaskuler yang menyebabkan disfungsi endotel. Hal ini berlangsung terus menerus dan memicu adanya aktivasi netrofil pada daerah inflamasi tersebut, dan menyebabkan adanya modulasi nilai RNL. Hal serupa ditemukan pada hipertensi dan dislipidemia, dua faktor lain yang dapat memicu disfungsi endotel.31,39 - Indeks Massa Tubuh (IMT) yang tinggi dapat menjadi pertanda kemunculan sindrom metabolik dalam seseorang, dan hal ini telah terbukti dapat memicu adanya inflamasi sistemik derajat rendah yang ikut mengaktivasi netrofil dan limfosit.39 - Usia seseorang juga ditemukan berperan dalam proses inflamasi kronis tersebut, didapatkan peningkatan hitung netrofil dan limfosit seiring dengan semakin tua seseorang.39,40 Hal ini dimungkinkan akibat kemungkinan seseorang memiliki satu atau lebih faktor risiko kardiovaskular seiring dengan penambahan usia. - Leukositosis diketahui tidak jarang ditemukan pada SKA, dan terutama pada 24-72 jam pertama, dapat ditemukan netrofilia yang signifikan.41 Ledakan rekrutmen netrofil di awal terjadinya SKA inilah yang berkontribusi besar terhadap modulasi nilai RNL, terutama di awal terjadinya SKA.42,43 Universitas Indonesia Peran rasio ..., Darmawan, FK UI, 2016 20 2.5 Kerangka Teori SINDROM KORONER AKUT ATHEROSKLEROSIS Proinflammatory state MAJOR ADVERSE CARDIAC EVENTS Kematian Terkait Kardiak Iskemia jaringan Gagal Jantung Awitan Baru Inflamasi akut dimediasi leukosit Produksi Sitokin Disfungsi Endotel Kerusakan vaskuler direk Revaskularisasi Ulang Syok kardiogenik Penyumbatan mikrovaskuler Aritmia Aktivasi Faktor Jaringan Kerusakan kardiomiosit Infark Miokardium Ulang Stroke Ruptur Plak In stent thrombosis Aktivasi Kaskade Koagulasi Kortisol Thrombosis LIMFOSIT CD4+ CD4+/CD8+ NETROFIL Reactive Oxygen Species Endothelium adherence Enzim Protease Chemotactic Agents Infiltrasi netrofil yang teraktivasi Viskositas Darah Destablisasi Plak Agregasi Trombosit Sel T Regulator Kerusakan fibrous cap Neutrofil mediated microvascular plugging Gambar 2.5 Kerangka Teori Peranan RNL Sebagai Prediktor MACE Pada Pasien SKA Universitas Indonesia Peran rasio ..., Darmawan, FK UI, 2016 21 BAB 3 KERANGKA KONSEP DAN DEFINISI OPERASIONAL 3.1 Kerangka Konsep Major Adverse Cardiac Events Rasio Netrofil-Limfosit - Usia Jenis Kelamin Onset Diabetes Hipertensi Dislipidemia Merokok IMT TIMI GRACE Keterangan: IMT: Indeks Massa Tubuh, TIMI: Thrombolysis in Myocardial Infarction, GRACE: Global Registry of Acute Coronary Events. Gambar 3.1 Kerangka Konsep 3.2 Identifikasi Variabel Variabel bebas (independen) - Rasio netrofil-limfosit (RNL) Variabel tergantung (dependen) - MACE dalam perawatan, yang terdiri dari Kematian terkait kardiovaskular Acute Decompensated Heart Failure (ADHF). Infark Miokard Akut (IMA) ulang. Syok kardiogenik. Revaskularisasi ulang. Universitas Indonesia Peran rasio ..., Darmawan, FK UI, 2016 22 Aritmia Stroke In stent thrombosis Variabel perancu - Usia - Jenis Kelamin - Onset - Diabetes - Hipertensi - Dislipidemia - Merokok - IMT - TIMI - GRACE 3.3 Definisi Operasional Variabel Sindrom Koroner (SKA)44 Akut Definisi Spektrum sindrom klinis yang disebabkan sumbatan mendadak pada arteri koroner akibat ruptur plak aterosklerosis. Pasien yang disertakan dalam penelitian ini menjalani pengobatan sesuai dengan diagnosis dan panduan yang digunakan. Cara Pengukuran Sesuai tertulis dari rekam medis Diagnosis dibagi menjadi IMA-ST, IMA-NST dan APTS berdasar anamnesis, EKG dan pemeriksaan enzim Infark Miokard Akut dengan Elevasi Segmen ST (IMA-ST) Anamnesis: keluhan nyeri dada khas EKG: elevasi segmen ST Lab: kenaikan enzim jantung Infark Miokard Akut Tanpa Elevasi Segmen ST (IMANST) Anamnesis: keluhan nyeri dada khas Skala Nominal Universitas Indonesia Peran rasio ..., Darmawan, FK UI, 2016 23 EKG: non-elevasi segmen ST Lab: kenaikan enzim jantung Angina Pektoris Tak Stabil (APTS) Anamnesis: keluhan nyeri dada khas EKG: elevasi/non elevasi segmen ST Lab: tanpa kenaikan enzim jantung Sesuai tertulis di rekam medis Cara pengukuran: berdasarkan pemeriksaan laboratorium, bahan darah vena yang diambil melalui vena perifer. Rasio Netrofil Pembagian dari total jumlah Limfosit13 absolut netrofil dengan jumlah absolut limfosit. Cara pengukuran: berdasarkan pemeriksaan laboratorium, bahan darah vena yang diambil melalui vena perifer. Pengukuran dilakukan pada saat pertama kali pasien diterima di IGD atau ICCU Major Adverse Berbagai peristiwa klinis Sesuai tertulis dari rekam medis Cardiac Event atau titik akhir yang (MACE)45 berkaitan dengan suatu kondisi komplikasi kardiovaskular dengan diantaranya yang termasuk sebagai berikut: Kematian terkait kardiovaskular, ADHF, IMA ulang, syok kardiogenik, revaskularisasi ulang, aritmia, stroke, in stent thrombosis Kematian terkait Kematian terkait Sesuai tertulis dari rekam medis kardiovaskular15,35 kardiovaskular diantaranya kematian akibat SKA, sudden cardiac death, kematian akibat gagal jantung, kematian akibat stroke dan kematian akibat prosedur ADHF46 Presentasi pertama dari Sesuai tertulis dari rekam medis gejala dan tanda gagal jantung yang dapat terjadi mendadak atau gradual yang disebabkan oleh SKA IMA ulang35 Infark miokard yang Sesuai tertulis dari rekam medis terdokumentasi terjadi selama masa perawatan Rasio Nominal Nominal Nominal Nominal Universitas Indonesia Peran rasio ..., Darmawan, FK UI, 2016 24 Syok Kardiogenik47 Gangguan perfusi jaringan yang diakibatkan karena gangguan pompa jantung dengan hipotensi persisten (tekanan darah sistolik < 80 mmHg atau mean arterial pressure < 30 mmHg dari nilai awal Sesuai tertulis dari rekam medis Nominal Revaskularisasi Ulang35 Tindakan revaskularisasi yang tidak direncanakan selama perawatan Gangguan irama jantung berupa ventrikel takikardi, ventrikel fibrilasi, atrial fibrilasi, blok atrioventrikular derajat tinggi dan bundle-branch block baru selama perawatan Episode akut defisit neurologi fokal atau global yang disebabkan karena kerusakan pada otak, medulla spinalis, atau pembuluh darah retina yang diakibatkan karena perdarahan atau infark Oklusi total yang didokumentasikan dengan pemeriksaan corangiografi pada pasien yang sebelumnya sudah dilakukan pemasangan stent Usia kronologis pasien Sesuai tertulis dari rekam medis Nominal Sesuai tertulis dari rekam medis Nominal Sesuai tertulis dari rekam medis Nominal Sesuai tertulis dari rekam medis Nominal KTP/Kartu identitas lainnya / keterangan pasien/keluarga, dihitung sejak kelahiran hingga pertamakali datang ke RSCM. Sesuai tertulis dari rekam medis Sesuai tertulis dari rekam medis Ordinal Nominal Sesuai tertulis dari rekam medis Rasio Aritmia48 Stroke35 In Stent Thrombosis15,35 Usia Jenis kelamin Onset Jenis kelamin berdasarkan keterangan tertulis saat pertama kali ke RSCM Waktu saat klinis SKA timbul hingga pasien dibawa ke rumah sakit Universitas Indonesia Peran rasio ..., Darmawan, FK UI, 2016 25 Diabetes mellitus (DM)49 Hipertensi Dislipidemia Merokok IMT TIMI GRACE Kriteria diagnosis DM tipe 2 (Konsensus Pengelolaan DM tipe 2 di Indonesia, PERKENI, 2011) yaitu pemeriksaan GDS ≥ 200 mg/dL atau kadar GDP ≥ 126 mg/dL atau dengan pemeriksaan pembebanan glukosa 75 gram kadar glukosa darah paska pembebanan ≥ 200 mg/dL.32 Hipertensi esensial yang berdasarkan anamnesis ada riwayat hipertensi dan atau menggunakan obat-obatan antihipertensi serta terkontrol atau tidak yang dinyatakan dengan LVH (left ventricular hypertrophy) Kolesterol total > 200 mg/dL dan atau kolesterol LDL > 130 mg/dL, dan atau kolesterol HDL < 45 mg/dL dan atau trigliserida > 50 mg/dL Merokok aktif 1 tahun terakhir atau telah berhenti merokok dalam 1 tahun terakhir atau telah berhenti merokok lebih dari 1 tahun Perbandingan antara berat badan (Kg) terhadap kwadrat tinggi badan (m2) Skor prognostik dalam menentukan luaran kardiak yang buruk pada pasien SKA Skor prognostik dalam menentukan risiko mortalitas dalam perawatan, 6 bulan hingga 3 tahun pada pasien SKA Sesuai tertulis dari rekam medis Nominal Sesuai tertulis dari rekam medis Nominal Sesuai tertulis dari rekam medis Nominal Sesuai tertulis dari rekam medis Nominal Berat badan (kg)/Tinggi (meter2) Sesuai tertulis dari rekam medis Interval Sesuai tertulis dari rekam medis Rasio Sesuai tertulis dari rekam medis Rasio Universitas Indonesia Peran rasio ..., Darmawan, FK UI, 2016 26 BAB 4 METODOLOGI PENELITIAN 4.1 Disain Penelitian. Penelitian ini merupakan penelitian kohort retrospektif. 