Kajian Sistematis Dampak Pajanan Bisphenol A (BPA) terhadap

Kajian Sistematis Dampak Pajanan Bisphenol A (BPA) terhadap Sistem
Reproduksi dan Perkembangan Manusia
Rafika Oktivaningrum, Laila Fitria
Program Studi Kesehatan Masyarakat
Fakultas Kesehatan Masyarakat Universitas Indonesia
Abstrak
Aktifitas estrogenik BPA diketahui memiliki dampak kesehatan yang merugikan,
salah satunya terhadap sistem reproduksi dan perkembangan. Oleh karena itu, dilakukan
kajian sistematis terhadap dampak pajanan BPA pada sistem reproduksi dan perkembangan
manusia melalui telaah terhadap berbagai penelitian in vitro dan observasional. Identifikasi
studi dari 8 database jurnal (Pubmed, ACS, ESCOHOST, EHP, JSTOR, Proquest, Science
Direct, dan Springerlink) mengumpulkan 678 artikel. Pemilihan studi dilakukan dengan
melakukan tahap screening dan eligibility berdasarkan kriteria inklusi sehingga terpilih 36
artikel penelitian. Hasil penelitian menunjukkan terdapat berbagai dampak pajanan BPA
terhadap sistem reproduksi yang ditemukan pada studi observasional, berupa gangguan
fertilitas, seperti penurunan kualitas semen dan disfungsi seksual bagi pria serta kegagalan
implantasi pada wanita yang melakukan IVF. Dampak pajanan BPA yang ditemukan pada
perkembangan manusia adalah perilaku depresi dan kecemasan pada anak perempuan dan
agresif pada anak laki-laki, serta ukuran saat kelahiran, berupa kejadian BBLR, KMK, dan
peningkatan ukuran lingkar kepala. Penelitian ini menyimpulkan adanya efek kesehatan yang
merugikan akibat pajanan BPA terhadap sistem reproduksi dan perkembangan manusia,
namun hasil penelitian yang ditemukan masih bersifat tidak konsisten satu sama lain.
Kata kunci : Bisphenol A; BPA; sistem reproduksi; perkembangan; kajian sistematis.
Abstract
Estrogenic activity of BPA might cause adverse impact on human health, such as
reproduction system and development. Therefore, this study did a systematic review about the
impact of BPA exposure on human reproduction system and human development.
Identification of study collected 678 articles from 8 journal databases (Pubmed, ACS,
ESCOHOST, EHP, JSTOR, Proquest, Science Direct, dan Springerlink). Those articles were
checked through screening and eligibility phase. 36 studies included in this systematic review.
Review of observational studies indicate adverse effect to human fertility. For man
population, BPA decrease semen quality and sexual disfunction and for woman, BPA cause
implantation failure among woman undergoing IVF. This review indicates some impacts of
BPA exposure, such as increase anxiety and depression in girl and agressive behaviour in
boys, also birth outcomes such as LBW, SGA, and increased of head circumference. This
study conclude that BPA might cause adverse effect on human reproduction system and
development, however the result of those studies are still inconsistent.
Key words : Bisphenol A; BPA; reproduction system; development; systematic review.
Kajian sistematis..., Rafika Oktivaningrum, FKM UI, 2013
Pendahuluan
1.
Latar Belakang
BPA diproduksi secara luas sebagai monomer untuk produksi plastik polikarbonat (PC)
dan resin epoksi (NTP, 2008). Konsumsi penggunaan BPA di dunia pada akhir tahun 2009
adalah 2.768 kiloton untuk produksi plastik polikarbonat, 1.093 kiloton untuk produksi resin
epoksi. Plastik polikarbonat (PC) digunakan secara luas sebagai bahan kemasan makanan dan
minuman, seperti botol susu bayi, piring tahan panas pada microwave, wadah makanan, dan
botol minuman. Berbagai penggunaan ini menyebabkan pajanan terhadap konsumen melalui
jalur oral (Bailey & Hoekstra, 2011).
Penelitian terhadap konsentrasi BPA pada urin di beberapa Negara Asia menunujukkan
bahwa BPA terdeteksi pada 94,3% sampel yang dianalisis dengan konsentrasi berkisar antara
<0,1-30,1 ng/mL (Zhang et al., 2011). Survei konsumsi pangan yang dilakukan di Provinsi
DKI Djakarta menunjukkan adanya pajanan BPA yang berasal dari botol susu polikarbonat
dengan nilai estimasi pajanan ,0023 mg/kg berat badan/hari (Prasetyo, Warsiki, dan
Rohmaniyati, 2012).
Menurut Diamanti-Kandarakis et al (2009) BPA termasuk kelompok bahan kimia sintetis
yang diidentifikasi sebagai pengganggu sistem endokrin. Penelitian terhadap manusia dan
hewan memperlihatkan hubungan antara pajanan BPA dengan banyak masalah kesehatan,
termasuk infertilitas, berat badan, perubahan perilaku, percepatan pubertas, kanker prostat dan
kelenjar susu, efek kardiovaskular, dan diabetes (Birnbaum et al., 2012).
Pada tahun 2010, Kanada melakukan deklarasi bahwa BPA digolongkan sebagai bahan
toksik dan berbahaya bagi kesehatan (Vandenberg, 2011). Uni Eropa mengeluarkan regulasi
terkait pembatasan penggunaan BPA pada produk botol minuman untuk bayi pada tahun
2011. Beberapa negara bagian di Amerika Serikat telah melakukan pelarangan penjualan
produk plastik policarbonate (PC) pada botol bayi, wadah makanan dan minuman yang
mengandung BPA (EPA, 2010). Namun, di Indonesia belum ada regulasi yang mengatur
pengunaan BPA pada produk bayi. Bayi merupakan populasi yang berpotensi sensitif
terhadap pajanan BPA karena sistem endokrin dan syaraf yang belum berkembang dan fungsi
organ hati yang belum matang dalam detoksifikasi dan eliminasi bahan kimia seperti BPA
(FDA, 2010). Penelitian tunggal tidaklah cukup untuk memberikan asupan bagi perbaikan
kebijakan. Sintesis hasil penelitian dengan menggunakan pendekatan systematic review akan
menghasilkan fakta yang lebih komprehensif untuk pembuat kebijakan dalam bentuk format
actionable message atau format yang lebih mudah dipahami oleh para penentu kebijakan
(Siswanto, 2010)
Kajian sistematis..., Rafika Oktivaningrum, FKM UI, 2013
2.
Permasalahan
Survei konsumsi pangan masyarakat DKI Jakarta menunjukkan adanya estimasi pajanan
BPA sebesar 0,0023 mg/kg berat badan/hari yang berasal dari botol susu polikarbonat.
Informasi dari berbagai sumber mengindikasikan bahwa pajanan BPA terhadap manusia dapat
menyebabkan dampak kesehatan yang merugikan (Vandenberg et al., 2010). Beberapa negara
telah menyatakan sikapnya berupa pembatasan dan pelarangan terhadap penggunaan BPA
pada produk plastik, terutama pada produk yang digunakan untuk bayi. Pada Peraturan
Kepala Badan Pengawas Obat dan Makanan RI tentang pengawasan kemasan pangan
diketahui bahwa batas migrasi dari BPA pada kemasan pangan tidak boleh melebihi 0,6 bpj.
Namun, belum ada regulasi yang mengatur pengunaan BPA pada produk bayi. Oleh karena
itu, dibutuhkan kajian sistematis berupa sintesis berbagai hasil penelitian terhadap dampak
penggunaan BPA terhadap sistem reproduksi dan perkembangan manusia agar dapat
membantu para pembuat kebijakan dalam merumuskan regulasi terkait penggunaan BPA di
Indonesia.
3. Tujuan Penelitian
a) Mengetahui dampak pajanan BPA terhadap sistem reproduksi manusia baik pada
penelitian eksperimental in vitro dan penelitian observasional.
b) Mengetahui dampak pajanan BPA terhadap perkembangan manusia baik pada penelitian
eksperimental in vitro dan penelitian observasional.
Tinjauan Teoritis
BPA merupakan komponen produk plastik polikarbonat yang diberi tanda nomor 7 pada
simbol segitiga recycle (OEHHA, 2009). BPA secara umum digunakan untuk produksi
polikarbonat (PC) dan resin epoksi. Plastik polikarbonat biasanya digunakan untuk botol
minuman isi ulang, seperti botol minuman olahraga dan botol bayi. Sedangkan resin epoksi
digunakan sebagai bahan pelapis untuk interior dan eksterior pembungkus makanan dan
minuman serta bahan pelapis gigi (Bailey & Hoekstra, 2011).
