Podosit dan Penyakit Ginjal Diabetes

Podosit dan Penyakit Ginjal Diabetes
Ria Bandiara, M. Rachmat Soelaeman
Divisi Ginjal Hipertensi Departemen Ilmu Penyakit Dalam
Fakultas Kedokteran Unpad/RS Hasan Sadikin Bandung
Jl. Pasteur No. 38 Bandung 40161 Indonesia
Abstrak
Penyakit ginjal diabetes (PGD) merupakan salah satu komplikasi serius dari diabetes dan
penyebab paling sering penyakit gagal ginjal tahap akhir, terjadi pada 15-25% penderita
diabetes tipe 1 dan 30-40% penderita diabetes tipe 2. PGD ditandai dengan perubahan yang
spesifik baik morfologi dan fungsional ginjal. Gambaran awal perubahan ginjal akibat diabetes
adalah hiperfiltrasi glomerulus, hipertrofi glomerulus dan ginjal, peningkatan ekskresi albumin
urin, peningkatan penebalan membran basal dan ekspansi mesangial dengan akumulasi protein
matriks ekstraseluler seperti kolagen, fibronektin dan laminin. PGD tahap lanjut ditandai
dengan proteinuria, penurunan fungsi ginjal, penurunan klirens kreatinin, glomerulosklerosis
dan fibrosis interstisial. Injuri podosit berperan penting dalam pengembangan PGD. Telaah
pustaka ini akan mengemukakan mekanisme injuri podosit pada diabetes dan terkait dengan
perubahan fungsi barier filtrasi glomerulus, antara lain pengaruh hiperglikemia pada podosit
termasuk interaksi sel, perlekatan membran basal glomerulus dan apoptosis podosit yang telah
dijelaskan melalui penelitian sel kultur maupun in vivo. Podosit juga telah menjadi target kerja
insulin dan hormon pertumbuhan dimana kedua hormon tersebut berperan bermakna di dalam
perubahan homeostasis diabetes melitus. Pengertian mengenai seluler dan molekuler di dalam
perubahan struktur dan fungsi podosit pada diabetes melitus diharapkan menjadi alat
diagnostik dan strategi pengelolaan penyakit ginjal diabetes.
Kata kunci: diabetes melitus, penyakit ginjal diabetes, injuri podosit.
80
Podosit dan Penyakit Ginjal Diabetes
(Ria Bandiara, M. Rachmat Soelaeman)
Podocyte and Diabetic Kidney Disease
Abstract
Diabetic kidney disease is one of the most serious complications of diabetes and the most common
cause of end-stage renal failure in the Western world. At present, diabetic kidney disease affects 15-25%
of type 1 diabetic patients and 30-40% of patients with type 2 diabetes. Diabetic kidney disease is
characterized by specific renal morphological and functional alterations. Features of early diabetic renal
changes are glomerular hyperfiltration, glomerular and renal hypertrophy, increased urinary albumin
excretion (UAE), increased basement membrane thickness (BMT), and mesangial expansion with the
accumulation of extracellular matrix (ECM) proteins such as collagen, fibronectin, and laminin.
Advanced diabetic kidney disease is characterized by proteinuria, a decline in renal function, decreasing
creatinine clearance (CrCl), glomerulosclerosis, and interstitial fibrosis. Podocyte injury plays a key role
in the development of diabetic kidney disease. This literature review discusses recent advances in our
understanding of mechanisms of podocyte injury in diabetes mellitus and the associated alterations in the
function of the glomerular filtration barrier. The effects of hyperglycemia on critical podocyte parameters,
including cell-cell interactions, attachment to the glomerular basement membrane, and podocyte
apoptosis, have been determined in both cell culture and in-vivo models of diabetes mellitus. The podocyte
has also been identified as a target of action for insulin and growth hormone, two hormones that have
significant roles in the altered homeostasis of diabetes mellitus. Understanding the cellular and molecular
basis for changes in podocyte structure and function in diabetes mellitus may lead to novel diagnostic
tools and treatment strategies for diabetic kidney disease.
