bab i pendahuluan

BAB I
PENDAHULUAN
System saraf simpatis merupakan suatu pengatur penting aktivitas organ-organ
seperti jantung dan pembuluh darah perifer, terutama dalam responnya terhadap
keadaan stress. Efek pokok dari perangsangan simpatis diperantarai oleh pelepasan
norepinefrine dari ujung saraf yang akan memacu adrenoreseptor pada bagian
pascasinaptik. Juga, dalam bereaksi terhadap stress, kelenjar adrenal akan melepas
epinephrine yang diedarkan dalam sirkulasi menuju jaringan sasaran. Obat-obat yang
meniru kerja epinephrine dan norepinephire ini disebut obat simpatomimetik yang
diperkirakan akan memberikan efek yang luas pada tubuh.
Obat simpatomimetik ini dapat digolongkan sesuai dengan cara kerja dan
spectrum dari reseptor yang diaktifkan. Beberapa dari obat ini (seperti, norepinephire,
epinephrine), dapat bereaksi langsung, yaitu berinteraksi dan mengaktifkan
adrenoreseptor. Sebagian lagi bekerja tidak langsung, dimana kerjanya sangat
tergantung pada pelepasan katekolamine endogen saja. Obat yang bekerja tidak
langsung ini mempunyai 2 mekanisme kerja yang berbeda yaitu mengosongkan
simpanan katekolamine dari ujung saraf adrenergic (seperti amfetamine dan tiramine)
dan menghambat ambilan kembali katekolamine yang telah dilepas. Kedua tipe
simpatomimetik yang langsung atu tidak langsung, tujuan akhirnya akan
mengaktifkan adrenoreseptor, yang menimbulkan sebagian atau semua efek khas
katekolamine.
Selektivitas
berbagai
simpatomimetik
terhadap
berbagai
tipe
adrenoreseptor akan dibahas pada tinjauan pustaka.
1
BAB II
TINJAUAN PUSTAKA
 Hubungan Struktur-Aktivitas
Semua simpatomimetik berasal dari -phenylethylamine. Kehadiran
dari golongan hidroksil pada 3 dan 4 posisi karbon dari cincin benzen dari phenyletylamine menandakan bahwa katekol, dan obat dengan komposisi ini
menandakan katekolamine. Katekolamine nonsintetik termasuk dalam struktur
-phenylethylamine.
 Fisiologi Adrenoceptor
Adrenergik pada awalnya mengarah pada efek dari epinephrine
(adrenaline), berlawanan dengan efek kolinergik dari acetilcolin. Sekarang
dapat kita ketahui norephinephrine (noradrenaline) adalah neurotransmitter
yang bertanggung jawab pada sebagian besar aktivitas adrenergic dari system
persarafan oleh serat simpatis postgaglionis pada jaringan akhir organ.
Sedangkan acetilkolin dilepaskan oleh serat simpatis preganglionis dan semua
parasimpatis.
Norephinefrine disintesis di sitoplasma dan masuk ke vesikel dari serat
postganglionis simpatis. Setelah dilepaskan melalui proses eksotosis, kerja
dari norephinefrine diakhiri melalui pengambilan kembali ke dalam
postganglion nerve ending, difusi dari reseptor atau dimetabolisme oleh
monoamine oksidase.
Adrenergic reseptor dibagi ke dalam dua kategori besar  dan .
Masing-masing kategori kemudian dibagi menjadi dua subkategori 1, 2 dan
1, 2.
 1-Reseptor
1-Reseptor adalah postsinap adrenoceptor yang berlokasi di otot-otot
rangka diseluruh tubuh, pada mata, paru, pembuluh darah, uterus, usus, dan
sistim genitourinary. Aktivasi dari reseptor ini meningkatkan konsentrasi ion
kalsium intraselular, yang membuat kontraksi otot. 1 agonist berhubungan
dengan midriasis pupil, bronkokonstriksi, vasokonstriksi, kontraksi uterus dan
2
kontraksi dari spinkter di gastrointestinal dan traktus genitourinary. Stimulasi
1 juga berfungsi menghambat sekresi insulin dan lipolisis. Efek 1 pada
jantung adalah vasokonstriksi dengan peningkatan tahanan pembuluh darah
perifer, afterload left ventrikel dan tekanan arteri darah.
 2-Reseptors
2-Reseptor berlawanan dengan 1-reseptor, 2-reseptors utamanya