Toksikokinetik BPA berupa proses absorbsi, distribusi dan metabolisme BPA pada tubuh
dijelaskan sebagai berikut :
1. Absorbsi
a. Jalus pajanan oral, secara keseluruhan (100%) BPA diabsorbsi ke saluran
gastrointestinal (European Union, 2010).
b. Melalui jalur pajanan dermal, tingkat absorbsi BPA melalui kulit 46% (Zalko et al.,
2010)
Kajian sistematis..., Rafika Oktivaningrum, FKM UI, 2013
2. Distribusi
BPA didasarkan pada jalur oral, target organnya adalah pada hati (Mielke & GundentRemy, 2012). Berdasarkan studi eksperimental BPA juga ditemukan pada darah ibu dan
jaringan fetus (European Union, 2010).
3. Metabolisme
BPA melalui metabolisme fase II pada usus dan hati yang bertujuan untuk meningkatkan
kelarutan terhadap air. Glucuronidation merupakan jalur biotransformasi utama BPA
pada tubuh yang mengkonversi BPA menjadi monoglucorinide conjugated BPA.
4. Ekskresi (Eliminasi)
Komposisi BPA glucuronide pada urin adalah 82% sedangkan unconjugated BPA dan
BPA-sulphate adalah 14% dan 4% (European Union, 2010)
Terdapat berbagai organisasi dunia, seperti OEHHA (2009) dan European Union (2010)
yang melakukan kajian toksisitas BPA terhadap manusia maupun mamalia, yang
diklasifikasikan sebagai berikut :
1. Toksisitas Akut dan Berulang
2. Mutagenesitas
3. Karsinogenesitas
4. Efek Sistem Reproduksi dan Perkembangan
5. Imunotoksisitas
6. Efek Neurobehaviour, Neurotoksik, dan Neuroendokrin
7. Penyakit Kardiovaskuler dan Diabetes
8. Gangguan Metabolisme
Metode Penelitian
1.
Desain Studi
Penelitian ini menggunakan metode penelitian systematic review.
2.
Waktu Pelaksanaan
Penelitian dilaksanakan dari bulan Maret sampai bulan Juni tahun 2013.
3.
Sampel Penelitian
Sampel penelitian merupakan seluruh sampel populasi manusia dari setiap penelitian
observasional mengenai pajanan BPA dan serta seluruh sampel sel tubuh manusia yang
digunakan dalam penelitian eksperimental in vitro yang masuk dalam penelitian systematic
review ini (included studies). terdapat 3 tahap seleksi hingga didapatkan artikel atau jurnal
yang akan dimasukkan dalam penelitian (included), yaitu tahap identifikasi studi
Kajian sistematis..., Rafika Oktivaningrum, FKM UI, 2013
(identification), tahap penyaringan (screening), pemenuhan kriteria (eligibility). Identifikasi
studi dari 8 database jurnal (Pubmed, ACS, ESCOHOST, EHP, JSTOR, Proquest, Science
Direct, dan Springerlink) mengumpulkan 678 artikel. Pemilihan studi dilakukan dengan
melakukan tahap screening dan eligibility berdasarkan kriteria inklusi sehingga terpilih 36
artikel penelitian (Gambar 1)
4.
Pengumpulan dan Pengolahan Data
Pengumpulan data berupa ekstraksi data yang berisi informasi umum terhadap penelitian,
karakteristik studi, karakteristik partisipan atau populasi, bentuk pajanan yang dilakukan atau
diberikan, yaitu Bisphenol A serta cara pengkurannya, kemudian data outcome berupa
gangguan sistem reproduksi dan perkembangan terhadap pajanan BPA serta cara pengukuran
outcome. Pengolahan data berupa sintesis studi yang dilakukan dengan pendekatan naratif.
Total artikel penelitian full text yang teridentifikasi pada
setiap sumber pencarian elektronik:
American Chemical Society (ACS)
(n=43)
EBSCO MEDLINE&CINAHL
(n=81)
Environmental Health Perspective PMC
(n=72)
JSTOR
(n=18)
Proquest
(n=53)
Pubmed
(n=139)
Science Direct
(n=202)
Springerlink
(n=70)
Total artikel yang teridentifikasi
pada seluruh pencarian (n=678)
Duplikasi artikel
(n=113)
Artikel yang tidak sesuai
dengan judul penelitian
(n=211)
Screening artikel (n=555)
Studi yang teridentifikasi
melalui daftar referensi
(n=5)
Total artikel berdasarkan kriteria
inklusi 1 (n=354)
Ekslusi kriteria 1 (n=85)
Total artikel berdasarkan
kriteria inklusi 2 (n=269)
Ekslusi kriteria 2 (n=164)
Total artikel berdasarkan kriteria
inklusi 3 (n=105)
Ekslusi kriteria 3 (n=34)
Total artikel berdasarkan kriteria
inklusi 4 (n=71)
Ekslusi kriteria 4 (n=37)
Total artikel yang memenuhi
kriteria inklusi (n=39)
Ekslusi karena bahasa
non english (n=3)
Total artikel yang dimasukkan
dalam penelitian (n=36)
Gambar 1 Diagram Alir Pemilihan Studi
Kajian sistematis..., Rafika Oktivaningrum, FKM UI, 2013
Hasil Penelitian
1. Sintesis Studi Eksperimental Dampak Pajanan BPA terhadap Sistem Reproduksi Manusia
Tabel 1 Sintesis hasil penelitian eksperimental dampak pajanan BPA terhadap sistem reproduksi manusia
Penulis
Dairkee et
al, 2013
Pajanan
Human high-risk donor breast epithelial cell
HRBEC diberikan pajanan BPA dengan
konsentrasi 100nM selama tujuh hari
Wetherill et
al, 2013
Sel adenokarsinoa prostat manusia, LNCaP,
diberikan pajanan BPA dengan konsentrasi 10-5M
hingga 10-8M
BrienoEnriquez et
al, 2012
Sel oosit fetus manusia selama fase profase meiosis
diberikan pajanan BPA dengan konsentrasi 30μM
dengan lama pajanan 7, 14, dan 21 hari.
Qin et al,
2012
sel foreskin fibroblast (hFFCs) yang diambil pada
kontrol adalah 34 sel hFFCs dari anak tanpa
kelainan genital (n=5), kemudian anak dengan
kriptorkidisme (n=8) dan hipospadia (n=21). Sel
fHHCs kemudian diberikan pajanan biphenol A
dengan konsentrasi 10nM
Outcome
- BPA menyebabkan down-regulation terhadap p53
(p=0,0001).
- BPA menyebabkan supresi terhadap p21WAFI dan BAX
yang merupakan effector utama p53 dalam menginduksi
kegiatan apoptosis.
- BPA mereduksi apoptotic fraction sebesar 65% melalui
supresi terhadap p53.
- BPA juga menyebabkan peningkatan replikasi sel pada
fase S.
- BPA menstimulasi aktivitas mutan AR-4877A pada
konsentrasi 10-8M
- 5 alel mutan AR (T877A, V715M, L701H, dan K580R)
juga mengalami aktivasi akibat pajanan BPA
- Gen marker, Stra8 and Nalp5, dalam progresi meiosis
tidak dipengaruhi oleh pajanan BPA
- BPA menyebabkan up-regulation pada gen DSB, Spo11
menunjukkan peningkatn 1,5 kali dengan masa pajanan
21 hari, ekspresi gen H2ax (10,9 kali) dan gen repair dari
DSB, Rpa (98,5 kali).
- BPA juga memberikan dampak up-regulation pada
reseptor estrogen, yaitu ERα (0,31 kali), ER (2,9 kali)
and ERRγ (4,3 kali) dengan lama pajanan 21 hari pada
konsentrasi BPA 30μM
- Penurunan ekspresi MMP11 pada kelompok hipospadia
(0,80 kali) dan kriptokidisme (0,79 kali).
- Adanya perbedaan ekspresi gen NTSR2 yang signifikan
akibat BPA pada pasien hipospadia dengan genotip SNP
rs5000770 yang berbeda.
- Tidak ditemukan perbedaan signifikan ekpresi ARNT2
pada sel dengan pajanan 10nM
Kajian sistematis..., Rafika Oktivaningrum, FKM UI, 2013
Kesimpulan
Pajanan
terhadap
BPA
menyebabakan perubahan pada
protein
yang
berhubungan
dengan regulasi apoptosis dan
progresi
siklus
sel
serta
meningkatkan proliferasi sel.
BPA bertindah sebagai agonist
parsial dari mutan AR dan
mekanismenya bergantung pada
keberadaan reseptor androgen.