Keywords: diabetes mellitus, diabetic kidney disease, podocyte injury
mesangial dengan akumulasi protrein
matriks ekstraselular seperti kolagen,
fibronektin, dan laminin.2 Dengan
berlangsungnya PGD, lebih banyak
glomeruli
dihancurkan,
sebagai
akibatnya,
jumlah
albumin
yang
diekskresikan ke dalam urin meningkat
(makroalbuminuria), manifestasi PGD
tahap lanjut diwujudkan sebagai
glomerulosklerosis, interstisial fibrosis
dan gagal ginjal tahap akhir.
Penyelidikan baru-baru ini, telah
menghasilkan informasi baru yaitu
podosit glomerulus sebagai pemain
kunci dalam patogenesis PGD.3,4 Pada
Pendahuluan
Nefropati diabetik (ND) saat ini
lebih dikenal dengan istilah Penyakit
Ginjal Diabetes (PGD) merupakan
komplikasi
kronik
mikrovaskuler
diabetes yang paling umum terjadi dan
berkembang di 15-25% pasien diabetes
tipe 1 (DMT1) dan 30-40%
pasien
diabetes tipe 2 (DMT2).1 Hiperfiltrasi
glomerulus dan peningkatan ekskresi
albumin urin (mikroalbuminuria) adalah
manifestasi awal dari PGD. Secara
histopatologi pada PGD glomerulus
menjadi hipertrofi, penebalan membran
basal glomerulus (MBG), dan perluasan
81
JKM. Vol.11 No.1 Juli 2011:80-91
awalnya injuri podosit dianggap proses
akhir yang disebabkan proteinuri pada
PGD. Namun, studi biopsi pada
manusia telah memberikan bukti bahwa
injuri podosit baik fungsional dan
struktural sudah terjadi pada fase sangat
awal dari PGD. Pada keadaan diabetes,
digambarkan dengan adanya hiperglikemi,
non-enzymatically
glycated
protein, dan stres mekanik terkait dengan
hipertensi, menyebabkan downregulasi
dari nefrin, yaitu protein penting pada
slit diafragma (SD) yang bersifat anti
apoptosis. Hilangnya nefrin menyebabkan pendataran foot process (FP) dari
podosit dan peningkatan proteinuria.
Mediator utama supresi nefrin adalah
angiotensin II (ANG II), yang dapat
mengaktifkan jalur-jalur sitokin lain
seperti transforming growth factor-β (TGFβ) dan vascular endothelial growth factor
(VEGF).
TGF-β1
menyebabkan
peningkatan deposit matriks mesangial
dan penebalan MBG dan dapat
mempromosikan
apoptosis atau
pelepasan podosit. Sebagai hasilnya,
MBG yang gundul melekat pada ruang
Bowman,
mengawali
proses
glomerulosklerosis. VEGF dihasilkan
oleh dan bertindak atas podosit dengan
cara otokrin untuk mengatur fungsi
podosit, termasuk sintesis komponen
MBG. Melalui pengaruhnya terhadap
biologi
podosit,
hemodinamik
glomerulus dan permeabilitas endotel
kapiler, VEGF mungkin memainkan
peran
penting
dalam
terjadinya
albuminuria pada diabetes.4 Dari
wawasan baru ini dapat dikembangkan
suatu strategi yang efektif untuk
pencegahan dan pengobatan PGD.
Terapi yang utama, yaitu kontrol gula
darah dan penghambatan ANG II,
adalah kunci
untuk mencegah
terjadinya injuri podosit secara dini dan
pengembangan selanjutnya PGD.