berlokasi pada saraf presinaptik. Aktivasi dari adrenoceptor ini menghambat
aktivitas adenylate cyclase. Akibatnya menurunkan masuknya ion kalsium ke
neuron terminal, yang membatasi eksotosis dari penyimpanan ephinephrine
yang dilepaskan dari neuron. Efek utama dari postsinaptik 2-Reseptors pada
sistim saraf pusat menyebabkan sedasi dan mengurangi efek dari outflow
simpatis. Yang menyebabkan vasodilatasi perifer dan menurunkan tekanan
darah.
 1-Reseptors
Yang terpenting dari 1-Reseptor berlokasi pada membrane postsinap
dari jantung. Stimulasi dari reseptor mengaktifkan adenylate cyclase, yang
menkonversi adenosine triphospate ke cyclic adenosin monophosphate.
Efeknya
bersifat
chronotropik
(meningkatkan
nadi),
dromotropik
(meningkatkan konduksi) dan inotropik (meningkatkan kontraktilitas)
 2-Reseptor
2-Reseptor merupakan adrenoceptor postsinaps yang berlokasi di otot
rangka dan kelenjar. Memiliki mekanisme yang sama dengan 1. Memiliki
fungsi yang merelaksasi otot lurik, bronkhodilatasi, vasodilatasi, relaksasi
uterus, gycogenolisis, dan pelepasan insulin. 2 agonis juga mengaktivasi
sodium potassium pump. Yang mana fungsinya untuk membawa potassium ke
dalam intracellular yang dapat menyebabkan hipokalemia dan disritmia.
3
4
 Klasifikasi dari Simpatomimetik
o Katekolamine
 Epinephrine
 Norepinephrine
 Dopamine
o Sintetik katekolamine
 Isoproterenol
 Dobutamine
o Sintetik nonkatekolamine
 Indirect-acting
 Ephedrine
 Mephentermine
 Amphetamine
 Metaraminol
 Direct-acting
 Phenylephrine
 Methoxamine
 Efek farmakologi dari simpatomimetik
o Vasokonstriksi (khususnya sirkulasi di kulit dan ginjal)
o Vasodilatasi (otot rangka)
o Bronkodilatasi
o Stimulasi jantung (nadi meningkat, kontraksi otot jantung dan mudah
o
o
o
o
terjadi diritmia jantung)
Pembebasan dari asam lemak bebas
Glikogenolisis hepar
Modulasi dari insulin, rennin, dan sekresi pituitary hormone
Stimulasi central nervous system
 Indikasi Klinis dari Simpatomimetik
o Positive inotropic agents
o Vasopressor (sistem saraf simpatis mengikuti blokade yang dihasilkan
dengan anastesi regional, selama waktu yang dibutuhkan untuk
menghapus kelebihan anastesi volatile atau memperbaiki volume
cairan intravaskuler, digunakan sebagai vasopressors ketika tekanan
menyebabkan turunnya aliran darah akan menyebabkan iskemik
jaringan)
o Bronkospasme
o Reaksi alergi
o Memperlambat absorpsi sistemik dari anastesi local
 Metabolisme
o Katekolamine
5
Semua obat terdiri dari struktur 3,4-dihidroxybenzenyang secara cepat
tidak mengaktifkan enzim MAO atau COMT. Paru-paru berguna untuk
menyaring bahan-bahan biokimia, mencerinkan dengan membersihkan
o Sintetik katekolamine
Sintetik katekolamine tidak dibuat dari COMT (catechol-Omethyltransferase) dan dia tergantung MAO (monoamine oxidase)
untuk metabolismenya (sering lebih lambat daripada katekolamine dan
menghalangi MAO) lebih lanjut mungkin untuk memperpanjang durasi
kerja mereka.
 Katekolamine
o Ephineprine
 Epinephrine adalah bentuk dasar dari obat simpatomimetik.
Ephinephrine sebagian besar diaktifkan oleh -adrenergik
reseptor dan juga 1 dan 2 reseptor. Stimulasi langsung 1reseptor oleh ephineprine menaikkan cardiac output dan
kebutuhan oksigen myocardial dengan cara meningkatkan
kontraktilitas dan nadi. Stimulasi 1 menurunkan aliran darah
renal akan tetapi meningkatkan perfusi jantung dan perfusi
otak. Tekanan darah sistol meningkat, walaupun 2-reseptor
menyebabkan vasodilatasi pada otot skeletal memungkinkan
penurunan tekanan darah diastolic. Stimulasi 2 juga