4.2 Tempat dan Waktu Penelitian. Penelitian dilakukan dengan menggunakan data sekunder pasien yang dirawat di Intensive Cardiac Care Unit (ICCU) RSCM pada periode Januari 2012 sampai Agustus 2015. Ekstraksi data sekunder dari rekam medis dilakukan pada bulan Agustus sampai November 2015. 4.3 Populasi dan Sampel Penelitian. Populasi terjangkau pada penelitian ini adalah pasien SKA yang dirawat di ICCU RSCM. Sampel penelitian merupakan bagian dari populasi terjangkau yang memenuhi kriteria inklusi. 4.4 Besar Sampel. Besar sampel untuk pertanyaan ke-1 didapatkan dengan menggunakan rumus: Dengan keterangan: Zα = Tingkat kemaknaan (α) ditetapkan 0,05, sehingga Zα = 1,96 Sen = Sensitivitas ditentukan 0,9 d = Presisi ditentukan 10% P = Proporsi MACE dari penelitian sebelumnya didapatkan insidensi 9,1%50 Maka didapatkan n = 380 Besar sampel untuk pertanyaan ke-2 didapatkan dengan menggunakan rumus: Universitas Indonesia Peran rasio ..., Darmawan, FK UI, 2016 27 Dengan keterangan: Zα = nilai distribusi normal baku (tabel Z) pada tertentu (1,96) Zβ = nilai distribusi normal baku (tabel Z) pada tertentu (0,84) P1 = perkiraan proporsi pada populasi 1: 29,8%18 P2 = perkiraan proporsi pada populasi 2: 8,4%18 Maka didapatkan n1 = n2 = 140 4.5 Kriteria Penelitian. 4.5.1 Kriteria Inklusi. 1. Pasien penderita SKA. 2. Mendapat perawatan di ICCU RSCM pada kurun waktu Januari 2012 sampai Agustus 2015. 4.5.2 Kriteria Eksklusi 1. Pasien dengan kondisi sebagai berikut: Pasien dengan penyakit infeksi (tertulis di dalam status, seperti pneumonia, infeksi saluran kemih atau infeksi lain yang mendapatkan pengobatan yang sesuai atau antibiotik) Pasien dengan penyakit autoimun Pasien dengan penyakit keganasan Pasien dengan penggunaan steroid Pasien dengan berat badan kurang 2. Pasien pulang atas permintaan sendiri. 3. Data di dalam status yang tidak lengkap. Universitas Indonesia Peran rasio ..., Darmawan, FK UI, 2016 28 4.6 Alur Penelitian Pasien SKA dari data register pasien ICCU RSCM Kriteria Inklusi dan Eksklusi Memenuhi Kriteria Tidak memenuhi Kriteria Disertakan dalam Penelitian Dikeluarkan dari Penelitian Pengumpulan Data Karakteristik, Faktor Risiko Kardiovaskular, Hasil Pemeriksaan Laboratorium, RNL saat Awal Perawatan dan MACE 7 hari perawatan Analisis dan Pengolahan Data Diperoleh titik potong RNL Kategorisasi berdasarkan titik potong yang diperoleh Kelompok dibawah nilai titik potong Kelompok diatas nilai titik potong Analisis dan Pengolahan Data Analisis dan Pengolahan Data Gambar 4.1 Alur Penelitian Universitas Indonesia Peran rasio ..., Darmawan, FK UI, 2016 29 4.7 Cara Kerja Subjek penelitian diambil dengan melihat rekam medis pasien yang memenuhi kriteria inklusi hingga besar sampel minimal terpenuhi. Data yang dikumpulkan mencakup: 1. Karakteristik sampel: usia, jenis kelamin, indeks masa tubuh, penyakit penyerta (meliputi sebagai berikut; diabetes, dislipidemia, hiperurisemia, hipertensi, gagal ginjal kronis), kebiasaan merokok, faktor riwayat Penyakit Jantung Koroner (PJK) keluarga. 2. Data pemeriksaan pendukung yang berkaitan dengan SKA dan penyakit penyerta. 3. Nilai RNL yang diperoleh saat pertama pasien diterima di IGD atau ICCU. 4. MACE yang terjadi dalam 7 hari perawatan. 4.8 Instrumen Pengumpulan Data Instrumen pengumpulan data terdiri dari formulir penelitian dan dokumen rekam medis pasien. 4.9 Pengolahan dan Analisis Data - Pengolahan data penelitian dilakukan secara elektronik menggunakan perangkat SPSS 22.0. - Karakteristik dasar dan klinis subjek penelitian disajikan dalam bentuk tabel. Penghitungan kemaknaan statistik dilakukan sesuai dengan karakteristik data serta tujuan penelitian. Data kategorik disajikan dalam persentase. Data numerik disajikan dalam mean dengan standar deviasi jika diperoleh sebaran data normal atau median dan minimal-maksimal jika diperoleh sebaran data tidak normal. - Untuk menjawab pertanyaan penelitian nomor 1: Menentukan nilai titik potong, dilakukan dengan melihat Area Under Curve Receiver Operating Characteristic Curve (AUC)-nya untuk mendapatkan Universitas Indonesia Peran rasio ..., Darmawan, FK UI, 2016 30 nilai titik potong dengan akurasi tertinggi sebagai risiko terjadinya MACE dalam perawatan. - Untuk menjawab pertanyaan penelitian nomor 2: Sampel penelitian selanjutnya akan diklasifikasikan ulang dalam skala kategorik berdasarkan titik potong yang didapatkan pada hasil pertanyaan nomor 1. Menentukan Relative Risk (RR) dengan analisis uji Chi-Square yang kemudian akan didapatkan P (signifikansi), RR dengan IK 95%. Analisis multivariat dengan regresi logistik biner pada variabel dengan nilai P < 0,25 pada analisis univariat yang kemudian akan didapatkan P (signifikansi), adjusted Odds Ratio dengan IK 95%. 4.10 Masalah Etika Penelitian ini tidak mengandung unsur intervensi kepada pasien yang tunduk pada Deklarasi Helsinki. Penelitian ini telah mendapatkan ijin etik dari Panitia Tetap Etik Penelitian Kedokteran FKUI dengan nomor: 141/UN2.F1/ETIK/2015. Semua data rekam medis yang digunakan akan dijaga kerahasiaannya. 4.11 Penulisan dan Pelaporan Hasil Penelitian Hasil penelitian ini akan dipublikasikan di dalam jurnal kedokteran atau kesehatan nasional/ internasional, pertemuan ilmiah nasional/ internasional dan secara keseluruhan hasil akhir penelitian dibuat dalam bentuk tesis sebagai salah satu syarat untuk mencapai sebutan Spesialis-I Ilmu Penyakit Dalam di Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia, Jakarta. Universitas Indonesia Peran rasio ..., Darmawan, FK UI, 2016 31 BAB 5 HASIL PENELITIAN 5.1 Karakteristik Subyek Penelitian Penelitian ini dilakukan pada pasien SKA yang dirawat di ICCU RSCM dalam kurun waktu Januari 2012 hingga Agustus 2015. Dalam kurun waktu tersebut didapatkan pasien SKA yang dirawat di ICCU RSCM sejumlah 1091 pasien. Berdasarkan penelusuran lebih lanjut didapatkan 591 data rekam medis, dengan 90 subyek memiliki data rekam medis yang tidak lengkap, 110 subyek didapatkan adanya infeksi, 5 subyek dengan keganasan, 5 subyek pulang atas keinginan sendiri selama perawatan dan 1 subyek dengan penyakit autoimun, sehingga didapatkan 380 subyek sebagai sampel penelitian dengan metode konsekutif (Gambar 5.1). Jumlah pasien SKA (Januari 2012 – Agustus 2015): 1091 pasien 591 subyek didapatkan secara konsekutif dari data rekam medis 380 subyek memenuhi kriteria inklusi/eksklusi 380 subyek penelitian 211 subyek didapatkan kriteria eksklusi: - 110 subyek dengan adanya infeksi - 90 subyek dengan rekam medis tidak lengkap - 5 subyek dengan adanya penyakit keganasan - 5 subyek pulang atas permintaan sendiri - 1 subyek dengan penyakit autoimun Gambar 5.1 Alur Perekrutan dan Pemantauan Subyek Universitas Indonesia Peran rasio ..., Darmawan, FK UI, 2016 32 Karakteristik dari 380 pasien yang telah diseleksi tercantum pada tabel 1. Didapatkan bahwa rerata usia pasien 57,92 tahun, dengan mayoritas pasien lakilaki (n=258, 67.9% dari seluruh pasien) dan rerata onset nyeri dada saat masuk rumah sakit 23,15 jam. Dari faktor risiko yang dimiliki, lebih dari separuh pasien memiliki hipertensi (n=246, 64,7%) dan riwayat merokok (n=203, 53,6%). Faktor risiko kardiovaskular lain, berupa diabetes melitus (n=121, 31,8%), dislipidemia (n=86, 22,6%) dan riwayat PJK pada keluarga (n=79, 20,8%) juga ditemukan pada pasien. 