BPA dapat menginduksi ekspresi
gen yang terliat dalam generasi,
sinyal, dan perbaikan DSB serta
up-regulation pada ERα, ER
and ERRγ
MMP11 merupakan novel target
dari pajanan dosis rendah BPA
dan menyimpulkan bahwa BPA
dapat menghambat ekspresi
MMP11 pada sel hFFCs dari
anak dengan kritorkidisme dan
hipospadia
Lanjutan Tabel 1
Penulis
N’TumbaByin et al,
2012
Pajanan
Sel leydig yang dibiakkan dari testis fetus manusia
pada usia kehamilan 6,5 sampai 10,5 minggu
diberikan pajanan BPA dengan konsentrasi 10-12M
sampai 10-5M
Pupo et al,
2012
Pajanan BPA pada konsentrasi 1μM selama 30
menit dan 4 jam terhadap sel kanker payudara
manusia
(SKBR3)
dan
cancer-associated
fibroblasts (CAFs)
Fernandez
et al, 2011
Pajanan BPA pada konsentrasi 10-5M atau 10-6M
selama dua minggu terhadap sel epitel normal
payudara manusia MCF-10F
Qin et al,
2011
Pajanan BPA terhadap sel kanker payudara
manusia
MCF-7,
sel
kanker
ovarium
BG1Luc4E2, dan sel kanker prostat LNCaP
selama 24 jam pada konsentrasi 10-14M hingga 1014
M
Aghajanova
, L dan
Giudice,
LC, 2011`
Sel endometrial stromal fibroblast (ESF) manusia
didapatkan dari biopsi endometrium diberikan
pajanan BPA dengan konsentrasi 5, 25, 50, dan
100μM
Outcome
- Konsentrasi BPA 10-8M dapat menyebabkan penurunan
signifikan sekresi testosteron pada testis manusia
sebanyak 20% selama satu hari pajanan
- BPA menyebabkan penurunan INSL3 mRNA pada testis
manusia pada konsentrasi 10-8M.
- Peningkatan konsentrasi BPA dapat mengaktifasi
ERK1/2.
- Pemberian konsentrasi pajanan BPA 1μM selama 4 jam
juga menyebabkan menginduksi target gen GPER dan
menyebabkan peningkatan protein c-FOS, EGR-1 dan
CTFG.
- MCF-10F yang terpajan BPA 10-5M mengalami
deregulasi berupa up-down regulation sebanyak 3.614
gen dan 3.164 gen pada konsentrasi 10-6M
- Terjadi penurunan ekspresi pada PDCD5 dan BCL2L11
yang berhubungan dengan apoptosis.
- Pajanan BPA menyebabkan up-regulated pada gen yang
merespon kerusakan DNA, yaitu BRCA1, BRCA2, dan
RAD51 pada konsentrasi pajanan 10-6M.
- BPA meningkatkan aktifitas luciferase ESR1 pada dosis
10-7M sampai 10-5M dengan nilai EC50, 2×10-7M dan nilai
LOEC, 1,23×10-7M.
- BPA menyebabkan penurunan yang signifikan terhadap
ekspresi ARNT2 pada MCF-7 dan BG1Luc4E2 yang
memiliki ESR1 positif namun tidak pada LNCaP.
- Efek maksimal diamati pada konsentrasi 10-5M dengan
tingkat penurunan ekspresi ARNT2 0,39 kali pada MCF-7
dan 0,78 kali pada BG1Luc4E2.
- Bisphenol A dosis tinggi (50 μM) dapat menyebabkan
penurunan proliferasi sel
- BPA dengan dosis tinggi (50 μM) dapat menurunkan
ekspresi mRNA dari p450scc) dan down-regulation pada
ekspresi HSD17B1 dan 2.
Kajian sistematis..., Rafika Oktivaningrum, FKM UI, 2013
Kesimpulan
Terdapat efek yang merugikan
terhadap fungsi sel leydig pada
fetus akibat pajanan BPA pada
konsentrsasi 10-8M ke atas.
BPA dapat bertindak sebagai
agonist (pendorong) GPER pada
sel SKBR3 dan CAF dalam
menstimulai
proliferasi
pergerakan kanker.
BPA
dapat
meningkatkan
ekspresi gen yang berhubungan
dengan perbaikan DNA sebagai
respon dari kerusakan DNA yang
disebabkan oleh pajanan BPA
dan mengindikasikan adanya
potensi inisiasi kanker payudara.
Ekspresi ARNT2 pada MCF-7
dapat
dimodulasi
oleh
xenoestrogen, seperti BPA dan
aktifitas estrogennya dimediasi
oleh jalur ESR1.
BPA memiliki efek yang
mengganggu sistem endokrin
manusia dalam mekanisme yang
kemungkinan tidak melibatkan
mediasi
reseptor
estrogen
ataupun PPARγ.
Lanjutan Tabel 1
Penulis
BrienoEnriquez et
al, 2011
Pajanan
Pajanan BPA dengan konsentrasi 1 hingga 30 μM
diberikan pada fetal oosit manusia dengan lama
pajanan 7, 14, dan 21 hari.
Kwintkiewi
cz et al,
2010
BPA dengan konsemtrasi 0 hingga 100 μM
diberikan pada sel karsinoma granulosa ovarian
manusia (KGN) dan sel granulosa dari perempuan
yang mengikuti IVF.
Weng et al,
2010
Sel progenitor payudara dibiakkan dan diberikan
pajanan BPA dengan konsentrasi 4nM selama 3
mingu kemudian disterilkan dari BPA pada 2-3
minggu berikutnya saat sel menglami diferensiasi
menjadi sel epitel payudara atau disebut
mammosphere-derived epithelial cells (MDECs)
Bouskine et
al, 2009
Pajanan BPA dengan konsentrasi 10-12M hingga
10-5M selama 24 jam diberikan pada sel seminoma
JKT-1.
HessWilson
al, 2007
Pajanan BPA dengan konsentrasi 1nM selama 24
jam terhadap sel adenokarsinoma prostat manusia
LNCaP
et
Outcome
- BPA dengan konsentrasi diatas 1μM menurunkan
kemampuan bertahan oosit hingga 5 kali lipat
- BPA
memperlambat
progresi
meiosis
dengan
meningkatkan jumlah oosit pada fase leptonema dan
menurunkan jumlah oosit pada fase pasinema
- Terdapat peningkatan MLHI sebesar 40,3% akibat
pajanan BPA dengan konsentrasi 10 μM.
- BPA mereduksi E2 dan FSH yang menginduksi IGF-1
- PPARγ mRNA mengalami peningkatan hingga 7 kali
pada konsentrasi BPA 100 μM pada sel KGN
- Terjadinya down-regulation IGF akibat peningkatan
ekpresi PPARγ
- BPA menghambat proliferasi sel granulosa dengan nilai
efek maksimum 100μM.
- Terdapat 1.162 gen yang mengalami down-regulation dan
1.072 mengalami up-regulation peningkatan internalisasi
Erα dengan peningkatan ekspresi gen yang menyimpang
pada MDEC.
- 170 gen yang berkontribusi terhadap timorgenesis
payudara mengalami penyimpangan ekspresi gen akibat
pajanan BPA.
- BPA menstimulasi proliferasi sel JKT-1 pada dosis yang
sangat rendah, dengan bentuk kurva dosis-respon
berbentuk U.
- Stimulasi terlemah berada pada konsentrasi 10-6M dan
efek maksimum ditemukan pada dosis 10-7M/10-9M
- BPA menginduksi proliferasi sel melalui G-protein–
coupled receptor (GPCR)
- Pada sel LNCaP yang mengekspresikan AR-T877A, BPA
menginduksi proliferasi sel dengan melakukan
peningkatan progresi fase S sebanyak 2,5 kali.
- Pajanan BPA juga memberikan efek peningkatan ekspresi
gen WISP3 dan efek down-regulation yang signifikan
terhadap ER
- Efek reduksi BPA terhadap ER bersifat spesifik terhadap
sel yang mengekspresikan mutan AR-4877A
Kajian sistematis..., Rafika Oktivaningrum, FKM UI, 2013
Kesimpulan
BPA menyebabkan penurunan
kemampuan bertahan oosit pada
kondisi
in
vitro
dan
meningkatkan
MLHI
serta
memperlambat progresi meiosis.
BPA meginhibisi FSH yang
menstimulasi IGF-1 dan estradiol
pada sel granulosa manusia
melalui mediasi PPARγ.
Terdapat efek yang dapat
diwariskan dari pajanan BPA
dosis rendah terhadap nuclear
localization dari ERα dan
penyimpangan ekspresi gen
berkontribusi
dalam
perkembangan kanker payudara.