Biologi Podosit dan Barier Filtrasi
Glomerulus (BFG)
Podosit merupakan sel yang unik
yaitu sel terminal yang berdiferensiasi
tinggi di glomerulus ginjal. Sel podosit
memanjang membentuk FP, merupakan
struktur podosit utama. FP melekatkan
diri ke MBG melalui protein adesi di
permukaan sel seperti α3β1integrin dan
dystroglycan.5
FP
podosit
yang
berdekatan membentuk interdigiti dan
dipisahkan oleh ruang yang sempit (3040 nm) yang dijembatani oleh sebuah
membran berpori yang disebut slit
diafragma. Membran ini memiliki poripori yang bebas permeabel terhadap air
dan zat terlarut dengan berat molekul
kecil
tetapi relatif impermeabel
terhadap protein plasma.5 FP podosit,
MBG dan sel endotel yang berfenestrasi
membentuk barier filtrasi glomerulus
(BFG) seperti terlihat pada Gambar 1.6
Badan sel podosit berisi inti sel,
retikulum endoplasma, mitokondria,
dan badan Golgi, dan menonjol dari
MBG ke ruang urin. Sitoskeleton FP,
dikenal terutama terdiri atas filamen
aktin dan protein terkait termasuk
miosin, α-actinin-4, talin, dan vinculin,
memainkan peran penting dalam
perlekatan podosit ke MBG.7 SD terdiri
atas protein termasuk nefrin, podocin, Pcadherin, mFAT 1, the nephrin homologue
neph 1, dan protein intraseluler terkait
seperti CD2AP (CD-2-associated protein).
Integritas struktural dan fungsional dari
82
Podosit dan Penyakit Ginjal Diabetes
(Ria Bandiara, M. Rachmat Soelaeman)
BFG tergantung pada interaksi antara
protein-protein tersebut.
Nefrin adalah protein transmembran yang dikode oleh NPHS1,
berlokasi di SD, terdiri atas 1.241 asam
amino dengan berat molekul 185-200
kDa. Nefrin termasuk superfamili
imunoglobulin, mempunyai 8 IgG-like
motifs ekstraseluler, sebuah fibronectin
type III-like motif di proksimal dan
sebuah domain intraseluler untuk
fosforilasi tirosin seperti terlihat pada
Gambar 2.6 Nefrin berpartisipasi di
dalam adesi sel dengan sel atau antara
sel dengan matriks. Nefrin merupakan
komponen fungsional utama dari BFG di
SD.
nefropati. Kelainan podosit pada
diabetes melitus dapat diklasifikasikan
akibat dari penurunan jumlah podosit,
atau pendataran/hilangnya FP.1
Penurunan jumlah podosit pada PGD
Podosit dianggap sebagai sel yang
berdiferensiasi terakhir sehingga tidak
dapat beregenerasi. Sebagai konsekuensi
dari kehilangan podosit mengakibatkan
perubahan permanen dalam barier
filtrasi glomerulus. Penelitian telah
mengungkapkan bahwa jumlah podosit
per glomerulus berkurang baik pada
pasien DMT1 dan DMT2, bahkan pada
penderita
yang
baru
diketahui
menderita diabetes.8-10 Angka kepadatan
podosit per glomerulus berkurang pada
pasien dengan mikroalbuminuria dan
lebih jauh berkurang pada pasien
dengan makroalbuminuria.11 Konsisten
dengan hilangnya podosit
pada
penderita diabetes, podosit dapat
terdeteksi dalam urin pada 53% pasien
diabetes
tipe
2 dengan mikroalbuminuria dan 80% dengan makroalbuminuria, sementara pada pasien
dengan normoalbuminuri dan subjek
kontrol yang sehat tidak terdeteksi
adanya podosit dalam urin. Pengobatan
dengan penghambat ACE mengurangi
jumlah podosit dalam urin.12
Peran Injuri
Podosit
dalam
Perkembangan PGD
Bukti terbaru menunjukkan bahwa
ketidaknormalan dalam struktur dan
fungsi podosit terjadi pada awal
perjalanan penyakit ginjal diabetes. 4
Integritas fungsional podosit diperlukan
untuk intact size dan charge barrier;
mempertahankan bentuk
kapiler;
menetralkan tekanan intraglomerular;
sintesis dan pemeliharaan MBG serta
produksi dan sekresi VEGF yang
dibutuhkan untuk integritas sel endotel
glomerulus. Dapat disimpulkan bahwa
injuri podosit akan mengubah fungsi
podosit tersebut sehingga menghasilkan
83
JKM. Vol.11 No.1 Juli 2011:80-91
Gambar 1. Podosit dan Barier Filtrasi Glomerulus6
Podositopenia dapat memperburuk
perkembangan proteinuria karena MBG
yang gundul dapat berhubungan
langsung dengan kapsula Bowman
membentuk
synechiae, merupakan
langkah awal dalam perkembangan
glomerulosklerosis.