merelaksasi otot lurik bronchial.
Indikasi klinis
 Sebagai tambahan untuk
larutan
anastesi
local
(mengurangi absorpsi sistemik dan memperpanjang

durasi kerja)
 Resusitasi jantung paru
 Meningkatkan kontraksi miokard
Efek samping
Efek samping dari penggunaan ephinephrine diantaranya
perdarahan

cerebral,
iskemik
koronaria
dan
disritmia
ventricular.
Pada saat darurat (misalnya pada keadaan shock dan rekasi
alergi), ephinephrine dapat dimasukkan secara bolus intravena
dengan
dosis
0,05-0,1
mg
tergantung
keparahan
dari
kompensasi jantung. Untuk tetap meningkatkan kontraktilitas
6
nadi dapat digunakan secara infus kontinyu (1 mg dalam 250
dekstrosa 5%) dan dijalankan sebanyak 2-20 µg/mnt.
o Norephinephrine
 Norephineprine adalah pelepasan neurotransmitter endogen
dari
postganglion
simpatis
nerve
ending.
Potensi
norephineprine kira-kira sama dengan ephinephrine pada
stimulasi
dari
1-reseptor,
sedangkan
perbedaannya,
norephinephrine mempunyai sedikit efek agonist pada 2reseptor. Norephinephrine adalah -agonist kuat yang

menghasilkan arteri yang kuat.
Efek kardiovaskular
Infus kontinyu dari norephinefrine, 4-16 µg/kg/mnt IV,
mungkin digunakan untuk mengobati hipotensi yang dapat
terjadi dengan cepat setelah ligasi dari suplai pembuluh darah.
Norephinephrine menimbulkan vasokonstriksi perifer dengan
meningkatkan daya tahan pembuluh darah sistemik dan
mengurangi kembalinya aliran darah vena ke jantung.
o Dopamine
 Efek klinis dari dopamine tergantung dari dosis. Dosis kecil ( <
2 µg/kg/min) dari dopamine memiliki efek adrenergic minimal.
Vasodilatasi renal dan diuresis. Dosis sedang (2-10 µg/kg/mnt),
stimulasi β1 meningkatkan kontraktilitas miokardial, nadi,
cardiac output. Efek menjadi lebih jelas dengan peningkatan
dosis menjadi 10-20 µg/kg/min, menyebabkan tahanan perifer
pembuluh darah dan menyebabkan penurunan aliran darah

ginjal.
Dopamin biasa digunakan untuk penangan kasus shock sampai
meningkatkan cardiac output, mempertahankan tekanan darah