BPA
dapat
menginduksi
proliferasi sel JKT-1 melalui
jalur
non
genomik
yang
dimediasi oleh GPRC.
BPA menginduksi sel kanker
prostat yang mengekspresikan
gen tertentu yang mengalami
mutasi
somatik
AR
dan
menyebabkan down-regulation
terhadap ER.
Lanjutan Tabel 1
Penulis
Singleton et
al, 2006
Pajanan
Pajanan BPA dengan konsentrasi 1 μM selama 3
jam pada MCF-7 ERα-HA sel kanker payudara
manusia dan 100nM konsentrasi BPA pada sel
ishikawa, sel adenokarsinoma pada endometrium
manusia.
Matsumoto
et al, 2004
Konsentrasi pajanan BPA 1,833×10-7M yang
berasal dari ekstraksi partikulat pada pengukuran
udara ambien di daerah perkotaan Osaka, Jepang
diberikan pada sel kanker payudara manusia MCF7
Pajanan BPA dengan kemurnian >97,6% diberikan
pada sel MCF-7 selama 6 hari
Olsen et al,
2003
Bergeron,
Thompson,
Leonard,
Pluta,
&
Gaido,
1999
BPA dengan konsentrasi 10-5M hingga 10-11M
diberikan pada sel uterus manusia (ECC-1) dengan
lama pajanan yang berbeda, yaitu 24 jam, 48 jam,
dan 72 jam.
Outcome
- Analisis microarray menunjukkan, BPA secara
menyebabkan down regulated pada gen HOXC1 dan C6,
WNT5A, FZD5, dan STAT inhibitor.
- Adanya penuruan ekspresi sebesar 2,5 kali pada gen
HOXC6 yang diberi pajanan BPA
- Uji yang dilakukan terhadap sel ishikawa juga
menunjukkan bahwa BPA melakukan induksi terhadap
aktifitas luciferase sebesar 5,3 kali lipat pada konsentrasi
pajanan 100nM.
- Konsentrasi pajanan BPA sebesar 1,833×10-7M dapat
meningkatkan jumlah sel hingga dua kali lipat dan
estimasi nilai EC50 nya adalah 3,06×10-7M
Kesimpulan
BPA dapat melakukan regulasi
terhadap gen yang mempengaruhi
proses perkembangan embrio dan
postnatal manusia
- Nilai relative binding affinity (RBA) dari BPA adalah
0,315 dengan nilai EC50 1,77±1,2×10-6M.
- BPA ditemukan dapat menstimulasi perkembangan sel
MCF-7 namun potensi proliferatif dari BPA 60.000 kali
lebih rendah dibanding 17-estradiol.
- Bisphenol juga menyebabkan peningkatan reseptor
progesteron dibandingkan kelompok kontrol, dengan nilai
signifikansi 0,01.
- BPA dapat menginduksi protein secrtorial pS2 dan
mereduksi tingkat sitosolik reseptor estrogen
- BPA pada konsentrasi 10-7M berikatan dengan reseptor
estrogen (ER) dengan nilai relative binding affnity 0,3
dibanding E2
- BPA, konsentrasi 10-7M dapat meningkatkan ekspresi
reseptor progesteron (PR) mRNA
- BPA tidak meningkatkan pertumbuhan sel, namun
memberikan efek antagonist.
BPA
dapat
menyebabkan
ketidakseimbangan pada respon
estrogen dan BPA memiliki
kemampuan untuk meniru 17estradiol pada setiap endpoints
yang diuji
Kajian sistematis..., Rafika Oktivaningrum, FKM UI, 2013
Ekstrasksi BPA pada partikulat
udara
ambien
perkotaan
meningkatkan proliferasi pada sel
kanker payudara manusia.
BPA dapat bertindak sebagai
agonist (perangsang) ER dan
menginduksi PR mRNA
2. Sintesis Studi Observasional Dampak Pajanan BPA terhadap Sistem Reproduksi Manusia
Tabel 2 Sintesis hasil penelitian observasional dampak pajanan BPA terhadap sistem reproduksi manusia
Penulis
Chen et al,
2013
Populasi Studi
Populasi
studi
kasus
merupakan pria dengan
infertilitas
idopatik
(n=887)
dan
kontrol
adalah pria fertil di rumah
sakit Nanjing Medical
University, Cina
Pajanan
- Tingkat deteksi BPA
kelompok kasus 62,1%
dan kontrol 62,4%
- Rata-rata
geomerik
konsetrasi BPA pada
kasus 0,612ng/ml dan
kontrol 0,621ng/ml
Erlich et al,
2012
Populasi studi adalah 137
wanita yang mengikuti in
vitro
fertilization
di
Boston, Amerika serikat.
Li et
2011
Populasi studi merupakan
pria yang bekerja pada
pabrik
dengan
risiko
pajanan BPA (n=130) dan
yang
tidak
berisiko
terpajan BPA (n=88)
84 wanita dengan 112
siklus
yang
sedang
melakukan
IVF
di
Massachusetts
General
Hospital , Amerika Serikat
Populai studi pekerja
terpajan adalah pekerja di
pabrik BPA dan epoksi
resin (n=164) dan pekerja
yang tidak memiliki risiko
terpajan BPA (n=386)
Rata-rata
konsentrasi
geometrik BPA pada urin
sampel adalah 1,97μg/L
dengan tingkat deteksi
88%
- Rata-rata
konsentrasi
BPA pada kelompok
terpajan adalah 38,7
μg/gCr
al,
Mok-Lin et
al, 2011
Li et
2009
al,
Konsentrasi
BPA
bervariasi dari <0,422,5μg/L dengan tingkat
deteksi 85%
- Konsetrasi BPA di udara
tempat kerja tertinggi
pada bagian packaging,
yaitu 15,67μg/m3
- Nilai median konsentrasi
urin
pekerja
yang
terpajan adalah 57,9
μg/gCr dan pada pekerja
yang
tidak
terpajan
adalah 1,2 μg/gCr
Outcome
- Tidak ditemukan hubungan signifikan antara pajanan BPA
dengan volum semen, konsentrasi sperma, dan total sperma.
- Nilai OR 1,03 (95%CI= 0,50-2,11) untuk hubungan BPA
dengan volume semen.
- Nilai OR 1,35 (95%CI= 0,91-2,07) untuk hubungan BPA
konsentrasi sperma.
- Nilai OR 1,30 (95%CI= 0,89-1,91) untuk hubungan BPA
dengan total sperma.
- Dari 180 siklus IVF ditemukan 75 (42%) mengalami
kegagalan
- Terdapat asosiasi antara peningkatan kegagalan implantasi
dengan konsentrasi BPA pada urin antara kuartil empat dan
pertama, dengan nilai OR 2,1 (95% CI=0,85 sampai 5,31).
- Nilai OR OR 3,4 (95%CI=1,4-7,9) untuk hubungan yang
pajanan BPA dan konsentrasi sperma yang lebih rendah.
- Pajanan BPA berhubungan secara signifikan dengan vitalitas
yang lebih rendah OR 4,1 (95%CI=1,7=9,9)
- Analisis regresi menunjukkan asosiasi negatif antara pajanan
BPA dan konsentrasi sperma dengna nilai = -22,3
- Peningkatan setiap unit log konsentrasi BPA menurunkan
12% jumlah oocyte retrieved (OCR)
- Terjadi penurunan tingkat serum estradiol dengan rata-rata
213 pg/ml (95% CI=-407 sampai -20) setiap peningkatan
unit log konsentrasi BPA
- Terdapat hubungan yang signifikan antara pajanan BPA
dengan disfungsi sekual pada pria, berupa penuruan hasrat
sexual (OR= 3,9 [95% CI= 1,8 sampai 8,6]), kesulitan
erektil (OR= 4,5 [95% CI= 2,1 sampai 9,8]), kesulitan
ejakulasi (OR= 37,1 [95% CI= 2,9 sampai 17,6]) dan
penuruan kepuasan seksual (OR= 3,9 [95% CI= 2,3 sampai
6,6]).
- Adanya risiko yang lebih tinggi terhadap disfungsi seksual
pada pekerja yang baru bekerja kurang dari 1 tahun di pabrik
BPA
Kajian sistematis..., Rafika Oktivaningrum, FKM UI, 2013
Kesimpulan
Tidak ada hubungan yang
bermakna antara pajanan
BPA dengan infertilitas
idopatik pada pria.
Adanya asosiasi positif
antara konsentrasi BPA
pada urin dan kegagalan
implantasi pada wanita
yang menjalani IVF
BPA
menyebabkan
dampak kesehatan yang
merugikan
terhadap
kualitas semen.
konsentrasinya
BPA
berhubungan
dengan
jumlah OCR setiap siklus
dan
tingkat
serum
estradiol.