Perubahan
morfologi podosit juga menimbulkan
proteinuria.
Dengan
FP
menjadi
melebar, berkurangnya panjang SD
dapat menghambat proses filtrasi dan
menurunkan laju filtrasi glomerulus. 5
Untuk mendeteksi lebih dini terjadinya
kelainan fungsi podosit, beberapa studi
baru-baru ini telah difokuskan pada
ekspresi protein spesifik di podosit pada
pasien diabetes.
Penelitian yang dilakukan pada
diabetes tipe 1, ekskresi nefrin dalam
urin (nefrinuria), dideteksi
dengan
analisis Western Blot, terdapat pada 30%
pasien dengan normoalbuminuria, 17%
pada
pasien
diabetes
dengan
mikroalbuminuria, dan 28% pada
makroalbuminuria, sedangkan pada
subyek non diabetes tidak didapatkan
nefrinuria,
mendukung
bahwa
peningkatan nefrin dalam urin terjadi
bersamaan
dengan adanya injuri
podosit yang dini, bahkan sebelum
timbulnya
mikroalbuminuria.13
Beberapa studi telah mengevaluasi
mRNA dan ekspresi protein nefrin pada
diabetes tipe 2. Secara umum, produksi
protein nefrin mengalami downregulasi
pada penderita diabetes dibandingkan
dengan non diabetes, dan penurunan
nefrin berkorelasi dengan meluasnya
pelebaran FP.14,15
84
Podosit dan Penyakit Ginjal Diabetes
(Ria Bandiara, M. Rachmat Soelaeman)
Gambar 2. Karakteristik dan Interaksi Nefrin6
Hiperglikemia
menyebabkan
kenaikan reactive oxygen species (ROS) di
dalam apoptosis podosit dan deplesi
podosit secara in vitro dan in vivo, dan
apoptosis podosit/ deplesi podosit
merupakan mekanisme awal dari PGD.16
Stres oksidatif adalah inisiator disfungsi
sel pada komplikasi diabetes, dan
peningkatan pembentukan ROS dapat
menimbulkan disfungsi podosit.
Di samping peran ROS, beberapa
penelitian baru-baru ini memberikan
85
JKM. Vol.11 No.1 Juli 2011:80-91
Proses pendataran/hilangnya FP podosit
pada diabetes melitus
Mekanisme lain kehilangan podosit
pada diabetes selain karena terjadi
apoptosis,
berhubungan
dengan
terlepasnya podosit dari MBG. Hal ini
tidak menghilangkan peran apoptosis,
karena sel-sel awalnya mungkin terlepas
kemudian mengalami apoptosis karena
adanya gangguan kemampuan interaksi
antara matrik-matriks sel. Sel-sel yang
terlepas dapat dijumpai dalam urin
sebagai podosit.19 Podosituria menjadi
lebih berat dengan adanya progresi dari
normoalbuminuria ke mikroalbuminuria
dan overt proteinuria. Pendataran FP
dapat merupakan akibat dari gangguan
SD, perubahan pada MBG atau
perubahan dalam interaksi antara
podosit-MBG,
perubahan
dalam
dinamika
sitoskeletal
aktin,
atau
netralisasi muatan negatif di domain
podosit apikal .