dan mempertahankan fungsi ginjal.
Dopamin dapat digunakan secara infuse intravena ( 400 mg
dalam 1000 ml D5W; 400 µml) dengan aliran darah 120µg/kg/min. Biasa sediaan dopamine dalam 5 ml ampul
mengandung 200 atau 400 mg dopamine).
 Sintetik Katekolamine
7
o Isoproterenol
 Isoproterenol adalah sebagian besar activator yang kuat dari
semua simpatomimetik pada β1- dan β2-reseptor, menjadi dua
sampai tiga kali lebih kuat dari epinephrine dan + 100 kali lebih
aktif dari norephinephrine. Pada dosis klinis, isoproterenol

tanpa efek -agonist.
Indikasi klinis
Infus kontinyu dari isoproterenol 1-5 µg/kg/min efektif
dalam meningkatkan nadi. Isoproterenol digunakan untuk
menghasilkan peningkatan nadi sebelum insersi cardiac
pacemaker sementara ataupun tetap pada pengobatan dari

bradidisritmia.
Efek kardiovaskular
Efek kardiovaskular dari isoproterenol menggambarkan aktifasi
dari β1-reseptor di jantung dan β2-reseptor pada pembuluh
darah di otot skeletal. Efek dari isoproterenol mengubah
meningkatkan kardiak output yang cukup untuk meningkatkan
tekanan darah sistolik. Isoproterenol dapat mengurangi aliran
darah koronaria pada waktu ketika kebutuhan oksigen miokard
meningkat dengan takikardi dan meningkatkan kontraktilitas
miokard.
o Dobutamine
 Dobutamine merupakan β1–agonis. Efek utamanya pada
cardiovascular
adalah
meningkatkan
cardiac
output
ini
diakibatkan karena peningkatan kontraktilitas miokardial.
Penurunan sedikit pada tahanan vascular perifer karena aktivasi
β2 biasanya mencegah kenaikan tekanan arterial. Efeknya
sangat disukai karena keseimbangan oksigen myocardial

menyebabkan dobutamine menjadi pilihan pada gagal jantung.
Dosis dobutamine pada infuse (1 gram pada 250 ml) alirannya
2-20 µg/kg/min.
 Sintetik Nonkatekolamine
o Indirect
 Ephedrine
 Efeknya
hampir
sama
dengan
epinepfrine
;
meningkatkan tekanan darah, nadi ; kontraktilitas dan
8
cardiac output. Seperti epinephrine, ephedrine juga
memiliki efek bronchodilator. Perbedaan pentingnya

adalah ephedrine memiliki durasi yang lebih panjang.
Ephedrine juga biasa digunakan sebagai vasopressor
selama anastesi.
Ephedrine tidak menurunkan aliran
darah uterus. Oleh karena itu ephedrine menjadi pilihan
pada obstetric. Ephedrine dilaporkan memiliki efek
antiemetic. Pada saat terjadi hypotensi pada saat
anastesi spinal, clonidine dapat digunakan untuk


memperpanjang efek ephedrine.
Dosis ephedrine secara bolus 2,5-10 mg: pada anak
digunakan bolus intravena 0,1 mg/kg.
Mephentermine
Mephentermine adalah indirek acting sintetik nonkatekolamin
yang menstimulasi - dan -adrenergik reseptor. Mengatur
intravena, mephentermine menghasilkan efek kardiovaskular