144 (37,9%) pasien memiliki IMT > 25 kg/m2, dengan rerata IMT pasien 24,47 kg/m2. Hasil pemeriksaan darah perifer lengkap memperlihatkan bahwa dari keseluruhan pasien ditemukan leukositosis (10,342 u/dL). Rerata hitung netrofil absolut pasien adalah 7,401 ug/dL, sementara rerata hitung limfosit absolutnya sebesar 2,170 ug/dL, sehingga didapatkan rerata RNL sebesar 4,72. Universitas Indonesia Peran rasio ..., Darmawan, FK UI, 2016 33 Tabel 5.1. Karakteristik Dasar Subyek (n=380) Variabel Usia (tahun), rerata (SB) Jenis Kelamin, n (%) Laki-laki Perempuan Onset (jam), rerata (SB) Faktor Risiko Kardiovaskular, n (%) Diabetes Hipertensi Dislipidemia Merokok Riwayat PJK Keluarga Obesitas IMT (kg/m2), rerata (SB) Hasil Laboratorium, rerata (SB) Hemoglobin, mg/dL Leukosit, ug/dL Hitung Netrofil Absolut, ug/dL HItung Limfosit Absolut, ug/dL Rasio Netrofil-Limfosit Skor Risko IMA, rerata (SB) TIMI GRACE Kejadian MACE (%) Kasus (n=380) 57,92 (10,19) 258 (67,9) 122 (32,1) 23,15 (0,66) 121 (31,8) 246 (64,7) 86 (22,6) 203 (53,6) 79 (20,8) 144 (37,9) 24,47 (3,78) 13,64 (2,02) 10.342 (3.418) 7.401 (3.213) 2.170 (1.142) 4,72 (4,19) 3,37 (1,73) 98,69 (30,00) 73 (19,2) Keterangan: PJK: Penyakit Jantung Koroner, IMT: Indeks Massa Tubuh, TIMI: Thrombolysis in Myocardial Infarction, GRACE: Global Registry of Acute Coronary events, MACE: Major Adverse Cardiac Events, SB: Simpangan Baku. Rincian kejadian MACE pada penelitian ini tertera pada tabel 2. Kejadian MACE ditemukan pada 73 pasien (19,2% dari seluruh kasus), dengan kejadian terbanyak berupa aritmia (n=48, 65,8% dari seluruh MACE, 12,6% dari seluruh kasus). Jumlah pasien meninggal pada penelitian ini sebanyak 10 pasien (13,7% dari seluruh MACE, 2,6% dari seluruh kasus). MACE lain yang ditemukan pada penelitian ini adalah syok kardiogenik (27 kasus), ADHF (17 kasus), IMA ulang (8 kasus), intervensi ulang (6 kasus) dan stroke (6 kasus). Universitas Indonesia Peran rasio ..., Darmawan, FK UI, 2016 34 Tabel 5.2. Rincian Kejadian MACE Jenis Jumlah IMA ulang Intervensi ulang Aritmia In Stent Thrombosis Syok Kardiogenik Stroke ADHF Kematian % dari keseluruhan pasien (n=380) 8 6 48 0 % dari seluruh MACE 11,0 8,2 65,8 0 27 6 17 10 37,0 8,2 23,3 13,7 7,1 1,6 4,5 2,6 2,1 1,6 12,6 0 Keterangan: IMA ulang: Infark Miokard Ulang, ADHF: Acute Decompensated Heart Failure, MACE: Major Adverse Cardiac Events. 5.2 Penentuan Titik Potong RNL Untuk Memprediksi MACE Penentuan nilai titik potong dilakukan dengan menggunakan analisis ROC untuk menemukan nilai sensitivitas dan spesitifitas dari tiap nilai RNL yang ditemukan, dengan memperhatikan nilai AUC untuk menentukan kemaknaan. Didapatkan bahwa nilai AUC bermakna (0,705, p<0.001, IK95% 0.642-0.768), dan ditentukan nilai titik potong RNL 3,55 berdasarkan nilai sensitivitas dan spesitifitas paling optimal (sensitivitas=72,6%, spesitifitas=60,6%). Dengan menggunakan titik potong tersebut, sampel kemudian dikategorikan kepada dua klasifikasi (≤3,55 dan >3,55). Universitas Indonesia Peran rasio ..., Darmawan, FK UI, 2016 35 Gambar 5.2 Kurva ROC untuk RNL dan kejadian MACE (AUC=0,705, titik potong=3,55, sensitivitas 72,6%, spesitifitas 60,6%) 5.3 Analisis Bivariat dan Multivariat RNL dengan MACE Analisis bivariat dilakukan antara variabel terkait (kejadian MACE) dengan bebas (RNL) serta dengan faktor perancu, meliputi usia, jenis kelamin, onset nyeri dada, faktor risiko kardiovaskular, hasil pemeriksaan darah perifer, dan skor risiko IMA, dengan menggunakan chi-square test atau student t-test sesuai dengan bentuk variabel. Hasil analisis bivariat pada penelitian ini tertera pada tabel 5.3, 5.4 dan 5.5. Ditemukan bahwa terdapat hubungan bermakna antara RNL dengan kejadian MACE (p<0,001), pada kelompok RNL >3,55, didapatkan lebih banyak kejadian MACE (53 kasus dari 174 pasien (30,46%)) dibanding RNL ≤3,55 (20 kasus dari 206 pasien (9,71%)). Relative Risk (RR) untuk kejadian MACE sebesar 3,137 Universitas Indonesia Peran rasio ..., Darmawan, FK UI, 2016 36 (IK95% 1,955-5,035). Nilai Duga Positif (NDP) sebesar 30,46%, Nilai Duga Negatif (NDN) sebesar 90,29%. Didapatkan bahwa faktor yang dianggap berpotensi sebagai perancu (p<0,250) untuk kejadian MACE adalah usia, jenis kelamin, onset nyeri dada, hipertensi, dislipidemia, riwayat merokok, IMT, kadar leukosit, serta skor TIMI dan GRACE pasien. Pada analisis multivariat dengan uji regresi logistik didapatkan bahwa RNL >3,55 merupakan prediktor independen bermakna (p=0,003) terhadap kejadian MACE. Adjusted Odds Ratio untuk kejadian MACE pada RNL>3,55 sebesar 2,626 (IK95% 1,401-4,922) setelah penambahan variabel perancu. Perubahan adjusted Odds Ratio untuk RNL > 3,55 pada setiap penambahan variabel perancu dapat dilihat pada Tabel 5.5. Tabel 5.3. Analisis Bivariat Grup RNL Dengan MACE MACE RNL >3,55 ≤3,55 Ya 53 20 Total Tidak 121 186 174 (45,8%) 206 (54,2%) Keterangan: RNL: Rasio Netrofil Limfosit, MACE: Major Adverse Cardiac Events. Sensitivitas : 72,6% (IK95% 60,9%-82,4%) Spesitivitas : 60,6% (IK95% 54,9%-66,1%) Nilai Duga Positif : 30,46% (IK95% 23,72%-37,88%) Nilai Duga Negatif : 90,29% (IK95% 85,40%-93,97%) Universitas Indonesia Peran rasio ..., Darmawan, FK UI, 2016 Tabel 5.4. Analisis Faktor Perancu Dengan MACE Variabel Jenis Kelamin Laki-laki (%) Diabetes (%) Hipertensi (%) Dislipidemia (%) Merokok (%) Riwayat Keluarga (%) Usia (SB) Onset (SB) IMT (SB) Leukosit (SB) TIMI (SB) GRACE (SB) Kasus pada MACE (-) 203 (66,2) 94 (30,7) 208 (67,7) 76 (24,7) 157 (51,1) 67 (21,8) 57,54 (±10.01) 24,27 (±31.60) 23,71(±3.80) 9851 (±3.494) 3,13 (±1.43) 95,93 (±29.28) Kasus pada MACE (+) 55 (75,3) 27 (36,9) 38 (52,1) 10 (13,7) 46 (63) 12 (16.4) 59,53 (±10.88) 18,48 (±26.01) 23,43 (±3.58) 12.405 (±2.958) 4,41 (±2.43) 110,32 (±30.42) Nilai p 0,129 0,294 0,012 0,042 0,069 0,297 0,133 0,148 0,009 <0,001 <0,001 <0,001 Keterangan: GRACE: Global Registry of Acute Coronary events, TIMI: Thrombolysis in Myocardial Infarction, IMT: Indeks Massa Tubuh, MACE: Major Adverse Cardiac Events, RR: Relative Risk.. 37 Universitas Indonesia Peran rasio ..., Darmawan, FK UI, 2016 38 Tabel 5.5. Adjusted OR dengan IK 95% untuk RNL > 3,55 Terhadap MACE pada Penambahan Variabel Perancu Secara Bertahap Variabel RNL > 3,55 OR (IK 95%) OR 3,997(2,273-7,027) Adjusted OR + GRACE + TIMI + Leukosit + IMT + Hipertensi + Dislipidemia + Merokok + Jenis Kelamin + Usia + Onset 3,561(2,007-6,320) 3,587(1,991-6,464) 2,636(1,421-4,892) 2,522(1,357-4,687) 2,583(1,386-4,816) 2,578(1,383-4,806) 2,569(1,377-4,792) 2,595(1,388-4,851) 2,601(1,389-4,868) 2,626(1,401-4,922) Keterangan: GRACE: Global Registry of Acute Coronary events, TIMI: Thrombolysis in Myocardial Infarction, IMT: Indeks Massa Tubuh, MACE: Major Adverse Cardiac Events, OR: Odds Ratio. Universitas Indonesia Peran rasio ..., Darmawan, FK UI, 2016 39 BAB 6 PEMBAHASAN 6.1. Karakteristik Subyek Penelitian Penelitian ini adalah suatu penelitian kohort retrospektif dengan jumlah subjek penelitian melibatkan 380 pasien SKA yang menjalani perawatan di ICCU RSCM. Sebagian besar subjek penelitian adalah laki-laki 258 (67,9%), sedangkan perempuan 122 (32,1%). Hasil ini sejalan dengan kepustakaan yang mendapatkan pasien SKA laki-laki (68,1%) lebih banyak dari pada perempuan sejumlah (31,9%), walaupun pada populasi dan lokasi penelitian yang berbeda hal ini berhubungan dengan adanya perbedaan profil faktor risiko berdasarkan jenis kelamin. Hal ini juga sejalan dengan studi dari Ghaffari dkk41, yang mendapatkan 81.2% dari subjeknya adalah laki-laki. Estrogen endogen bersifat protektif pada perempuan, namun setelah fase menopause insidensi SKA meningkat dengan cepat dan sebanding dengan insidensi pada laki-laki.51 Rerata usia subyek pada penelitian 57,92 tahun (SB 10,19) dengan kisaran usia 32 – 86 tahun. Hal ini tidak berbeda jauh dari kepustakaan yang menyatakan mean usia pasien SKA 60,4 tahun. Data secara umum yang diperoleh dari RISKESDAS 2013 di Indonesia sendiri menunjukkan prevalensi penyakit jantung koroner berdasarkan wawancara yang dilakukan dokter atau yang didiagnosis dokter dari gejala klinis meningkat seiring bertambahnya usia, tertinggi pada kelompok umur 65-74 tahun yaitu 2,0% dan 3,6% lalu sedikit menurun pada kelompok umur ≥ 75 tahun.52 Sedikit perbedaan didapat dari studi GRACE (Global Registry for Acute Coronary Events), didapatkan rerata usia kemunculan SKA yang lebih tua (66,3 tahun) dibandingkan studi ini.53 Faktor risiko kardiovaskular yang terbanyak didapatkan pada subyek penelitian yaitu hipertensi (64,7%) dan merokok (53,6%). Hal ini tidak jauh berbeda dengan sejumlah studi yang dilakukan sebelumnya.16,21,33,53 Untuk faktor risiko yang lain sendiri didapatkan obesitas (37,9%), diabetes (31,8%) dislipidemia (22,6%) dan riwayat PJK pada keluarga (20,8%). Untuk nilai IMT pada penelitian ini memiliki Universitas Indonesia Peran rasio ..., Darmawan, FK UI, 2016 40 distribusi data yang normal, didapatkan rerata IMT 24,47 kg/m2 (SB 3,78). Studi lain mendapatkan rerata IMT yang lebih tinggi, seperti pada studi GRACE53 (26,92 kg/m2) ataupun studi oleh Chia dkk32 (28 kg/m2). Hal ini dimungkinan karena adanya perbedaan mayoritas populasi penelitian antara studi ini dan kedua studi tersebut. Proporsi terjadinya MACE didapatkan pada 73 subyek penelitian (19,2%), hasil ini sedikit berbeda dengan penelitian yang dilakukan oleh Moeswir dkk50 pada tahun 2014 dan Martalena dkk54 pada tahun 2013 dengan hasil proporsi MACE 9,21% dan 14,2%. Hal ini bisa dijelaskan karena didapatkan perbedaan kriteria inklusi/eksklusi dan MACE yang digunakan pada masing-masing studi. 