Hilangnya sel yang melekat ke
MBG akibat dari downregulasi reseptor
α3β1 integrin, suatu kompleks adesi
utama yang melekatkan podosit ke
MBG. Beberapa studi telah menunjukkan
terdapat penurunan α3β1 integrin dalam
podosit manusia dan tikus diabetes.
Selanjutnya, media dengan kadar
glukosa yang tinggi dalam kultur
podosit manusia maupun hewan
mengurangi ekspresi α3β1 integrin,
downregulasi ini mungkin diperantarai
oleh peningkatan kadar TGF-β1.4
petunjuk adanya mekanisme molekuler
lainnya yang berperan di dalam
apoptosis podosit pada diabetes melitus.
Secara umum telah diketahui bahwa
diabetes melitus ditandai dengan
peningkatan aktivitas angiotensin II
(ANG II) di ginjal. Yoo dkk menyelidiki
mekanisme yang bertanggung jawab
atas produksi ANG II yang diinduksi
oleh glukosa di podosit. mRNA dan
protein angiotensinogen (AGT) serta
reseptor angiotensin II tipe I (AT1R)
secara signifikan meningkat, sedangkan
kadar aktivitas renin dan ekspresi
angiotensin-converting enzyme (ACE) tetap
tidak berubah, baik dalam kultur sel
model podosit dalam lingkungan
hiperglikemik dan model in vivo
diabetes melitus. Hasil ini menunjukkan
bahwa peningkatan pembentukan ANG
II di podosit yang terpapar lingkungan
hiperglikemia terutama disebabkan oleh
peningkatan AGT yang berfungsi
sebagai substrat untuk ANG II, seiring
dengan peningkatan ekspresi AT1R
menghasilkan efek sinergi untuk
meningkatkan aktifitas ANG II di
podosit.17 Podosit mengekspresikan
reseptor AT1 dan mungkin AT2 setelah
terjadi injuri dan karena itu dapat
merespons
rangsangan
ANG
II.
Percobaan pada tikus transgenik dengan
ekspresi berlebih reseptor AT1 pada
podosit menunjukkan pseudocysts di
podosit, diikuti dengan hilangnya FP
dan pelepasan dari podosit lokal,
perkembangan berikutnya menjadi focal
segmental glomerulosclerosis.18
86
Podosit dan Penyakit Ginjal Diabetes
(Ria Bandiara, M. Rachmat Soelaeman)
Aktivasi
p38
mitogen-activated
protein kinase (MAPK) memainkan peran
penting
dalam
mempertahankan
integritas sitoskeleton aktin sebagai
respons terhadap stres dan rangsangan
berbahaya. Jalur signaling p38MAPK
mengatur aktivasi heat shock protein 25
(HSP25),
HSP25
mengikat
dan
menstabilkan filamen aktin untuk
mempertahankan bentuk sel. Penelitian
yang
dilakukan
oleh
Dai
dkk
menunjukkan di dalam kultur podosit,
glukosa akan menyebabkan upregulasi
fosforilasi
p38MAPK dan HSP25,
sehingga melindungi podosit dari
perubahan sitoskeleton aktin yang
diinduksi glukosa. Studi ini juga
menunjukkan bahwa dalam model tikus
yang diinduksi kimia menjadi diabetes
melitus tipe 1, aktivasi awal p38MAPK
di
glomerulus
dikaitkan
dengan
peningkatan
fosforilasi
HSP25,
mempertahankan sitoskeleton aktin, dan
normoalbuminuria. Sebaliknya, dalam
perjalanan penyakit, regresi aktivasi
jalur
p38MAPK/HSP25
dikaitkan
dengan perubahan dalam sitoskeleton
aktin,
pendataran
podosit,
dan
20
proteinuria.