Pajanan BPA ditempat
kerja dapat menyebabkan
dampak kesehatan yang
merugikan terhadap fungsi
seksual pria.
3. Sintesis Studi Eksperimental Dampak Pajanan BPA terhadap Perkembangan Manusia
Tabel 3 Sintesis hasil penelitian eksperimental dampak pajanan BPA terhadap perkembangan manusia
Penulis
Huang et al,
2012
Pajanan
Pajanan BPA diberikan dengan konsentrasi 0, 1, 5,
25, 50μM terhadap sel plasenta manusia JEG-3
Morck et al,
2010
- Pada sel choriocarcinoma manusia, BeWo
diberikan pajanan dengan konsentrasi deragam
dari 10pM hingga 1mM
- Pada explant culture dari jaringan chorionic
villous manusia pada trisemster pertama
diberikan pajanan dengan konsentrasi 1nM
selama 48 jam.
Morice
al, 2010
et
Pajanan BPA dengan konsentrasi 10-10M hingga
10-6M diberikan pada sel JEG-3 manusia selama
24 atau 48 jam.
AvissarWhiting et
al., 2010
Pajanan BPA dengan konsentrasi 25ng/μL
diberikan selama 6 hari terhadap 3 sel plasenta,
yaitu 3A, TCl-1, dn HTR-8
Outcome
- BPA pada konsentrasi 25μM atau diatasnya dapat
meningkatkan mRNA CRH secara signifikan.
- BPA meningkatkan kemampuan mengikat CRE atau
CRE-binding yang menyebabkan peningkatan CRE dapat
meningkatkan ekpresi CRH
- Reduksi viabilitas sel akibat pajanan BPA 100μM -1mM
dan penurunan sekresi -hCG secara signifikan pada
pajanan 30μM.
- Pajanan BPA pada explant culture jaringan chorionic
villous menyebabkan peningkatan sekresi -hCG dan
capase 3 cleavage secara signifikan.
- BPA dapat melintas melalui plasenta, monolayer sel
trophoblast, serta kulit manusia.
- Ditemukan keberadaan resptor BPA spesifik, yaitu ERRγ1
pada sel JEG-3
- Pada konsentrasi 10-5M BPA menunjukkan efek sitotoksik
terhadap viabilitas sel.
- BPA mereduksi proliferasi sel dan ekspresi mRNA c-myc
pada sel JEG-3.
- BPA menstimulasi respon pro-apoptotic pada sel JEG-3
melalui induksi ekspresi p53.
- Adanya perbedaan ekspresi sebanyak 25 miRNA pada sel
3A, 60 miRNA pada sel HTR-8, namun tidak terjadi
perubahan pada sel TCL-1 akibat pajanan BPA
- miR-146a secara signifikan mengalami up-regulation dan
sel yang menunjukkan up-regulation miR-146a
mengalami penurunan tingkat proliferasi secara signifikan
dibanding kelompok kontrol
Kajian sistematis..., Rafika Oktivaningrum, FKM UI, 2013
Kesimpulan
BPA
dapat
menyebabkan
peningkatan regulasi ekspresi
mRNA CRH melalui peningkatan
CRE-binding pada sel plasenta
JEG-3
BPA dapat melintas melalui
plasenta manusia dan pajanan
BPA
dapat
mempengaruhi
sekresi -hCG pada awal
trisemester trophoblast serta
meningkatkan aktivitas apoptosi.
BPA dapat mempengaruhi efek
proliferatif melalui ERRγ1 dan
menunjukkna
respon
proapoptotic pada sel JEG-3.
BPA dapat menigkatkan ekspresi
miRNA pada sel plasenta
manusia terutama sel plasenta
pada trisemester 3.
4. Sintesis Studi Observasional Dampak Pajanan BPA terhadap Perkembangan Manusia
Tabel 4 Sintesis hasil penelitian observasional dampak pajanan BPA terhadap perkembangan manusia
Penulis
Chevrier et
al, 2013
Philipat
al, 2012
et
Perera et al,
2012
Yolton et al,
2011
Braun et al,
2011
Populasi Studi
Wanita hamil usia 18-45
tahun
pada
populasi
Amerika-Meksiko
di
California dan neonatal
Ibu hamil dan anak lakilakinya pada populasi
studi EDEN di Prancis
Wanita hamil usia 18-35
tahun dan anak usia 5
tahun
pada
populasi
Afrika-Amerika
dan
Dominika
di
Selatan
Bronx,
New
York,
Amerika Serikat.
Wanita hamil usia lebih
atau sama dengan 18
tahun dan anak usia 5
minggu di barat daya
Ohio, Amerika Serikat
Wanita hamil usia lebih
atau sama dengan 18
tahun dan anak suai 3
tahun
di
wilayah
Cincinnati, Ohio, Amerika
Serikat.
Pajanan
BPA ditemukan pada 82%
sampel ibu hamil dengan
rata-rata konsentrasi 1,3
μg/L.
BPA terdeteksi pada lebih
dari 98,5% populasi studi
EDEN
dengan
nilai
median 2,7 μg/L
BPA
terdeteksi
pada
hampir >90% sampel
wanita hamil dan anakanak dengan nilai rata-rata
geometrik (GM) 1,96 μg/L
dan 3,94 0,4 μg/L
BPA
terdeteksi
pada
hampir 90% sampel ibu
hamil dengan rata-rata
konsentrasi BPA pada urin
untuk pengukuran 16
minggu kehamilan dan 26
minggu kehamilan adalah
1,8 ng/mL dan 1,7 ng/mL.
Hasil
pengukuran
menunjukkan bahwa BPA
terdeteksi pada lebih dari
97% sampel urin ibu hamil
(median 2,0 μg/L) dan
anak (median (4,1 μg/L).
Outcome
- Terdapat hubungan yang signifikan antara pajanan BPA
dengan kadar TSH pada neonatal laki-laki dan hubungannya
bersifat negatif, yaitu -9,9% untuk setiap kenaikan dua kali
nilai rata-rata BPA dengan nilai 95% CI (-15,9  -3,5).
- BPA berasosiasi secara positif dengan ukuran lingkar kepala
bayi dengan nilai =0,8 (95%CI= 0,2 sampai 1,3) pada
perbadingan konsentrasi antar nilai tertil tertinggi dan
terendah.
- Pajanan BPA meningkatkan skore perilaku reaktif pada
anak laki-laki 1,62 kali lebih tingi 1,62 (95% CI= 1,13-2,32
dan 1,29 (95% CI = 1,09-1,53) untuk sikap agresif.
- Pajanan BPA berhubungan signifikan terhadap penurunan
skor perilaku depresi dengan nilai risiko 0,75 (95% CI=
0,57-0,99) dan perilaku agresif 0,82 (95% CI= 0,70-0,97)
pada anak perempuan.
- Model bivariat, pajanan BPA berhubungan signifikan
dengan peningkatan hipotonia
- model multivariat tidak menunjukkan hubungan yang
signifikan, walaupun masih menunjukkan tren peningkatan
hipotonia akibat pajanan BPA dengan nilai  = 0,179
- Pajanan BPA masa kehamilan berhubungan dengan
peningkatan skor hiperaktifitas pada anak perempuan ( =
9,1 [95% CI= 3,1-15]) dan penurunan skor hiperaktifitas
pada anak laki-laki ( = -0,63 [95% CI= -12 sampai -0,6]).
- Pajanan BPA berhubungan dengan peningkatan skala
kecemasan ( = 12 [95% CI= 4,7-20]) dan depresi ( =11
[95% CI= 3,6-18]) BASC-2 pada anak perempuan
- Kenaikan log BPA masa kehamilan meningkatkan 9,1
(CI= 2,8-15) skala kontrol emosional dan peningkatan skala
BRIEF-P anak perempuan ( = 9,3 [95% CI= 1,8 -17]).
Kajian sistematis..., Rafika Oktivaningrum, FKM UI, 2013
Kesimpulan
Pajanan BPA pada masa
kehamilan menyebabkan
penurunan kadar TSH
pada neonatal laki-laki
Konsentrasi BPA masa
kehamilan
berhubungan
dengan ukuran lingkar
kepala bayi saat lahir.
Pajanan BPA pada masa
prenatal
dapat
mempengaruhi
perilaku
anak dan memiliki efek
yang berbeda antara anak
laki-laki dan perempuan.
Tidak terdapat hubungan
yang signifikan antara
konsentrasi
pajanan
Biphenol A pada masa
kehamilan
dengan
neurobehaviour
namun
terdapat trend peningkatan
dengan dimensi hipotonia.