6.2 Rasio Netrofil Limfosit Sebagai Prediktor MACE Rasio netrofil limfosit merupakan penanda yang mulai diteliti pada berbagai disiplin ilmu kedokteran, contohnya pada kondisi kanker, diabetes melitus, sepsis, serta termasuk pula penyakit kardiovaskular seperti SKA.55-57 Hal ini terkait kepada patofisiologi SKA yang melibatkan berbagai faktor inflamasi, termasuk diantaranya sel darah putih atau leukosit. Patofisiologi kemunculan MACE pada SKA pun tidak terlepas dari adanya perubahan reaksi inflamasi tubuh akibat efek leukosit, yang meliputi sel netrofil dan limfosit, komponen utama penghitungan RNL. Efek tersebut diantaranya berupa adhesi leukosit ke endotel sehingga terjadi disfungsi berkelanjutan, meningkatkan viskositas darah dan agregrasi trombosit sehingga terjadi penyumbatan mikrovaskuler, serta sekresi protease dan ROS (Reactive Oxygen Species) sehingga terjadi kerusakan vaskuler direk.36,58 Hasil akhir dari kesemua proses itu adalah kerusakan miokardium yang menjadi awal mula berbagai kejadian MACE.36 Beberapa studi yang membandingkan peran RNL sebagai prediktor luaran SKA dibandingkan dengan skoring stratifikasi risiko lain mendapatkan bahwa RNL berpotensi dalam perannya sebagai prediktor tersebut. Oncel dkk19 pada tahun 2013 mendapatkan bahwa peningkatan RNL memiliki korelasi positif dengan skor GRACE. Acet dkk59 pada tahun 2015 juga mendapatkan bahwa skor TIMI memiliki korelasi positif dengan RNL. Kedua studi ini membuktikan potensi RNL sebagai penanda prognostik SKA. Universitas Indonesia Peran rasio ..., Darmawan, FK UI, 2016 41 Penelitian ini mengevaluasi peran RNL sebagai prediktor kemunculan MACE pada pasien dengan diagnosis SKA, terutama pada populasi pasien di Indonesia, karena diperlukan data yang membuktikan kegunaannya pada berbagai jenis populasi berbeda sehingga menguatkan bukti manfaat RNL untuk menstratifikasi risiko kejadian MACE. Terdapat teori bahwa reaksi inflamasi akan berbeda pada tiap ras atau suku, oleh karena itu penelitian terhadap berbagai jenis populasi perlu dilakukan.22 Penelitian serupa mengenai RNL dan fungsinya sebagai prediktor MACE telah dilakukan beberapa tahun terakhir ini di daerah Asia, Eropa, Timur Tengah, dan negara-negara lain.15,44,48 Populasi pasien pada penelitian ini diharapkan dapat mewakili pasien di Indonesia karena status RS Cipto Mangunkusumo (RSCM) sebagai RS pusat rujukan nasional, sehingga dapat mewakili berbagai suku yang ada di Indonesia. Selain itu, RNL merupakan penanda dengan biaya murah yang mudah didapatkan di berbagai daerah, karena hitung jenis leukosit termasuk kedalam pemeriksaan dasar yang umum dilakukan di mana saja dan ketersediaan alat pemeriksaannya pun tersebar dengan baik. Kemudahan mengakses angka RNL ini menjadi keuntungan terutama pada kondisi SKA yang membutuhkan stratifikasi risiko pasien yang cepat dan akurat. 6.3 Titik Potong Optimal Rasio Netrofil Limfosit Pada Kejadian MACE Dari penelitian ini didapatkan bahwa titik potong nilai RNL yang bermakna terhadap peningkatan risiko kejadian MACE sebesar 3,55. Didapatkan juga bahwa kejadian MACE lebih banyak pada kelompok dengan RNL>3,55 ((53 kasus dari 174 pasien (30,46%)) dibanding RNL≤3,55 (20 kasus dari 206 pasien (9,71%), dengan analisis statistik antara RNL dan MACE, baik secara bivariat maupun multivariat, menunjukkan signifikansi, sehingga dapat disimpulkan bahwa RNL yang lebih tinggi memberikan risiko yang lebih tinggi pada pasien SKA. Nilai titik potong ini tidak jauh berbeda dari penelitian yang dilakukan oleh Kaya dkk21 yang mendapatkan nilai titik potong RNL > 3,5 sebagai penanda risiko MACE jangka panjang pada pasien IMA-ST yang menjalani PPCI, serta Akpek dkk15 yang mendapatkan nilai titik potong >3,3 sebagai penanda peningkatan risiko Universitas Indonesia Peran rasio ..., Darmawan, FK UI, 2016 42 no reflow post-PCI sebagai kejadian MACE yang diteliti. Sementara itu, beberapa studi lain menggunakan pembagian lebih dari dua kelompok, dan mendapatkan titik potong yang tidak jauh berbeda. Nunez dkk60 membagi RNL menjadi 5 kuintil (1,53, 3-4,5, 4,5-6, 6-7,5, >7,5), dan mendapatkan peningkatan risiko yang signifikan setiap peningkatan rentang RNL pada tiap kuintil. Kesimpulan serupa didapatkan oleh He dkk48, yaitu terjadi peningkatan mortalitas dan MACE seperti hipotensi dan aritmia pada tiga tertil RNL yang diteliti (<3,16, 3,16-4,75, >4,75). Oleh karena didapatkan titik potong yang tidak jauh berbeda pada penelitian ini dibandingkan pada berbagai penelitian tersebut, nilai 3,55 dapat dipertimbangkan menjadi nilai titik potong RNL. 6.4 Risiko MACE pada Peningkatan Nilai Rasio Netrofil Limfosit Pada penelitian ini didapatkan risiko 2,6 kali lebih besar pada RNL >3,55 untuk mengalami MACE. Dengan titik potong yang lebih tinggi (4,75), He dkk48 mendapatkan bahwa terdapat peningkatan risiko MACE sebesar 1,48 kali dibanding pada RNL lebih rendah.48 Hal ini membuktikan adanya peningkatan risiko kejadian MACE pada kondisi RNL lebih tinggi. Mekanisme yang mendasari peningkatan MACE ini adalah modulasi sel leukosit saat SKA, yang ternyata berperan tidak hanya pada progresivitas plak aterosklerosis, tetapi juga berperan pada kondisi setelah plak tersebut ruptur dan menghasilkan SKA.61 Nilai duga negatif/NDN yang tinggi dari RNL pada penelitian ini (90,29%) menandakan kemampuan prediktif yang baik pada RNL>3,55 untuk menyingkirkan pasienpasien SKA dengan risiko kejadian MACE rendah, sehingga sesuai digunakan sebagai stratifikasi risiko. Lebih spesifik lagi, netrofil dan limfosit mengalami perubahan jumlah dan melakukan aktivitas tertentu yang menyebabkan peningkatan risiko MACE. Pada saat terjadinya SKA, aktivitas netrofil meningkat akibat dari rupturnya plak aterosklerosis, dan netrofil ini kemudian melakukan beragam fungsi sehingga semakin banyak netrofil yang direkrut dan jumlahnya akan meningkat di darah. Netrofil ini kemudian akan melakukan berbagai fungsi pro-inflammatorik seperti sekresi mediator inflamasi dan promosi mikrotrombus, serta memicu kemunculan Universitas Indonesia Peran rasio ..., Darmawan, FK UI, 2016 43 ROS yang berefek pada kerusakan miokardium yang telah disebutkan sebelumnya.36,61 Hal ini dibuktikan secara patologis dan klinis pada beberapa studi, peningkatan jumlah netrofil berhubungan dengan peningkatan luas daerah infark dan luaran angiografik lebih buruk, dua hal yang berkaitan dengan peningkatan kejadian MACE.24,62 Berbeda dengan netrofilia tersebut, saat SKA akan terjadi limfositopenia karena peningkatan kortisol endogen dan disregulasi faktor inflamasi pada kondisi akut seperti SKA, sehingga limfosit akan tersupresi. Hal ini diteliti oleh Blum dkk25,63, yang menemukan bahwa terdapat penurunan sel limfosit T, CD4+ dan rasio CD4+/CD8+ pada pasien IMA. Hal yang serupa disimpulkan oleh Bodi dkk64, disebutkan terdapat supresi limfosit pada kondisi akut SKA yang mekanismenya masih belum diketahui secara pasti. Limfositopenia ini pun telah dibuktikan memiliki pengaruh terhadap luaran pasien SKA, baik secara patologis maupun klinis, yang meliputi morbiditas dan mortalitas.65 Hasil akhir dari modulasi jumlah netrofil dan limfosit adalah peningkatan RNL pada saat kondisi SKA, dan pada akhirnya menjadi prediktor peningkatan kemunculan MACE. Beberapa faktor lain dapat mempengaruhi nilai RNL pada seseorang, dan faktor perancu yang didapat pada penelitian ini telah diketahui berkaitan dengannya. Jenis kelamin