1 BAB I PENDAHULUAN A. Latar Belakang Prevalensi

BAB I
PENDAHULUAN
A. Latar Belakang
Prevalensi hiperurisemia pada populasi manusia cukup tinggi. Studi di
Amerika tahun 2011 menunjukkan bahwa prevalensi hiperurisemia sebesar 21,2%
pada pria dan 21,6% pada wanita (Zhu et al., 2011). Data tahun 2012 pada populasi
Jepang menunjukkan prevalensi kejadian hiperurisemia sebesar 30% pada pria
(Hakoda, 2012). Suatu studi meta analisis di Cina tahun 2011 menunjukkan
prevalensi hiperurisemia sebesar 21,6% pada pria dan 8,6% pada wanita (Liu et al.,
2011). Penelitian yang dilakukan Darmawan et al. (1992) di Bandungan, Jawa
Tengah terhadap 4.683 sampel berusia antara 15 – 45 tahun menunjukkan
prevalensi hiperurisemia pada laki-laki sebesar 24,3% dan pada wanita 11,7%.
Kurniari et al. (2011) melakukan studi di Bali, menemukan prevalensi
hiperurisemia sebesar 21% pada pria dan 7% pada wanita. Data prevalensi
hiperurisemia pada populasi Indonesia secara umum belum diketahui.
Tidak seperti allantoin, hasil akhir metabolisme purin yang lebih mudah
larut dalam air pada mamalia, asam urat adalah hasil akhir metabolisme purin pada
manusia yang relatif sukar larut. Manusia memiliki kadar asam urat yang lebih
tinggi karena defisiensi enzim uricase hepatik dan fraksi ekskresi asam urat yang
lebih rendah. Sekitar dua per tiga total asam urat di tubuh diproduksi secara
endogen, selebihnya berasal dari purin dalam makanan (Johnson et al., 2013).
1
2
Selama bertahun-tahun, hiperurisemia dianggap sebagai penyebab gout
saja, akan tetapi sekarang diketahui bahwa asam urat berhubungan dengan berbagai
penyakit metabolik dan kelainan hemodinamik (Billiet et al., 2014). Peningkatan
kadar asam urat serum memiliki peran penting dalam menyebabkan resistensi
insulin dan hipertensi, yang berkontribusi terhadap timbulnya sindrom kardirenal
metabolik, penyakit kardiovaskuler yang berkaitan dan penyakit ginjal kronik.
Peningkatan kadar asam urat serum berkontribusi terhadap gangguan produksi nitrit
oksida / disfungsi endotel, peningkatan kekakuan pembuluh darah, aktivasi sistem
renin angiotensin aldosteron, peningkatan stres oksidatif, dan respon sistem imun
dan inflamasi yang maladaptif. Abnormalitas tersebut akan mendorong fibrosis
pada jaringan vaskuler, jantung, dan ginjal beserta abnormalitas fungsional yang
berkaitan (Chaudhary et al., 2013).
Asam urat dapat menginduksi respon inflamasi. Respon inflamasi akan
menimbulkan kerusakan ginjal melalui perubahan pada sistem vaskular dan sel
tubular di ginjal. Asam urat dapat menginduksi monocyte chemoattractant protein1 (MCP-1) pada otot polos pembuluh darah sehingga mendorong masuknya
monosit dari sirkulasi ke dalam jaringan ginjal. Asam urat akan menginduksi
monosit untuk menghasilkan tumor necrosis factor–α (TNF-α) sehingga
meningkatkan respon inflamasi. Asam urat juga berkontribusi terhadap kerusakan
ginjal melalui aktivasi cyclooxygenase–2 (COX-2) dan peningkatan ekspresi Creactive protein (CRP) (Billiet et al., 2014).
Alopurinol, suatu inhibitor xanthine oxidase, merupakan obat yang secara
konvensional digunakan untuk menurunkan sintesis asam urat dalam tubuh.
3
Hambatan alopurinol terhadap xanthine oxidase menunjukkan efek anti inflamasi
pada penyakit aterosklerosis, gagal jantung kongestif, dan acute lung injury. Selain
itu, penelitian menunjukkan kerusakan ginjal yang diakibatkan oleh peningkatan
kadar asam urat serum dapat dicegah dengan menggunakan alopurinol (Kim et al.,
2014).
Penelitian Pan et al. (2015) menunjukkan makrofag memiliki peran penting
dalam timbulnya renal fibrosis. Penelitian ini menggunakan model mencit UUO
(unilateral ureteral obstruction) mendapatkan hasil bahwa terjadi infiltrasi
makrofag subtipe M1 di ginjal setelah terjadi cedera akut pada ginjal. Seiring
dengan perjalanan cedera ginjal, makrofag mengalami polarisasi ke subtipe M2.
Makrofag M2 melepaskan sejumlah besar transforming growth factor β1 (TGF-β1)
yang mensupresi bone morphogenic protein 7 (BMP7) sehingga meningkatkan
epithelial-to-mesenchymal transition (EMT) pada ginjal mencit. Deplesi makrofag
M2 secara spesifik menghambat proses EMT dan selanjutnya proses renal fibrosis.