Penelitian
ini
menunjukkan
adanya
dampak pajanan BPA pada
masa kehamilan terhadap
perilaku
dan
regulasi
emosional anak usia 3
tahun,
terutama
anak
perempuan.
Lanjutan Tabel 4
Penulis
Miodovnik
et al, 2011
Populasi Studi
Populasi studi merupakan
wanita hamil dan anak yang
diamati pada usia 7-9 tahun di
daerah perkotaan New York,
Amerika serikat
Pajanan
BPA terdeteksi pada lebih dari
90% sampel penelitian dengan
median konsentrasi pada
populasi studi adalah 1,2 μg/L
Outcome
- Pada analisis bivariat, ditemukan adanya hubungan
yang signifikan antara konsentrasi BPA dengan total
SRS (r= 0,25, p=0,004).
- Pada analisis regresi linear, hubungan antara
konsentrasi pajanan BPA dan dan total SRS menjadi
lemah ( = 1,18 [95% CI= -0,75 sampai 3,11])
Chou et al,
2011
Populasi studi adalah ibu
hamil yang berkunjung ke
klinik kandungan di Hsinchu,
Taiwan dan anak yang
dilahirkannya
- Konsentrasi BPA ada darah
ibu bervariasi dari 0,3 –
29,4 ng/ml
- Rata-rata konsentrasi BPA
pada ibu dan janin adalah
2,5 ng/ml dan 0,5 ng/ml.
Cantonwine
et al, 2010
Populasi studi merupakan
wanita hamil yang melahirkan
pada usia kehamilan < 37
minggu (kasus) dan > 37
minggu (kontrol)
BPA terdeteksi pada 80%
(n=48) sampel urin yang
diukur dengan konsentrasi
bervariasi dari 0,4-6,7 μg/L
Braun et al,
2009
Wanita hamil
sama dengan
anak usia 2
metropolitan,
Serikat
Rata-rata konsentrasi BPA
pada urin untuk pengukuran
16 minggu kehamilan, 26
minggu kehamilan, dan saat
melahirkan adalah 1,8 ng/mL,
1,7 ng/mL, dan 1,3 ng/mL.
- Pajanan BPA pada darah ibu berhubungan dengan
kejadian BBLR (OR = 3,49 [95% CI= 1,07- 4,36]) dan
kejadian KMK (OR = 1,84[95% CI= 1,55-2,24]) bayi.
- Pajanan BPA pada kuartil tertinggi juga berhubungan
dengan LDP (OR= 1,67 [95% CI=1,12 sampai 2,25])
dan DAP (OR= 1,25 [95% CI= 1,52 sampai 3,97])
pada bayi laki-laki.
- Dalam model multivariat pada regresi linear setelah
dikontrol dengan variabel usia kehamilan, pendidikan
ibu, paritas, dan jenis kelamin anak, peningkatan 1-log
konsentrasi BPA berhubungan dengan penurunan
masa kehamilan sebanyak 4,56 hari (95%CI= -9,8
sampai -0,04)
- Odds Ratio (OR) dari wanita - melahirkan < 37
minggu dan melahirkan >37 minggu dihubungkan
dengan konsentrasi BPA pada masa trisemester
kehamilan adalah 3,24 (95%CI= 1,10 -- 9,60)
- Terdapat hubungan yang signifikan antara konsentrasi
log10-transformed prenatal BPA BPA dengan skor
perilaku eksternal pada anak perempuan dengan nilai
koefisien  = 6,0 (95% CI= 0,1-12,0)
- Pajanan yang diukur pada usia kehamilan kurang dari
16 minggu memiliki asosiasi yang lebih kuat terhadap
skor perilaku eksternal ( = 5,1 ; 95% CI= 1,5-8,6)
dibandingkan dengan pajanan BPA yang diukur pada
usia 17 hingga 21 minggu ( = 0,6 ; 95% CI= -2,9-4,1)
pada analisis yang dilakukan terhadap semua anak.
usia lebih atau
18 tahun dan
tahun di area
Ohio, Amerika
Kajian sistematis..., Rafika Oktivaningrum, FKM UI, 2013
Kesimpulan
Tidak ditemukan hubungan
signifikan antara pajanan BPA
dengan gangguan perilaku
sosial, namun analisis statistik
menunjukkan tren peningkatan
antara konsentrasi BPA dan
total SRS.
Konsentrasi BPA pada darah
ibu hamil berhubungan dengan
outcome
kelahiran
yang
merugikan terutama pada bayi
laki-laki.
Perempuan yang melahirkan
kurang dari 37 minggu
kehamilan
memiliki
konsentrasi BPA yang lebih
tinggi dibandingkan yang
melahirkan diatas 37 minggu
kehamilan.
Ditemukan adanya hubungan
antara pajanan BPA pada masa
kehamilan terhadap perilaku
eksternal pada anak-anak usia
dua tahun, terutama pada
anak-anak
dengan
jenis
kelamin perempuan.
Pembahasan
1.
Dampak Pajanan Bisphenol A terhadap Sistem Reproduksi pada Manusia
Berdasarkan telaah yang dilakukan terhadap studi observasional ditemukan beberapa
dampak kesehatan akibat pajanan BPA pada sistem reproduksi pria, yaitu infertilitas idiopatik,
kualitas semen, dan disfungsi seksual pada pria. Penelitian Chen et al. (2013) menunjukkan
bahwa pajanan BPA tidak berhubungan secara signifikan terhadap kejadian infertilitas
idiopatik dan kualitas sperma pada pria. Sedangkan Li et al. (2011) menemukan adanya
hubungan yang signifikan antara pajanan BPA ditempat kerja dengan kualitas semen pekerja
pada empat wilayah di Cina. Hasil yang sama juga ditemukan pada penelitian cross-sectional
terhadap populasi dengan pajanan lingkungan yang dilakukan oleh Meeker et al. (2010).
Adanya inkonsistensi dalam hasil penelitian ini mungkin dapat dijelaskan oleh ratarata konsentrasi BPA pada masing-masing studi. Konsentrasi BPA pada penelitian Chen et al.
(2013) cukup rendah, dibandingkan dengan konsentrasi BPA yang ditemukan pada penelitian
Meeker et al. (2010), yang dua kali lipat lebih tinggi. Dampak penurunan konsentrasi sperma
ini konsisten dengan hasil penelitian ekperimental. Penelitian yang dilakukan Jin et al. (2013)
menunjukkan adanya gangguan spermatogenesis pada tikus yang diberi pajanan BPA.
Pada hasil telaah terhadap penelitian ekperimental eksperimental in vitro, berdasarkan
artikel Wetherill et al. (2005), Qin et al. (2011), Hess-Wilson et al. (2007) dapat diketahui
bahwa BPA dapat menginduksi kejadian berulang atau rekuren pada kanker prostat melalui
aktivasi mutan AR, yaitu AR-4877A dan penemuan ini dapat menjelaskan mekanisme BPA
dalam proliferasi sel tumor. Selain itu, ditemukan bahwa BPA memiliki efek yang berbeda
dalam proliferasi sel kanker untuk dosis tinggi dan dosis rendah..
Selain dampak terhadap sistem reproduksi pria, juga ditemukan dampak pajanan BPA
terhadap sistem reproduksi wanita. Berdasarkan telaah terhadap studi observasional, dampak
pajanan BPA ditemukan pada wanita yang melakukan in vitro fertilization (IVF) di Boston,
Massachusetts, Amerika Serikat. Pajanan BPA yang diukur pada urin berhubungan dengan
penurunaan oocyte retrieved (OCR), penurunan tingkat serum estradiol, dan peningkatan
kegagalan implantasi. Hasil penelitian in vitro pada sel granulosa manusia juga menunjukkan
bahwa BPA mereduksi secara signifikan E2 dan FSH yang menginduksi ekpresi IGF-1, yang
memiliki peran kunci dalam proliferasi granulosa dan steroidogenesis dan berdampak pada
fertilitas wanita (Kwintkiewicz et al., 2010). Hasil penelitian penelitian pada sel endometrium
dan oosit fetus manusia juga menunjukkan bahwa terdapat pajanan BPA dapat menyebabkan
dampak kesehatan yang merugikan, berupa gangguan terhadap fertlitas wanita. Selanjutnya,
Kajian sistematis..., Rafika Oktivaningrum, FKM UI, 2013
berdasarkan hasil berbagai penelitian in vitro terhadap sel payudara, BPA dapat menginduksi
proliferasi sel, melalui ER, GPER dan ESR1. BPA memiliki potensi menyebabkan kanker
payudara melalui regulasi ARNT2, yang berhubungan dengan tumorgenesis.