perempuan didapatkan memiliki proporsi netrofil yang lebih tinggi dan limfosit lebih rendah dibanding laki-laki pada suatu studi, hal ini dikaitkan dengan respons kortisol terhadap stres fisik pada perempuan lebih tinggi dibanding lakilaki.38 Merokok, hipertensi, dan dislipidemia memodulasi nilai RNL karena adanya kaitan ketiga faktor risiko kardiovaskular tersebut dengan modulasi faktor inflamasi, terjadi proses inflamasi berkelanjutan dengan intensitas rendah akibat disfungsi endotel yang dipicu oleh tereksposnya vaskuler kepada faktor risiko tersebut.31,39 IMT dan usia seseorang juga ditemukan berperan dalam proses inflamasi kronis tersebut, didapatkan peningkatan hitung netrofil dan limfosit seiring dengan meningkatnya IMT dan semakin muda seseorang.39,40 Leukositosis diketahui tidak jarang ditemukan pada IMA, dan komponen yang terutama naik pada leukositosis ini adalah netrofil, sehingga RNL juga akan berubah seiring dengan peningkatan Universitas Indonesia Peran rasio ..., Darmawan, FK UI, 2016 44 angka leukosit.41 Peningkatan ini juga berhubungan dengan onset waktu terjadinya IMA, peningkatan netrofil besar-besaran terutama terjadi di awal IMA, dan dapat menetap hingga 24-48 jam pertama IMA, dan kemudian terjadi penurunan gradual setelahnya, sehingga RNL terutama akan meninggi pada waktu tersebut.42,43 Secara singkat, beberapa penelitian lain yang mendukung manfaat RNL sebagai penanda prognostik pada IMA dirangkum pada tabel 6.1. Tabel 6.1 Beberapa Studi Peran RNL Sebagai Penanda Prognostik Pasien SKA Peneliti, lokasi Periode Subjek Penelitian 2833 pasien SKA Desain Penelitian Kohort retrospektif Tamhane dkk., University of Michigan Health System, USA Desember 1998Oktober 2004 Shah dkk., Staten Island University Hospital, New York, USA Han dkk., Inje University College of Medicine, South Korea Sawant dkk., 1988-1994 7363 pasien penyakit jantung koroner Kohort retrospektif Januari 2005Desember 2009 326 pasien IMA-ST yang menjalani PPCI 250 pasien IMA-ST Kohort retrospektif Park dkk., Seoul National University Hospital, South Korea He dkk., Xuanwu Hospital, Capital Medical University, China Juli 2003Februari 2010 325 pasien IMA-ST yang menjalani PPCI 692 pasien IMA-ST Kohort retrospektif Januari 2007Januari 2008 2002-2005 Kohort retrospektif Kohort? Hasil Peningkatan kematian saat perawatan dan follow-up 6 bulan pada tertil RNL tinggi Peningkatan mortality rate pada RNL>4,5 dibanding <1,5 Peningkatan risiko kematian dan MACE pada peningkatan tertil RNL (<3,3, 3,31-6,52 dan >6,52) RNL >7,4 merupakan prediktor independen untuk kematian <30 hari dan <2 tahun RNL>5,44 selama 24 jam pertama meningkatkan risiko mortalitas Peningkatan angka mortalitas, aritmia, hipotensi, dan defibrilasi pada setiap peningkatan tertil RNL (<3,16, 3,16-4,75 dan >4,75) Universitas Indonesia Peran rasio ..., Darmawan, FK UI, 2016 45 RNL >3,3 memprediksi peningkatan risiko no-reflow dan MACE selama perawatan September 2004- 1345 pasien Kohort Peningkatan risiko September 2006 IMA-NST retrospektif kematian pasien selama perawatan dan <4 tahun pada RNL>4,7 RNL merupakan Tidak 682 pasien Kohort faktor prediktor dicantumkan IMA-ST independen yang terjadinya MACE menjalani dalam perawatan dan PPCI juga jangka panjang. Didapatkan titik potong RNL > 3,5 (AUC 71%) dengan sens 71% dan spes 70%. Keterangan: USA: United State of America, SKA: Sindrom Koroner Akut, RNL: Rasio Netrofil Limfosit, IMA-ST: Infark Miokard Akut dengan elevasi Segmen ST, MACE: Major Adverse Cardiac Events, PPCI: Primary Percutaneous Coronary Intervention, IMA-NST Infark Miokard Akut tanpa elevasi Segmen ST Akpek dkk., Erciyes University School of Medicine, Turkey Azab dkk., Staten Island University Hospital, New York, USA Kaya dkk., Erciyes University School of Medicine, Turkey Tidak dicantumkan 418 pasien IMA-ST yang menjalani PPCI Kohort Aritmia, baik supraventrikuler maupun ventrikuler, merupakan MACE yang paling sering ditemukan pada penelitian ini, diketahui 65,8% dari seluruh kejadian MACE (12,9% dari seluruh kasus) merupakan kejadian aritmia. Hal ini mengonfirmasi temuan He dkk48 pada tahun 2012, yang menemukan bahwa aritmia merupakan salah satu MACE yang kejadiannya meningkat secara signifikan pada pasien SKA dengan peningkatan RNL, dibandingkan pada tertil 1 atau 2, angka kejadian aritmia meningkat pada tertil 3 (24,14% pada T1, 24,35%T2, dan 43,91% pada T3). Sementara itu, angka mortalitas pasien pada penelitian ini sebesar 2.1% dari seluruh kasus, dan terjadi pada 13,7% dari kasus MACE. Angka mortalitas ini lebih rendah dibandingkan yang ditemukan pada penelitian He dkk48 dan Han dkk17, yang masing-masing menemukan angka mortalitas lebih tinggi (5,5% dan 6,7% dari seluruh kasus). 6.5. Kelebihan dan Keterbatasan Penelitian Sejauh ini penelusuran yang dilakukan oleh penulis belum mendapatkan adanya penelitian yang mencari titik potong optimal pada pasien SKA yang dirawat di Indonesia, dan dengan adanya variasi pada respon inflamasi yang didasari Universitas Indonesia Peran rasio ..., Darmawan, FK UI, 2016 46 perbedaan genomik pada masing-masing ras atau etnis diperlukan adanya penelitian tersendiri untuk setiap populasi. Sehingga diharapkan hasil dari penelitian ini dapat diterapkan untuk populasi di Indonesia atau menjadi dasar untuk penelitian lebih lanjut di wilayah atau Rumah Sakit lain di Indonesia. Keterbatasan penelitian ini adalah studi retrospektif dengan mengambil data rekam medik. Karena itu terdapat beberapa pasien yang tidak ditemukan rekam mediknya atau informasi dan data klinis pasien kurang atau terbatas sehingga dieksklusi dari penelitian ini. Penelitian ini belum menggunakan waktu pengukuran yang seragam antara RNL dengan onset mengingat variasi yang beragam dari onset SKA yang didapatkan pada subyek, walaupun diketahui peningkatan besar-besaran netrofil terjadi sejak awal onset dan kemudian menetap dalam 24-48 jam pertama. 6.6. Hubungan Sebab Akibat antara RNL dengan Kejadian MACE pada Pasien SKA Penelitian ini bersifat etioprognostik, dilihat kemampuan nilai RNL pada saat admisi dalam memprediksi kejadian MACE pada pasien SKA selama perawatan. Untuk memvalidasi hubungan sebab akibat antara tingginya nilai RNL dengan kemunculan MACE, maka dilakukan analisis pemenuhan beberapa kritera kausatif Hill sebagai berikut: - Strength Kekuatan asosiasi pada penelitian ini didapat dari uji regresi logistik biner yang mencantumkan faktor risiko lain yang dianggap dapat mempengaruhi kejadian MACE selain RNL, dan dari uji tersebut didapatkan hubungan positif signifikan antara RNL dengan kejadian MACE, terbukti dari nilai kemaknaan p=0,003 dan adjusted OR sebesar 2,626 (IK95% 1,401-4,922), oleh karena itu kekuatan hubungan antara variabel sebab (RNL) dan akibat (MACE) dianggap baik. Universitas Indonesia Peran rasio ..., Darmawan, FK UI, 2016 47 - Consistency Hasil penelitian ini didapatkan bahwa RNL merupakan prediktor independen akan kejadian MACE dan nilai titik potong RNL sebesar 3,55, tidak jauh berbeda dari berbagai studi pada populasi lain, semisal pada studi yang telah dilakukan oleh Kaya et al (titik potong 3,5) dan Akpek et al (nilai titik potong 3,3) atau Nunez et al (peningkatan risiko MACE setelah nilai 3). - Temporality RNL pada penelitian ini diperiksa di awal mula perawatan, kemudian kejadian MACE diamati selama perawatan setelah pemeriksaan RNL tersebut, sehingga terdapat hubungan yakni sebab (RNL) mendahului akibat (MACE), sesuai dengan konsep penelitan kohort yang digunakan pada studi ini. - Biological gradient Gradien peningkatan risiko kejadian MACE seiring dengan peningkatan nilai RNL terlihat dari nilai OR dengan IK95% yang didapat pada penelitian ini, yaitu 2,626 (IK95% 1,401-4,922). Hal ini berkaitan dengan semakin meningkatnya jumlah netrofil dan menurunnya jumlah limfosit, yang keduanya berkaitan dengan pemicu MACE, seperti peningkatan luas infark miokardium. - Plausibility and Coherence Kedua komponen RNL, yaitu netrofil dan limfosit, memiliki peran dalam proses akut SKA sehingga risiko terjadinya MACE akan meningkat. Nilai RNL yang tinggi mencerminkan adanya netrofilia dan limfopenia pada kondisi SKA. Pada kondisi ini, terutama