Studi-studi
ini
memberikan petunjuk adanya respons
adaptif
dari
podosit
terhadap
hiperglikemia dan mengidentifikasi
target
potensial
untuk
intervensi
farmakologi pengaruh hiperglikemi
terhadap fungsi dan struktur podosit.
ambilan glukosa bila dirangsang insulin.
Penelitian yang dilakukan oleh Coward
dkk menunjukkan bahwa podosit adalah
sel yang sensitif terhadap insulin dan
nefrin memainkan peran penting dalam
respons podosit terhadap insulin. Hasil
penelitian mereka menunjukkan bahwa
pengaruh
insulin
pada
podosit
melibatkan protein GLUT1 dan GLUT4
dan juga tergantung pada sitoskeleton
aktin.21,22
Peran signaling insulin seperti
halnya mekanisme molekuler resitensi
insulin khususnya di podosit masih
dalam
penelitian.
Salah
satu
kemungkinannya adalah inflamasi lokal
terkait dengan resistensi insulin dapat
menambah malfungsi podosit. Hal ini
didukung
oleh
studi
intervensi
eksperimental
yang
menunjukkan
bagaimana TZDs dapat memperbaiki
progresi injuri podosit terkait dengan
puromucin aminonucleoside yaitu suatu
model untuk mengevaluasi injuri renal
di tikus.21 Pada kenyataannya, TZDs
secara langsung mempengaruhi sekresi
mediator proinlamasi oleh makrofag
(macrophage colony stimulated factor, tumor
necrosis factor-a, interleukin- 6, PAI-1 and
interleukin-1b)
dan
memodulasi
apoptosis podosit (menurunkan aktivasi
caspase 3, restorasi p27 dan Bcl-xl),
sehingga peran potensial TZDs sebagai
strategi terapi untuk penyakit yang
terkait podosit dapat dibenarkan.
Podosit dan Signaling Insulin
Podosit mengekspresikan semua
elemen kaskade signaling insulin juga
transporter glukosa seperti GLUT-1 dan
GLUT-4 dan mampu meningkatkan
87
JKM. Vol.11 No.1 Juli 2011:80-91
Gambar 3. Mekanisme Injuri Podosit pada Diabetes Melitus22
Di antara beberapa mekanisme
potensial untuk terjadinya resistensi
insulin
di
podosit
adalah
ketidakmampuan respons
podosit
terhadap insulin akibat dari adanya
peningkatan fosforilasi c-jun N terminal
kinase (JNK), yang merupakan mediator
inflamasi, apoptosis dan resistensi
insulin. Aktivasi JNK mengakibatkan
meningkatnya kerentanan terhadap
kematian sel melalui ketidakmampuan
fosforilasi AKT.23
Nefrin dapat mencegah hilangnya
protein dengan cara mempertahankan
SD
diantara
podosit
FP
yang
berdekatan, berperan sebagai signal
molekul dan mengatur sitoskeleton aktin
di podosit melalui protein adaptor Nck,
yang mempengaruhi lalu lintas reseptor
dan transporter glukosa di membran sel.
88
Podosit dan Penyakit Ginjal Diabetes
(Ria Bandiara, M. Rachmat Soelaeman)
Nefrin penting untuk translokasi GLUT4 ke membran plasma di podosit.
Coward dkk menyimpulkan bahwa
nefrin diperlukan untuk penyatuan
GLUT1 dan GLUT4 dengan membran
plasma podosit dan COOH-terminus
dari nefrin berinteraksi secara fisik
dengan
VAMP2
(vesicle-associated
membrane protein, synpatobrevin) , terlibat
dalam docking of insulin-responsive
GLUT4
vesicles.