2.
Dampak Pajanan BPA terhada Perkembangan Manusia
Terdapat berbagai dampak pajanan BPA terhadap perkembangna manusia yang
ditemukan pada studi observasional dalam systematic review ini, yaitu perilaku anak,
neurobehaviour, fungsi eksekutif, gangguan sosial, kejadian prematur, dan outcome kelahiran
berupa berat badan, ukuran lingkar kepala, dan tinggi bayi. Berdasarkan penelitian Perera et
al. (2012), Braun et al. (2009) dan (2011) ditemukan adanyak dampak BPA terhadap perilaku
anak, namun terdapat inkonsistensi terhadap hasil penelitian. Penelitian yang dilakukan Perera
et al. (2012) memiliki hasil yang berbeda dengan hasil penelitian Braun et al. (2009) dan
(2011) terkait perilaku anak berdasarkan jenis kelamin. Penelitian Perera et al (2012)
menemukan peningkatan perilaku agresif pada anak laki-laki sedangkan pada penelitian
Braun et al. (2011) tidak. Hasil yang berbeda juga ditemukan pada perilaku kecemasan dan
depresi. Kemudian, studi eksperimental pada tikus menunjukkan bahwa pajanan BPA dosis
rendah pada masa prenatal dan postnatal melalui jalur oral dapat menyebabkan penikatan
kecemasan terhadap tikus betina (Gioiosa, Parmigiani, Saal, dan Palanza, 2013).
Selanjutnya, penelitian Cantonwine et al. (2010) menunjukkan bahwa peningkatan log
konsentrasi BPA dapat menyebabkan penurunan masa kehamilan sebesar 4,56 hari. Hal ini
mungkin dapat dijelaskan oleh penelitian Huang et al. (2012) menunjukkan bahwa BPA
menyebabkan up-regulation CRH pada sel trophoblastic manusia. Peningkatan plasma CRH
diketahui berhubungan dengan peningkatan risiko melahirkan prematur.
Untuk outcome kelahiran, penelitian Chou et al. (2007) menemukan bahwa pajanan BPA
pada masa kehamilan berhubungan dengan kejadian BBLR dan KMK terutama pada anak
laki-laki. Analisis dosis-respon pada penelitian ini juga menunjukkan adanya non-monotonic
doses responses (NMDR) karena kurva dosis respon berbentuk U pada kejadian KMK.
Kemudian, penelitian Philipat et al. (2012) menemukan peningkatan ukuran lingkar kepala
bayi laki-laki akibat peningkatan konsentrasi BPA pada urin ibu. Penelitian yang dilakukan
Chaste et al. (2013) membuktikan bahwa ukuran kepala anak yang lebih besar berhubungan
dengan autism specrum disorder (ASD). Kemudian penelitian ini juga menemukan bahwa
peningakatan ukuran lingkar kepala bayi juga berhubungan dengan tingkat IQ yang lebih
rendah. Penelitian eksperimental in vitro tehadap sel choriocarcinoma, BeWo dan sel plasenta
manusia pada trisemester pertama menunjukkan bahwa BPA dapat melintas melalui plasenta
Kajian sistematis..., Rafika Oktivaningrum, FKM UI, 2013
dan ini mengindikasikan adanya pajanan BPA terhadap fetus yang dapat menyebbakan
dampak kesehatan yang merugikan.
Kesimpulan
1.
Dampak pajanan BPA terhadap sistem reproduksi manusia sebagai berikut:
a.
Dampak pajanan BPA terhadap sistem reproduksi pria yang ditemukan pada studi
observasional adalah penurunan kualitas sperma dan disfungsi seksual, berupa penurunan
hasrat sekual, kesulitan erektil, kesulitan ejakulasi, dan penurunan kepuasan seksual.
b.
Dampak pajanan BPA terhadap sel pada sistem reproduksi pria pada studi eksperimental
in vitro adalah induksi proliferasi sel adenokarsinoma prostat dan kanker testis manusia.
c.
Dampak pajanan BPA terhadap sistem reproduksi wanita yang ditemukan pada studi
observasional adalah kegagalan implantasi, penurunan level estradiol, dan jumlah oosit
yang dikumpulkan (OCR) pada fertilisasi in vitro.
d.
Dampak pajanan BPA terhadap sel pada sistem reproduksi manusia yang ditemukan pada
studi in vitro adalah peningkatan proliferasi sel payudara serta deregulasi gen yang
berkontribusi dalam tumorgenesis payudara, penurunan proliferasi pada sel endometrium.
2.
Dampak pajanan BPA terhadap perkembangan manusia sebagai berikut :
a.
Dampak pajanan BPA terhadap perkembangan manusia yang ditemukan pada studi
observasional adalah peningkatan perilaku depresi, kecemasan, agresif dan emosional
yang reaktif serta gangguan sosial pada anak, outcome kelahiran.
b.
Dampak pajanan BPA terhadap perkembangan manusia yang ditemukan pada studi in
vitro adalah aktivitas proapoptosis dan penurunan proliferasi pada sel choriocarcinoma
serta meningkatkan mRNA CRH pada sel plasenta manusia.
Saran
Bagi Badan Pengawas Obat dan Makanan Republik Indonesia (BPOM RI)
1.
Melakukan pembatasan penggunaan BPA pada produk kemasan pangan bayi dan anakanak serta pada wanita hamil
2.
Memberikan sosialisasi terkait penggunaan produk kemasan atau wadah makanan yang
mengandung BPA
-
Bagi bayi dibawah tiga tahun dan wanita hamil, sebaiknya tidak menggunakan produk
atau wadah makanan dengan bahan BPA dan dapat diganti dengan botol kaca.
-
Bagi orang dewasa, sebaiknya mengurangi penggunaan produk plastik mengandung BPA
dan menghindari memegang langsung bukti pembayaran menggunakan kertas termal.
3.
Melakukan studi biomonitoring pajanan BPA di Indonesia untuk mengetahui kondisi
pajanan BPA terhadap masyarakat Indonesia.
Kajian sistematis..., Rafika Oktivaningrum, FKM UI, 2013
Bagi Konsumen
1.
Dapat mandiri dalam memperhatikan cara pemakaian wadah makanan plastik sesuai
dengan ketentuan yang berlaku.
Bagi Penelitian Selanjutnya
1.
Melakukan penelitian dengan metode observasional untuk mengetahui dampak pajanan
BPA terhadap populasi masyarakat Indonesia, terutama pada populasi anak-anak.
2.
Melakukan penelitian systematic review terhadap dampak pajanan BPA terhadap organ
target lain pada manusia untuk mendapatkan dampak pajanan BPA yang komprehensif.
Kepustakaan
Aghajanova, L. and L.C. Giudice. (2011). Effect of Bisphenol A on Human Endometrial
Stromal Fibroblast In Vitro. Biomedicine Online. 22, 249-256.
Avissar-Whiting, Michele. et al. (2011). Bisphenol A Exposure Leads to Specific MicroRNA
Alterations in Placental Cells. National Institute of Health (NIH) Public Access Journal.
29 (4), 401-406.
Bailey, A.B. dan Hoekstra, E.J. (2011). Background Paper on Sources and Occurrence of
Bisphenol A Relevant for Exposure of Consumers. Canada : FAO/WHO Expert Meeting
on Bisphenol A (BPA).
Bergeron, Renee. M. et al. (1999). Estrogenicity of bisphenol A in a human endometrial
carcinoma cell line. Mollecular and Cellular Endrocinology. 150, 179-187.
Birbaum,
Linda
S.
et
al.
(2012).
Consortium-Based
Science:
The
NIEHS’s
Multipronged, Collaborative Approach to Assessing the Health Effects of Bisphenol
A. Environmental Health Perspective Journal, 1-25.
Bouskine, Adil. et al. (2009). Low Doses of Bisphenol A Promote Human Seminoma Cell
Proliferation by Activating PKA and PKG via a Membrane G-Protein–Coupled
Estrogen Receptor. Environmental Health Perspective Journal. 117 (7), 1053-58.
Braun, Joe. M. et al. (2009). Prenatal Bisphenol A Exposure and Early Childhood Behavior.
Environmental Health Perspective Journal. 117 (12), 1945-1952.
Braun, Joe. M. et al. (2011). Impact of Early-Life Bisphenol A Exposure on Behavior and
Executive Function in Children. The American Academy of Pediatrics. 128 (5), 873-882.
Brieno-Enriquez, M. A et al. (2011). Human meiotic progression and recombination are
affected by Bisphenol A exposure during in vitro human oocyte development. Human
Reproduction. 24 (10). 2807-18.