pada beberapa hari pertama terjadinya SKA, akan terjadi aktivasi imun tubuh, dan salah satu sel yang terutama direkrut pada proses awal ini adalah netrofil, yang menjelaskan terjadinya netrofilia. Selanjutnya, efek dari netrofilia dan limfopenia ini dalam memicu terjadinya MACE dirangkum sebagai berikut: Universitas Indonesia Peran rasio ..., Darmawan, FK UI, 2016 48 o Netrofilia dan limfopenia masing-masing diteliti berkaitan dengan luas infark pada miokardium akibat oklusi mikrovaskular yang memperparah iskemi, dan infark miokardium yang semakin luas sendiri dapat meningkatkan risiko terjadinya MACE.32 o Netrofil, pada saat terjadi iskemia akibat SKA, akan berkumpul di daerah iskemi tersebut dan, bersama dengan ROS dari daerah yang mengalami reperfusi, merusak miosit sekitar sehingga terjadi kematian miokardium.24,37 o Netrofil juga mencegah reperfusi kapiler yang iskemi dengan cara beradhesi dengan endotel kapiler tersebut, kemudian mengeluarkan mediator proinflamasi, yang mempercepat terjadinya kematian sel.37 o Terjadinya limfopenia pada proses SKA meliputi penurunan aktivitas sel T-regulator dan CD31, yang dapat menghambat proses ateroprotektif dan pembentukan plak trombosis.37 Kesemua proses tersebut menghasilkan risiko lebih tinggi akan kemunculan MACE dan telah terbukti secara epidemiologi, netrofilia dan limfopenia, yang menjadi komponen tingginya RNL, diketahui terkait dengan kekakuan arteri, skor kalsium koroner tinggi, kemungkinan no-reflow post-PCI tinggi, dan risiko kejadian tidak diharapkan lain.13 6.7. Penerapan Hasil Penelitian dalam Praktik Klinik Kejadian MACE pada kasus SKA, meliputi; infark ulang, tindakan intervensi ulang, aritmia, in stent thrombosis, syok kardiogenik, stroke, ADHF hingga kematian, merupakan suatu hal yang berbahaya dan tidak diharapkan bagi pasien. Oleh karena itu diperlukan adanya stratifikasi risiko pada pasien SKA agar dapat diketahui mana pasien dengan risiko tinggi terjadinya MACE, dan tatalaksana yang diberikan pun dapat disesuaikan dengan derajat risikonya. RNL merupakan salah satu penanda laboratorium yang berpotensi baik dalam memprediksi kejadian MACE pada SKA, Universitas Indonesia Peran rasio ..., Darmawan, FK UI, 2016 49 dan dari hasil penelitian ini, dapat dikonfirmasi bahwa RNL bisa menjadi prediktor independen kejadian MACE tersebut, terlepas dari faktor risiko lain yang ada pada pasien tersebut, sehingga para klinisi dapat memanfaatkan pemeriksaan yang mudah didapatkan ini sebagai modalitas stratifikasi risiko yang dapat menjadi pelengkap metode stratifikasi risiko lain yang sudah ada, mengingat sifat RNL yang terfokus pada parameter inflamasi pada SKA. Perlu diingat pula meskipun RNL merupakan prediktor yang menjanjikan dalam SKA, stratifikasi risiko dan tatalaksana SKA tetaplah berpanutan pada guidelines yang berlaku dengan RNL bersifat sebagai komplemen untuk mempertajam hasil stratifikasi. Penelitian ini mendapatkan nilai titik potong sebesar 3,55 sebagai prediktor kemunculan MACE, dengan sensitivitas sebesar 72,6% dan spesitivitas sebesar 60,6%. Hal ini menandakan kemampuan yang baik dari RNL untuk memprediksi kemunculan MACE dengan nilai titik potong tersebut. Hasil ini juga tidak jauh berbeda dengan beberapa penelitian serupa pada populasi lain. Oleh karena itu, klinisi dapat mempertimbangkan nilai titik potong 3,55 sebagai nilai patokan stratifikasi risiko pada pasien SKA. Penghitungan RNL yang mudah dan cepat, dibantu dengan satu patokan nilai titik potong, akan membantu para klinisi untuk dengan mudah menentukan risiko pasien SKA dan menentukan langkah tatalaksana berikutnya yang sesuai dengan stratifikasi risikonya. 6.8. Generalisasi Hasil Penelitian Dilakukan generalisasi pada hasil penelitian ini untuk menilai apakah hasil yang didapatkan dapat diaplikasikan kepada populasi yang lebih luas, dengan cara melakukan penilaian validitas interna dan eksterna I dan II, sesuai dengan prinsip representasi sampel terhadap populasi. Validitas interna dinilai dengan memperhatikan jumlah subjek yang disertakan dalam penelitian/actual study subjects dibandingkan dengan subjek yang memenuhi kriteria/intended samples. Pada penelitian ini didapatkan jumlah subjek yang disertakan sebanyak 380 orang, sementara jumlah intended samples dari hasil penghitungan besar sampel adalah 380 orang juga, dengan kata lain jumlah sampel Universitas Indonesia Peran rasio ..., Darmawan, FK UI, 2016 50 pada penelitian ini telah memenuhi kebutuhan minimalnya. Oleh karena itu, validitas interna penelitian ini dianggap baik. Berikutnya, validitas eksterna I dinilai dari kemampuan subjek yang direkrut untuk mewakili populasi terjangkau, dilihat dari besar sampel dan cara pengambilannya. Populasi terjangkau pada penelitian ini adalah pasien SKA yang dirawat di ICCU RSCM dari periode Januari 2012-Agustus 2015. Dari telusur awal didapatkan sejumlah 1091 pasien, dengan rekam medis yang dapat diteliti sebanyak 591 pasien. Dari 591 pasien tersebut didapatkan 211 tidak dapat dijadikan subyek akibat tidak memenuhi kriteria inklusi atau terdapat kriteria ekslusi didalamnya, sehingga didapatkan jumlah akhir 380 pasien. Teknik perekrutan subjek dari populasi terjangkau adalah dengan melakukan consecutive sampling, yaitu diambil semua pasien yang memenuhi kriteria penelitian. Teknik nonprobability sampling ini baik untuk menjadi representasi populasi terjangkau sehingga validitas eksterna I dari penelitian ini dianggap cukup baik. Terakhir, validitas eksterna II dinilai dari kemampuan populasi terjangkau mewakili populasi target penelitian, yaitu pasien SKA di Indonesia. Dengan mempertimbangkan penilaian klinis dan comon sense bahwa pasien SKA di populasi terjangkau adalah pasien ICCU RSUPNCM yang merupakan pusat rujukan nasional, yang diharapkan dapat mewakili multi etnis pada populasi target serta kejadian MACE yang dapat terjadi pada setiap pasien SKA di pusat pelayanan kesehatan mana saja di Indonesia, maka dapat dianggap bahwa hasil penelitian ini dapat digeneralisasikan kepada semua pasien SKA di Indonesia, dengan kata lain validitas eksterna II dari penelitian ini pun dianggap cukup baik. Universitas Indonesia Peran rasio ..., Darmawan, FK UI, 2016 51 BAB 7 KESIMPULAN DAN SARAN 7.1 Kesimpulan - Penelitian ini mendapatkan nilai titik potong optimal RNL 3,55 sebagai prediktor terjadinya MACE 7 hari dalam perawatan pada pasien SKA. - Rasio netrofil limfosit > 3,55 merupakan prediktor independen yang signifikan terhadap kejadian MACE 7 hari dalam perawatan pada pasien SKA. 7.2 Saran - Agar dilakukan studi validasi RNL sebagai prediktor MACE pada pasien SKA di lini pelayanan sekunder dan tersier lainnya. - Agar pada pasien SKA dilakukan pemeriksaan hitung jenis leukosit untuk mendapatkan RNL dengan tujuan stratifikasi risiko luaran pasien tersebut, pemeriksaan ini merupakan suatu prediktor yang potensial untuk kejadian MACE pada pasien SKA, tersedia luas, rutin dikerjakan dalam aplikasi klinis sehari-hari dan tidak memerlukan biaya yang besar dibandingkan dengan penanda biologi lainnya. Universitas Indonesia Peran rasio ..., Darmawan, FK UI, 2016 52 DAFTAR PUSTAKA 1. Giugliano RP, Braunwald E. The year in acute coronary syndrome. J Am Coll Cardiol. 2014;63:201-14. 2. Chan D, Ng LL. Biomarkers in acute myocardial infarction. BMC Med. 2010;8:34. 3. Bhat T, Teli S, Rijal J, Bhat H, Raza M, Khoueiry G, et al. Neutrophil to lymphocyte ratio and cardiovascular diseases: a review. Expert Rev Cardiovasc Ther. 2013;11:55-9. 4. Lincoff AM. Managing acute coronary syndromes: decades of progress. Cleve Clin J Med. 2014;81:233-42. 5. Murray CJL, Lopez AD. Measuring the Global Burden of Disease. N Engl J Med. 2013;369:448-57. 6. Badan Penelitian dan Pengembangan Kesehatan: Laporan Hasil Riset Kesehatan Dasar (RISKESDAS) Nasional. 2007. 7. Setyawan SP, MM. Antono, D. Validasi Skor Thrombolysis in Myocardial Infarction (TIMI) Dalam Memprediksi Mortalitas Pasien Sindrom Koroner Akut Di Indonesia. Jakarta: Universitas Indonesia; 2011. 8. Muhadi. Registry Acute Coronary Syndrome in Intensive Cardiac Care Unit (ICCU) Cipto Mangunkusumo General Hospital 2013. Presentasi poster pada Holistic Symposium Cardivascular (Hopecardis) XIII. 2014. 