Respons
podosit
terhadap insulin memungkinkan sel
untuk menjalani remodeling struktural
yang diperlukan untuk menahan
peningkatan glukosa postprandial dalam
aliran
darah
glomerulus
dan
mekanisme ini tidak terjadi pada PGD,
mengakibatkan
kerusakan
barier
filtrasi.21 Penelitian sebelumnya telah
menunjukkan bahwa terjadi penurunan
nefrin seiring dengan berkembangnya
albuminuria pada PGD, dan Doublier
dkk menunjukkan adanya penurunan
ekspresi nefrin pada fase awal PGD.24
Perlu digarisbawahi betapa pentingnya
menghubungkan nefrin dengan aksi
insulin di podosit.1,21
β, dan regangan mekanis. Di sisi lain,
podosit adalah penyebab terjadinya
PGD; dengan berkurangnya ekspresi
nefrin di podosit dapat mengakibatkan
pelebaran dan hilangnya FP, sementara
peningkatan produksi VEGF dapat
memperberat penebalan MBG dan
proteinuria menyebabkan atrofi tubulus
dan fibrosis interstisial. Banyak kejadian
di podosit diperantarai oleh ANG II,
dimana terjadi peningkatan kadar ANG
II secara lokal di ginjal pada penyakit
ginjal diabetes. ANG II menekan
ekspresi nefrin dan menginduksi
ekspresi reseptor tipe 2 TGF-β di
podosit,
selanjutnya
akan
mengintensifkan efek parakrin TGF-β
yang
berasal
dari
endotelium
mesangium
atau
glomerular.
Peningkatan aktivitas TGF-β di podosit
dapat menyebabkan apoptosis dan/atau
pelepasan podosit sehingga terjadi
podositopenia dan
progresivitas
glomerulosklerosis.
Aktivitas
yang
berlebihan
dari
VEGF
dapat
meningkatkan
stres
hemodinamik
glomerular, mengubah komponen MBG,
dan menekan ekspresi nefrin; semua
peristiwa ini mengakibatkan terjadinya
proteinuria.
Simpulan
Meskipun
patofisiologi
sel
mesangial telah lama dianggap sebagai
faktor
utama
dalam
terjadinya
glomerulosklerosis pada diabetes tipe 1
atau tipe 2, bukti terbaru menunjukkan
bahwa podosit juga memainkan peran
penting pada awal perubahan struktural
dan fungsional penyakit ginjal diabetes.
Di satu sisi, kelainan pada podosit
merupakan akibat patogenik progresi
PGD,
akibat
pengaruh
buruk
hiperglikemia, AGE, ANG II, ROS, TGF-
Daftar Pustaka
1.
2.
89
Reddy GR, Kotlyarevska K, Ransom RF,
Menon RK. The podocyte and diabetes
mellitus: is the podocyte the key to the
origin of diabetic nephropathy? Curr
Opin Nephrol Hypertens. 2008;17:32-6.
Schrijvers BF, De Vriese AS, Flyvbjerg A.
From hyperglycemia to diabetic kidney
disease:
the
role
of
metabolic,
hemodynamic, intracellular factors and
JKM. Vol.11 No.1 Juli 2011:80-91
growth factors/cytokines. Endocr Rev.
2004;25:971-1010.
3. Shankland SJ. The podocyte's response
to injury: role in proteinuria and
glomerulosclerosis. Kidney Int. 2006;
69:2131-47.
4. Wolf G, Chen S, Ziyadeh FN. From the
periphery of the glomerular capillary
wall toward the center of disease:
podocyte injury comes of age in diabetic
nephropathy. Diabetes 2005;54:1626-34.
5. Pavenstadt H, Kriz W, Kretzler M. Cell
biology of the glomerular podocyte.
Physiol Rev. 2003;83:253–307.
6. Patrakka J, Tryggvason K. Nephrin – a
unique structural and signaling protein
of the kidney filter. Mol Med. 2007;
13(9):396-403.
7. Pavenstadt H. Roles of the podocyte in
glomerular function. Am J Physiol Renal
Physiol. 2002;278:F173-9.
8. Pagtalunan ME, Miller PL, JumpingEagle S, Nelson RG, Myers BD, Rennke
HG et al. Podocyte loss and progressive
glomerular injury in type II diabetes. J
Clin Invest. 1997; 99:342–8.