Brieno-Enriquez, M. A. et al. (2012). Gene expression is altered after bisphenol A exposure in
human fetal oocytes in vitro. Molecular Human Reproduction. 18 (4), 171-183.
Kajian sistematis..., Rafika Oktivaningrum, FKM UI, 2013
Cantonwine, David. et al. (2010). Bisphenol a exposure in Mexico City and risk of
prematurity: a pilot nested case control study. Environmental Health Journal. 9 (62), 1-7
Chaste, P. et al. (2013). Adjusting Head Circumference for Covariates in Autism: Clinical
Correlates of a Highly Heritable Continuous Trait.Society of Biological Psychiatry,1-10.
Chen, Minjian et al. (2012). Association of exposure to phenols and idiopathic male
infertility. Journal of Hazardous Materials. 115-121.
Chevrier, Jonathan et al. (2012). Maternal Urinary Bisphenol A during Pregnancy and
Maternal and Neonatal Thyroid Function in the CHAMACOS Study. Environmental
Health Perspective Journal. 121 (1), 138-144.
Chou, Wei-Chun et al. (2011). Biomonitoring of bisphenol A concentrations in maternal and
umbilical cord blood in regard to birth outcomes and adipokine expression: a birth
cohort study in Taiwan. Environmental Health Journal. 10 (94), 1-10
Dairkee, Shanaz. H. et al. (2013). Bisphenol-A-induced inactivation of the p53 axis
underlying deregulation of proliferation kinetics, and cell death in non-malignant human
breast epithelial cells. Carsinogenesis. 34 (3), 703-713.
Diamanti-Kandarakis E et al. (2009) Endocrine-Disrupting Chemicals: An Endocrine Society
Scientific Statement. Endocrine Reviews, 30(4), 293- 342.
Ehrlich, Shelley. (2012). Urinary Bisphenol A Concentrations and Implantation Failure
among Women Undergoing in Vitro Fertilization. Environmental Health Perspective
Journal. 120 (7), 978-983.
European Union. (2010). Risk Assessment Report Bisphenol A. Luxemburg : European
Union.
Gioiosa, L., Parmigiani, S., Saal, F.S.V., dan Palanza,P. (2013). The effects of
bisphenol
A on emotional behavior depend upon the timing of exposure, age and gender in mice.
Science Direct: Hormones and Behaviour, 63, 598-605.
Huang, Hui. et al. (2012). Bisphenol A induces corticotropin-releasing hormone expression in
the placental cells JEG-3. Science Direct: Reproductive Toxicology. 34, 317-322.
Jin, P. et al. (2013). Low dose bisphenol A impairs spermatogenesis by suppressing
reproductive hormone production and promoting germ cell apoptosis in adult rats.
Journal of Biomedical Research, 27(2), 135-144.
Kwintkiewiz, Jakub. et al. (2010). Peroxisome Proliferator–Activated Receptor-γ Mediates
Bisphenol A Inhibition of FSH-Stimulated IGF-1, Aromatase, and Estradiol in Human
Granulosa Cells. Environmental Health Perspective Journal. 118 (3), 400-406.
Kajian sistematis..., Rafika Oktivaningrum, FKM UI, 2013
Li, D. (2009). Occupational exposure to bisphenol-A (BPA) and the risk of Self-Reported
Male Sexual Dysfunction. Human Reproduction. 00 (0). 1-9.
Li, De-Kun. et al. (2011). Urine bisphenol-A (BPA) level in relation to semen quality.
American Society for Reproductive Medicine Journal. 95 (2). 625-630.
Matsumoto, H., S. Adachi., and Y. Suzuki. (2005). Bisphenol A in Ambient Air Particulates
Responsible for the Proliferation of MCF-7 Human Breast Cancer Cells and Its
Concentration Changes over 6 Months. Environmental Contamination and Toxicology.
48, 459-466.
Meeker, John. D. et al. (2010). Semen quality and sperm DNA damage in relation to urinary
bisphenol A among men from an infertility clinic. Science Direct: Reproductive
Toxicology. 30, 532-539.
Mielke, Hans dan Gundent-Remy, U. (2012). Physiologically Based Toxicokinetic Modelling
as a Tool to Support Risk Assessment: Three Case Studies. Hindawi Publishing
Corporation: Journal of Toxicology, 1-11.
Miodovnik, Amir et al. (2011). Endocrine disruptors and childhood social impairment.
Science Direct: Neuro Toxicology. 32, 261-267.
Mok-Lin, E. et al. (2010). Urinary bisphenol A concentrations and ovarian response among
women undergoing IVF. International Journal Andrology, 33(2), 385-393.
Morck, Thit. J. et al. (2010). Placental transport and in vitro effects of Bisphenol A. Science
Direct: Reproductive Toxicology. 30, 131-137.
Morice, Lucie. (2011). Antiproliferative and proapoptotic effects of bisphenol A on human
trophoblastic JEG-3 cells. Science Direct: Reproductive Toxicology. 32, 60-76.
N’Tumba-Byn, Thierry. (2012). Differential Effects of Bisphenol A and Diethylstilbestrol on
Human, Rat and Mouse Fetal Leydig Cell Function. PLOSE ONE Journal. 7 (12), 1-10
National Toxicology Program (NTP). (2008). NTP-CERHR MonographonthePotential
Human Reproductive and Developmental Effects of Bisphenol A. NIH : 08-5994.
Office of Environmental Health Hazard Assessment (OEHHA). (2009). Toxicological Profile
for Bisphenol A. California : Environmental Health Protection.
Perera, Frederick et a. (2012). Prenatal Bisphenol A Exposure and Child Behavior in an InnerCity Cohort. Environmental Health Perspective Journal. 120 (8), 1190-1194.
Philippat, Claire. et al. (2012). Exposure to Phthalates and Phenols during Pregnancy and
Offspring Size at Birth. Environmental Health Perspective Journal. 120 (3), 464-470.
Kajian sistematis..., Rafika Oktivaningrum, FKM UI, 2013
Prasetyo,M.H., Warsiki, E., dan Rohmaniyati, Ani. (2012). Exposure assessment bisphenol
A (BPA) from polycarbonate milk bottle at baby, case study : in
the Jakarta region.
Bogor Agricultural University (IPB).
Pupo, Marco et al. (2012). Bisphenol A Induces Gene Expression Changes and Proliferative
Effects through GPER in Breast Cancer Cells and Cancer-Associated Fibroblasts.
Environmental Health Perspective Journal. 120 (8), 1177-82.
Qin, Xian-Yang. et al. (2012). Individual Variation of the Genetic Response to Bisphenol A in
Human Foreskin Fibroblast Cells Derived from Cryptorchidism and Hypospadias
Patients. PLOS ONE Journal. 7 (12), 1-7.
Siswanto. (2010). Systematic review sebagai metode penelitian untuk mensintesis hasil-hasil
penelitian (sebuah pengantar). Buletin Penelitian Sistem Kesehatan, 13(4), 326-333.
U.S. Environmental Protection Agency (EPA). (2010). Bisphenol A Action Plan.
U.S. Food and Drug Administration (FDA). (2010). Update on Bisphenol A for
Use
in
Food Contact Applications.
Vandenberg, Laura N. (2011). Exposure to bisphenol A in Canada: invoking the
precautionary principle. Canadian Medical Association Journal, 183(11),1265-1270.
Vandenberg, L. N. et al. (2010). Urinary, circulating, and tissue biomonitoring studies
indicate widespread exposure to BPA. Environmental Health Perspectives,118(8),
1055-1070.
Weng, Yu-I. et al. (2010). Epigenetic influences of low-dose bisphenol A in primary human
breast epithelial cells. Science Direct: Toxicology and Applied Pharmacology. 248, 111121.
Wetherrill, Yelena B. et al. (2013). Xenoestrogen Action in Prostate Cancer: Pleiotropic
Effects Dependent on Androgen Receptor Status. American Association for Cancer
Research Journal. 65, 54-65.
Wetherrill, Yelena B. et al. (2005). In vitro molecular mechanisms of bisphenol A action.
Science Direct : Reproduction Toxicology, 24, 178-198.
Yolton, Kimberly. et al. (2011). Prenatal Exposure to Bisphenol A and Phthalates and Infant
Neurobehavior. (NIH) Public Access Journal.33(5),558-566.
Zalko, Daniel et al. (2010). Viable skin efficiently absorbs and metabolizes bisphenol A.
Science Direct: Chemosphere.
Zhang, Z. et al. (2011). Urinary bisphenol A concentration and their implication for human
exposure in several asian countries. ACS : Environmental Science and Technology, 45,
7044-7050.
Kajian sistematis..., Rafika Oktivaningrum, FKM UI, 2013