9. Kounis NG, Soufras GD, Tsigkas G, Hahalis G. White Blood Cell Counts, Leukocyte Ratios, and Eosinophils as Inflammatory Markers in Patients With Coronary Artery Disease. Clin Appl Thromb Hemost. 2015 Mar;21(2):13943. 10. Libby P. Inflammation in atherosclerosis. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2012;32:2045-51. 11. Ahmad TM, Afzal MN. Assessment of differential leukocyte count in patients with acute coronary syndrome. J Pak Med Assoc. 2010;60:548-51. 12. Sawant AC, Adhikari P, Narra SR, Srivatsa SS, Mills PK, Srivatsa SS. Neutrophil to lymphocyte ratio predicts short and long term mortality Universitas Indonesia Peran rasio ..., Darmawan, FK UI, 2016 53 following revascularization therapy for ST elevation myocardial infarction. Cardiol J. 2014. 13. Tamhane UU, Aneja S, Montgomery D, Rogers EK, Eagle KA, Gurm HS. Association between admission neutrophil to lymphocyte ratio and outcomes in patients with acute coronary syndrome. Am J Cardio. 2008;102:653-7. 14. Bugan B, Onar LC. The neutrophil-to-lymphocyte ratio: does it represent inflammation sufficiently without other markers in patients with cardiovascular diseases? Clin Appl Thromb Hemost. 2014;20:341-2. 15. Akpek M, Kaya MG, Lam YY, Sahin O, Elcik D, Celik T, et al. Relation of neutrophil/lymphocyte ratio to coronary flow to in-hospital major adverse cardiac events in patients with ST-elevated myocardial infarction undergoing primary coronary intervention. Am J Cardiol. 2012;110:621-7. 16. Shah N, Parikh V, Patel N, Patel N, Badheka A, Deshmukh A, et al. Neutrophil lymphocyte ratio significantly improves the Framingham risk score in prediction of coronary heart disease mortality: Insights from the National Health and Nutrition Examination Survey-III. Int J Cardiol. 2014;171:390-7. 17. Han YC, Yang TH, Kim DI, Jin HY, Chung SR, Seo JS, et al. Neutrophil to Lymphocyte Ratio Predicts Long-Term Clinical Outcomes in Patients with ST-Segment Elevation Myocardial Infarction Undergoing Primary Percutaneous Coronary Intervention. Korean Circ J. 2013;43:93-9. 18. Azab B, Zaher M, Weiserbs KF, Torbey E, Lacossiere K, Gaddam S, et al. Usefulness of neutrophil to lymphocyte ratio in predicting short- and longterm mortality after non-ST-elevation myocardial infarction. Am J Cardiol. 2010;106:470-6. 19. Oncel RC, Ucar M, Karakas MS, Akdemir B, Yanikoglu A, Gulcan AR, et al. Relation of neutrophil-to-lymphocyte ratio with GRACE risk score to inhospital cardiac events in patients with ST-segment elevated myocardial infarction. Clin Appl Thromb Hemost. 2015;21:383-8. 20. Park JJ, Jang HJ, Oh IY, Yoon CH, Suh JW, Cho YS, et al. Prognostic value of neutrophil to lymphocyte ratio in patients presenting with ST-elevation Universitas Indonesia Peran rasio ..., Darmawan, FK UI, 2016 54 myocardial infarction undergoing primary percutaneous coronary intervention. Am J Cardiol. 2013;111:636-42. 21. Kaya MG, Akpek M, Lam YY, Yarlioglues M, Celik T, Gunebakmaz O, et al. Prognostic value of neutrophil/lymphocyte ratio in patients with STelevated myocardial infarction undergoing primary coronary intervention: a prospective, multicenter study. Int J Cardiol. 2013;168:1154-9. 22. Ferguson JF, Patel PN, Shah RY, Mulvey CK, Gadi R, Nijjar PS, et al. Race and gender variation in response to evoked inflammation. J Transl Med. 2013;11:63. 23. Oncel RC, Ucar M, Karakas MS, Akdemir B, Yanikoglu A, Gulcan AR, et al. Relation of Neutrophil-to-Lymphocyte Ratio With GRACE Risk Score to In-Hospital Cardiac Events in Patients With ST-Segment Elevated Myocardial Infarction. Clin Appl Thromb Hemost. 2015 May;21(4):383-8. 24. Huang G, Zhong XN, Zhong B, Chen YQ, Liu ZZ, Su L, et al. Significance of white blood cell count and its subtypes in patients with acute coronary syndrome. Eur J Clin Invest. 2009;39:348-58. 25. Blum A, Yeganeh S. The role of T-lymphocyte subpopulations in acute myocardial infarction. Eur J Intern Med. 2003;14:407-10. 26. Mor A, Luboshits G, Planer D, Keren G, George J. Altered status of CD4(+)CD25(+) regulatory T cells in patients with acute coronary syndromes. Eur Heart J. 2006;27:2530-7. 27. Ray KK, Cannon CP. The potential relevance of the multiple lipidindependent (pleiotropic) effects of statins in the management of acute coronary syndromes. J Am Coll Cardiol. 2005;46:1425-33. 28. Elliot MA. ST-Segment Elevation Myocardial Infarction: Pathology, Pathophysiology, and Clinical Features. In: Bonow RO, Mann DL, Zipes DP, Libby P, Braunwald E, eds. Braunwald’s Heart Disease A Textbook of Cardiovascular Medicine. 9 ed. Philadelphia: Elsevier; 2012:1087-110. 29. Pearson TA, Mensah GA, Alexander RW, Anderson JL, Cannon RO, 3rd, Criqui M, et al. Markers of inflammation and cardiovascular disease: application to clinical and public health practice: A statement for healthcare Universitas Indonesia Peran rasio ..., Darmawan, FK UI, 2016 55 professionals from the Centers for Disease Control and Prevention and the American Heart Association. Circulation. 2003;107:499-511. 30. Madjid M, Fatemi O. Components of the complete blood count as risk predictors for coronary heart disease: in-depth review and update. Tex Heart Inst J. 2013;40:17-29. 31. Soehnlein O. Multiple roles for neutrophils in atherosclerosis. Circ Res. 2012;110:875-88. 32. Chia S, Nagurney JT, Brown DF, Raffel OC, Bamberg F, Senatore F, et al. Association of leukocyte and neutrophil counts with infarct size, left ventricular function and outcomes after percutaneous coronary intervention for ST-elevation myocardial infarction. Am J Cardiol. 2009;103:333-7. 33. Arbel Y, Finkelstein A, Halkin A, Birati EY, Revivo M, Zuzut M, et al. Neutrophil/lymphocyte ratio is related to the severity of coronary artery disease and clinical outcome in patients undergoing angiography. Atherosclerosis. 2012;225:456-60. 34. Cannon CP, Brindis RG, Chaitman BR, Cohen DJ, Cross JT, Jr., Drozda JP, Jr., et al. 2013 ACCF/AHA key data elements and definitions for measuring the clinical management and outcomes of patients with acute coronary syndromes and coronary artery disease: a report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Clinical Data Standards (Writing Committee to Develop Acute Coronary Syndromes and Coronary Artery Disease Clinical Data Standards). Crit Path Cardiol. 2013;12:65-105. 35. Hicks KA, Hung HMJ, Mahaffey KW, Mehra R, Nissen SE, Stockbridge NL, et al. Standardized Definitions for End Point Events in Cardiovascular Trials. Circulation. 2010;20:1-37. 36. Turner SJ, Ketch TR, Gandhi SK, Sane DC. Routine hematologic clinical tests as prognostic markers in patients with acute coronary syndromes. Am Heart J. 2008;155:806-16. 37. Azab B, Chainani V, Shah N, McGinn JT. Neutrophil-lymphocyte ratio as a predictor of major adverse cardiac events among diabetic population: a 4-year follow-up study. Angiology. 2013;64:456-65. Universitas Indonesia Peran rasio ..., Darmawan, FK UI, 2016 56 38. Gwak MS, Choi SJ, Kim JA, Ko JS, Kim TH, Lee SM, et al. Effects of gender on white blood cell populations and neutrophil-lymphocyte ratio following gastrectomy in patients with stomach cancer. J Korean Med Sci. 2007;22 Suppl:S104-8. 39. Azab B, Camacho-Rivera M, Taioli E. Average values and racial differences of neutrophil lymphocyte ratio among a nationally representative sample of United States subjects. PLoS One. 2014;9:e112361. 40. Dixon JB, O'Brien PE. Obesity and the white blood cell count: changes with sustained weight loss. Obes Surg. 2006;16:251-7. 41. Ghaffari S, Nadiri M, Pourafkari L, Sepehrvand N, Movasagpoor A, Rahmatvand N, et al. The predictive Value of Total Neutrophil Count and Neutrophil/Lymphocyte Ratio in Predicting In-hospital Mortality and Complications after STEMI. J Cardiovasc Thorac Res. 2014;6:35-41. 42. Maugeri N, Rovere-Querini P, Evangelista V, Godino C, Demetrio M, Baldini M, et al. An intense and short-lasting burst of neutrophil activation differentiates early acute myocardial infarction from systemic inflammatory syndromes. PLoS One. 2012;7:e39484. 43. Blum A, Sheiman J, Hasin Y. Leukocytes and acute myocardial infarction. Isr Med Assoc J. 2002;4:1060-5. 