9. Steffes MW, Shcmidt D, McCrery R,
Basgen JM. Glomerular cell number in
normal subject and in type 1 diabetic
patients. Kidney Int. 2001;59:2104-13.
10. White KE, Bilous RW, Marshall SM.
Podocyte number in normotensinve type
1 diabetic patients with albuminuria.
Diabetes 2002;51:3083-9.
11. Vestra MD, Masiero A, Roiter AM, Saller
A, Crepaldi G, Fioretto P. Is podocyte
injury relevant in diabetic nephropathy?
Studies in patients with type 2 diabetes.
Diabetes 2003;52:1031–5.
12. Nakamura T, Ushiyama C, Suzuki S,
Hara M, Shimada N, Ebihara I et al.
Urinary excretion of podocytes in
patients with diabetic nephropathy.
Nephrol Dial Transplant 2000;15:1379 –
83.
13. Patari A, Forsblom C, Havana M,
Taipale H, Groop PH, Holthofer H.
Nephrinuria in diabetic nephropathy of
type 1 diabetes. Diabetes 2003;52:2969–
74.
14. Benigni A, Gagliardini E, Tomasoni S,
Abbate M, Ruggenenti P, Kalluri R et al.
Selective impairment of gene expression
and assembly of nephrin in human
diabetic nephropathy. Kidney Int 2004;
65:2193–200.
15. Langham RG, Kelly DJ, Cox AJ,
Thomson NM, Holthofer H, Zaoui P et al.
Proteinuria and the expression of the
podocyte slit diaphragm protein,
nephrin, in diabetic nephropathy: effects
of angiotensin converting enzyme
inhibition. Diabetologia 2002;45:1572–6.
16. Susztak K, Raff AC, Schiffer M, Bottinger
EP. Glucose-induced reactive oxygen
species cause apoptosis of podocytes and
podocyte depletion at the onset of
diabetic nephropathy. Diabetes 2006;
55:225-33.
17. Yoo TH, Li JJ, Kim JJ, Jung DS, Kwak Sj,
Ryu DR et al. Activation of the reninangiotensin system within podocytes in
diabetes. Kidney Int. 2007; 71:1019-27.
18. Hoffmann S, Podlich D, Hahnel B, Kriz
W, Gretz N. Angiotensin II type 1
receptor overexpression in podocytes
induces glomerulosclerosis in transgenic
rats. J Am Soc Nephrol 2004;15:1475–87.
19. Vogelmann SU, Nelson WJ, Myers BD,
Lemley KV. Urinary excretion of viable
podocytes in health and renal disease.
Am J Physiol Renal Physiol. 2003;
285:F40–8.
20. Dai T, Natarajan R, Nast CC, et al.
Glucose and diabetes: effects on
podocyte and glomerular p38MAPK,
heat shock protein 25, and actin
cytoskeleton. Kidney Int. 2006;69:806-14.
21. Coward RJ, Welsh GI, Koziell A, Hussain
S, Lennon R, Ni L et al. Nephrin is critical
90
Podosit dan Penyakit Ginjal Diabetes
(Ria Bandiara, M. Rachmat Soelaeman)
for the action of insulin on human
glomerular podocytes. Diabetes 2007;
56:1127-35.
22. Durvasula RV, Shankland SJ. Activation
of a local renin-angiotensin system in
podocytes by glucose. Am J Physiol
Renal Physiol. 2008; 294:F830-39.
23. Tejada T, Catanuto P, Ijaz A, Santos JV,
Xia X, Sanchez P, et al. Failure to
phosphorylate AKT in podocytes from
mice with early diabetic nephropathy
promotes cell death. Kidney Int. 2008;
73:1385-93.
24. Doublier S, Salvidio G, Lupia E,
Ruotsalainen V, Verzola D, Deferrari G.
Nephrin expression is reduced in human
diabetic nephropathy: evidence for a
distinct role for glycated albumin and
angiotensin II. 2003;52:1023-30.
91