Saat ini belum banyak penelitian yang mengkaji pengaruh kadar asam urat
mencit terhadap polarisasi makrofag ke arah M1 atau M2. Berdasarkan uraian di
atas, maka peneliti tertarik untuk mengkaji pengaruh penurunan kadar asam urat
darah terhadap kerusakan ginjal mencit model hiperurisemia, dengan menilai
Glomerular Injury Score (GIS), Arteriolar Injury Score (AIS), ekspresi gen
monocyte chemoattractant protein-1 (MCP-1), ekspresi gen endothelial nitric oxide
synthase (eNOS), dan polarisasi makrofag ( rasio makrofag M1/M2).
4
B. Rumusan Masalah
Berdasarkan uraian diatas, maka secara umum permasalahan yang diajukan
pada penelitian ini, yaitu :
Apakah penurunan kadar asam urat darah pada mencit model hiperurisemia
akan menghasilkan perbaikan pada kerusakan ginjal mencit model hiperurisemia?
Secara khusus, permasalahan yang ingin diteliti dalam penelitian ini, yaitu:
1. Apakah penurunan kadar asam urat darah pada mencit akan menurunkan
Glomerular Injury Score?
2. Apakah penurunan kadar asam urat darah pada mencit akan menurunkan
Arteriolar Injury Score?
3. Apakah penurunan kadar asam urat darah pada mencit akan menurunkan
ekspresi mRNA gen MCP-1 di ginjal?
4. Apakah penurunan kadar asam urat darah pada mencit model hiperurisemia
akan meningkatkan ekspresi mRNA gen eNOS di ginjal?
5. Apakah penurunan kadar asam urat darah pada mencit model hiperurisemia
akan menurunkan polarisasi makrofag di ginjal ke arah M1 yang dinilai
dengan rasio M1/M2?
5
C. Tujuan Penelitian
Tujuan Umum
Mengetahui pengaruh penurunan kadar asam urat darah pada mencit model
hiperurisemia terhadap kerusakan ginjal mencit model hiperurisemia.
Tujuan Khusus
1. Mengetahui pengaruh penurunan kadar asam urat darah pada mencit
terhadap penurunan Glomerular Injury Score.
2. Mengetahui pengaruh penurunan kadar asam urat darah pada mencit
terhadap penurunan Arteriolar Injury Score.
3. Mengetahui pengaruh penurunan kadar asam urat darah pada mencit
terhadap penurunan ekspresi mRNA gen MCP-1 di ginjal.
4. Mengetahui pengaruh penurunan kadar asam urat darah pada mencit
terhadap peningkatan ekspresi mRNA gen eNOS di ginjal.
5. Mengetahui pengaruh pernurunan kadar asam urat darah pada mencit
terhadap penurunan polarisasi makrofag di ginjal ke arah M1 yang dinilai
dengan rasio M1/M2.
D. Keaslian Penelitian
Beberapa penelitian sebelumnya yang telah dilakukan yaitu:
1. Penelitian Ryu et al. (2013) menggunakan model tikus hiperurisemia yang
diberi oxonic acid per oral untuk menilai peran asam urat dalam
6
menimbulkan epithelial-to-mesenchymal transition (EMT) pada sel tubulus
ginjal.
2. Penelitian Zhou et al. (2012) menggunakan model mencit hiperurisemia
yang diinjeksi asam urat intraperitoneal untuk menilai peran asam urat
dalam menginduksi inflamasi di ginjal dengan menilai ekspresi TNF-α,
MCP-1 and RANTES (regulated on activation, normal T cell expressed and
secreted).
3. Penelitian Sánchez-Lozada et al. (2008) menggunakan model tikus
hiperurisemia yang oxonic acid per oral untuk menilai peran asam urat
dalam menimbulkan stres oksidatif intrarenal.
4. Penelitian Pan et al. (2015) menggunakan model mencit UUO (unilateral
ureteral obstruction) untuk menilai polarisasi makrofag ke arah M1/M2
pada fibrosis ginjal.
5. Penelitian Belliere et al. (2015) menggunakan model mencit yang diinjeksi
gliserol intramuskular untuk menimbulkan rhabdomyolysis-induced kidney
injury untuk menilai peran subtipe makrofag dalam progesivitas kerusakan
ginjal mencit.
6. Penelitian Lech et al. (2014) menggunakan model IRAK-M–deficient mice
dengan iskemi ginjal akut untuk menilai peran IRAK-M (IL-1 receptorassociated kinase M) dan makrofag M1 dalam progresivitas gagal ginjal
akut menuju penyakit ginjal kronis.
7
E. Manfaat Penelitian
Penelitian ini diharapkan dapat bermanfaat untuk:
1. Memberikan kontribusi untuk perkembangan ilmu pengetahuan terkait
pengaruh hiperurisemia pada ginjal.
2. Memberikan kontribusi untuk perkembangan ilmu pengetahuan terkait
pengaruh penurunan kadar asam urat darah pada ginjal.
3. Memberikan peluang untuk ekplorasi pengaruh hiperurisemia dalam
mempengaruhi makrofag dalam proses kerusakan dan perbaikan ginjal.