44. Muhmmed Suliman MA, Bahnacy Juma AA, Ali Almadhani AA, Pathare AV, Alkindi SS, Uwe Werner F. Predictive value of neutrophil to lymphocyte ratio in outcomes of patients with acute coronary syndrome. Arch Med Res. 2010;41:618-22. 45. Kip KE, Hollabaugh K, Marroquin OC, Williams DO. The Problem With Composite End Points in Cardiovascular StudiesThe Story of Major Adverse Cardiac Events and Percutaneous Coronary Intervention. J Am Coll Cardiol. 2008;51:701-7. 46. Members ATF, McMurray JJV, Adamopoulos S, Anker SD, Auricchio A, Böhm M, et al. ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure 2012: The Task Force for the Diagnosis and Treatment of Acute and Chronic Heart Failure 2012 of the European Society of Universitas Indonesia Peran rasio ..., Darmawan, FK UI, 2016 57 Cardiology. Developed in collaboration with the Heart Failure Association (HFA) of the ESC. Eur Heart J. 2012;33:1787-847. 47. Reynolds HR, Hochman JS. Cardiogenic Shock: Current Concepts and Improving Outcomes. Circulation. 2008;117:686-97. 48. He J, Li J, Wang Y, Hao P, Hua Q. Neutrophil-to-lymphocyte ratio (NLR) predicts mortality and adverse-outcomes after ST-segment elevation myocardial infarction in Chinese people. Int J Clin Exp Pathol. 2014;7:404556. 49. PERKENI. Konsensus Pengelolaan Dan Pencegahan Diabetes Mellitus tipe 2 Di Indonesia. Jakarta. 2011. 50. Moeswir D. Skor Prediksi Major Adverse Cardiac Events Tujuh Hari Pada Pasien Sindrom Koroner Akut. Jakarta: Universitas Indonesia; 2014. 51. Srichaiveth B, Ruengsakulrach P, Visudharom K, Sanguanwong S, Tangsubutr W, Insamian P. Impact of gender on treatment and clinical outcomes in acute ST elevation myocardial infarction patients in Thailand. J Med Assoc Thai. 2007;90 Suppl 1:65-73. 52. RISKESDAS 2013. Jakarta: Kementrian Kesehatan RI; 2013. 53. Granger CB, Goldberg RJ, Dabbous O, Pieper KS, Eagle KA, Cannon CP, et al. Predictors of hospital mortality in the global registry of acute coronary events. Arch Intern Med. 2003;163:2345-53. 54. Martalena D NS, Harimurti K. Pengaruh hiperglikemia admisi terhadap major adverse cardiac events selama perawatan pada pasien sindrom koroner akut di Rumah Sakit Cipto Mangunkusumo, Jakarta: Universitas Indonesia; 2013. 55. Ljungstrom LR, Jacobsson G, Andersson R. Neutrophil-lymphocyte count ratio as a biomarker of severe sepsis in Escherichia coli infections in adults. Crit Care. 2013;17:P25. 56. Templeton AJ, McNamara MG, Seruga B, Vera-Badillo FE, Aneja P, Ocana A, et al. Prognostic role of neutrophil-to-lymphocyte ratio in solid tumors: a systematic review and meta-analysis. J Natl Cancer Inst. 2014;106:dju124. 57. Lou M, Luo P, Tang R, Peng Y, Yu S, Huang W, et al. Relationship between neutrophil-lymphocyte ratio and insulin resistance in newly diagnosed type 2 diabetes mellitus patients. BMC Endocr Disord. 2015;15:9. Universitas Indonesia Peran rasio ..., Darmawan, FK UI, 2016 58 58. Frangogiannis N. The inflammatory response in myocardial infarction. Cardiovasc Res. 2002;53:31-47. 59. Acet H, Ertas F, Bilik MZ, Akil MA, Ozyurtlu F, Aydin M, et al. The relationship between neutrophil to lymphocyte ratio, platelet to lymphocyte ratio and thrombolysis in myocardial infarction risk score in patients with ST elevation acute myocardial infarction before primary coronary intervention. Postepy Kardiol Interwencyjnej. 2015;11:126-35. 60. Nunez J, Nunez E, Bodi V, Sanchis J, Minana G, Mainar L, et al. Usefulness of the neutrophil to lymphocyte ratio in predicting long-term mortality in ST segment elevation myocardial infarction. Am J Cardiol. 2008;101:747-52. 61. Azab B, Jaglall N, Atallah JP, Lamet A, Raja-Surya V, Farah B, et al. Neutrophil-lymphocyte ratio as a predictor of adverse outcomes of acute pancreatitis. Pancreatology. 2011;11:445-52. 62. de Waha S, Desch S, Eitel I, Fuernau G, Lurz P, Leuschner A, et al. Relationship and prognostic value of microvascular obstruction and infarct size in ST-elevation myocardial infarction as visualized by magnetic resonance imaging. Clin Res Cardiol. 2012;101:487-95. 63. Blum A, Sclarovsky S, Rehavia E, Shohat B. Levels of T-lymphocyte subpopulations, interleukin-1β, and soluble interleukin-2 receptor in acute myocardial infarction. Am Heart J. 1994;127:1226-30. 64. Bodi V, Sanchis J, Nunez J, Rumiza E, Mainar L, Lopez-Lereu MP, et al. Post-reperfusion lymphopenia and microvascular obstruction in ST-segment elevation acute myocardial infarction. Rev Esp Cardiol. 2009;62:1109-17. 65. Nunez J, Nunez E, Bodi V, Sanchis J, Mainar L, Minana G, et al. Low lymphocyte count in acute phase of ST-segment elevation myocardial infarction predicts long-term recurrent myocardial infarction. Coron Artery Dis. 2010;21:1-7. Universitas Indonesia Peran rasio ..., Darmawan, FK UI, 2016 Identitas Pasien Nama : Usia : Jenis Kelamin : Medical Record : Alamat : Nomor Telp : Tinggi Badan : Berat Badan : Tgl Perawatan : ___________ Onset SKA saat masuk :________ Diagnosis ACS : □ UAP □ TIMI : □ NSTEMI □ GRACE : □ STEMI □ KILLIP : □ IMT : Memenuhi Kriteria Inklusi □ Ya □Tidak RIWAYAT keluarga PJK □ Ya □Tidak Kejadian □ Infark Miokard Akut Ulang KELUHAN TERKAIT INFEKSI : □demam □batuk □disuria Hasil Laboratorium MACE1 Selama Perawatan Hari Pemeriksaan lab, tgl:………….. perawatan Asal lab :…………………………….. ke Hemoglobin: Kelainan lab saat terjadi aritmia : Na : K: Mg: □ Repeat Intervention/stent trombisis Leukosit : Ca: □ Aritmia Jenis :……… Limfosit : SaO2: □Syok kardiogenik Neutrophil: GDS: □ Stroke Monosit : SBP: □ Cardiac death PLR : HR: □ ADHF NLR : Cr: 1. □berdahak □nyeri tenggorokan Kip KE, Hollabaugh K, Marroquin OC, Williams DO. The problem with composite end points in cardiovascular studies: the story of major adverse cardiac events and percutaneous coronary intervention. J Am Coll Cardiol. 2008;51(7):701-7. Previous DM Previous CKD Previous HT Insulin Therapy/OHO True Pneumonia (jenis):………… UL : memenuhi kriteria ISK Ro thorax : infiltrat (ket.data dasar IGD) Infiltrat (ket.resume penerimaan ICCU) TB terapi bln : SMOKING □ Ya □ Ya □ Ya □ Ya □ Ya □ Ya □ Ya □ Ya □ Ya □ Ya □Tidak □Tidak □Tidak □Tidak □Tidak □Tidak □Tidak □Tidak □Tidak □Tidak History of Dialysis Keganasan Autoimmune Hipoglikemia on Admission Previous aspirin use Angiografi , tgl:……………… □ Ya □ Ya □ Ya □ Ya □ Ya □ Ya □Tidak □Tidak □Tidak □Tidak □Tidak □Tidak Skor GENSINI : I. ………… II. ……….. FIBRINOLITIK Primary PCI □ Ya □ Ya □Tidak □Tidak Peran rasio ..., Darmawan, FK UI, 2016 UNIVERSITAS INDONESIA FAKULTAS KEDOKTERAN Jalan Salemba Raya No. 6, Jakarta Pusat Pos Box 1358 Jakarta 10430 Kampus Salemba Telp. 3 1930371, 31930373, 3922971,3927360,3912477,3153236.Fax. : 31930372, 3157288. e-mail : [email protected] Xomor :(l /UN2.F1/ETIK/2015 KETERANGAN LOLOS KAJI ETIK MAPImOVA,L II Komite Etik Penelitian Kesehatan Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia dalam upaya melindungi hak asasi-dan kesejahteraan subyek penelitian kedokteran, telah mengkaji dengan teliti protokol berjudul: The Ethics Committee of the Faculty of Medicine, (Jniversity of Indonesia, with regards of the Protection of human and welfare in medical ,rriorih, has caie1ulty iiiewed the lisltt re s e arch protocol ent itled : "Peran Rasio Netrofil-Limfosit sebagai Prediktor Major Adverse Cardiac Eveng (MAGE) dalam Perawatan pada pasien sindrom Koroier Akut',. Peneliti Ujama Princ ipal Inve stigator Nam4Institusi Name of the Institution : dr. Darmawano M.Kes : Ilmu penyakit Dalam FKUI/RSCM dan telah menyetujui protokol tersebut di atas. and approved the above mentioned protocol. .?...3...tEB..eors * Ethical approval berlaku satu tahun dari tanggal persetujuan ** Peneliti berkewajiban L 2. J. 4. Menjaga kerahasiaan identitas subyek penelitian. Memberitahukan status penelitian apabila a' Setelah masa berlakunya keterangan lolos kaji etik, penelitian masih belum selesai, dalam h al ini ethical apprwal harus diperpanjang. b. Penelitian berhenti di tengahjalan. serius yang tidak diinginkan (se rious adverse events). |AeU.qo.r$n_tgjadian Peneliti tidak boleh melakukan tindakan apapun pada subyek sebelum penelitian lolos kaji etik dan informed consent, Peran rasio ..., Darmawan, FK UI, 2016 II