yang menyerupai ephedrine.
Amphetamine
Amfetamin sebagai fenilisopropilamin yang terutama karena
penggunaannya dan penyalahgunaannya sebagai pacu SSP.
Farmakokinetiknya mirip efedrin, tetapi amfetamin masuk
lebih mudah ke dalam SSP dan menimbulkan efek pacu SSP
yang jauh lebih jelas terhadap perasaan dan kesigapan serta
penekanan napsu makan. Aksi perifernya diperantarai terutama
melalui
pelepasan
katekolamin.
Metamfetamin
(N-
metilamfetamin) sangat mirip dengan amfetamin dengan rasio
efek sentral dan perifer yang bahkan lebih tinggi dari
amfetamin. Fenmetrazin suatu variasi fenilisopropilamin
dengan efek mirip amfetamin. Obat ini terutama digunakan
sebagai anoreksian (penghilang napsu makan) dan juga sebagai
obat yang popular untuk disalahgunakan. Metilfenidat dan
pemolin juga sebagi suatu variasi dari amfetamin dengan efek
farmakologi utamanya dan potensi penyalahgunaannya mirip
amfetamin.
Obat-obat
mempunyai
efikasi
yang
pada
mirip
sebagian
amfetamin
anak-anak
agaknya
dengan
9
berkurangnya gangguan hiperaktivitas. Fenilpropanolamin juga
suatu variasi amfetamin dengan efek pada perasaan lebih lemah
yang dapat dibeli bebas sebagai obat penurun berat badan.
Walaupun dalam dosis yang dianjurkan cukup aman, namun
ada kaitannya dengan hipertensi berat dan risiko strok dan
kerusakan miokard bila digunakan dalam dosis besar. Belum
ada bukti bahwa pengobatan kegemukan dengan obat-obat tadi
menyebabkan hilangnya berat badan dalam jangka panjang.

Metaraminol
 Metaraminol adalah sintetik nonkatekolamin yang
menstimulasi stimulasi - dan -adrenergik reseptor
dengan efek secara langsung dan tidak langsung.
Dengan cepat menjadi postganglionic simpatetik nerve
ending, karena obat ini merupakan obat pengganti untuk

norephinephrine dan membuat neurotransmitter lemah.
Efek kardiovaskular
Metaraminol
sebagian
besar
menyebabkan
vasokonstriksi
perifer
dan
sedikit
meningkatkan
kontraktilitas miokard daripada ephedrine. Mendukung
meningkatkan tekanan darah sitolik dan diastolik dan
juga hampir selurhnya menyebabkan vasokonstriksi
perifer. Reflek bradikardi sering terjadi pada obat ini
dalam tekanan darah sistemik, hasilnya menurunkan
cardiac output.
o Direct
 Phenilephrine
 Phenylephrine berpengaruh langsung pada α1-agonist
(dosis tinggi juga dapat berpengaruh pada α2-, dan β2
adrenoceptors). Efek utama dari phenylephrine adalah
vasokonstriksi perifer dengan peningkatan bersamaan
dari tahanan vascular sistemik dan tekanan arterial.
Bradikardi reflex dapat mengurangi cardiac output.
Aliran jantung meningkat yang disebabkan efek
10
langsung vasokonstriksi dari phenylephrine pada arteri

jantung.
Dosis kecil bolus intravena 50-100 µg (0,5 -1 µg/kg)
phenylephrine
secara
cepat
penurunan tekanan darah
dapat
membalikkan
yang disebabkan oleh
vasodilatasi perifer misalnya pada anastesi spinal. Infus
secara kontinyu (100 µg/ml dengan kecepatan aliran
0,25–1 µg/kg/min) dapat mempertahankan tekanan
darah arterial. Tachyphylaxis dapat terjadi pada saat
phenylephrinen infusion dibutuhkan peningkatan titrasi
dari infuse. Phenylephrine harus diencerkan dari 1 %
solusi (10 mg/1 ampul) biasanya menjadi 100 µg/ml

solusi.
Methoxamine
Methoxamine adalah sintetik nonkatekolamin yang bekerja
secara langsung dan selektif pada α-adrenergik reseptor.
Methoxamine mirip dengan phenylephrine tetapi mempunyai
durasi kerja yang panjang. Methoxamine, 5-10 mg IV, yang
bekerja pada dewasa karena menyebabkan vasokonstriksi arteri
yang nyatanya meningkatkan tekanan darah sistolik dan
diastolic, serta timbulnya bradikardia akibat refleks vagal. Obat
ini tersedia dalam bentuk suntikan, tetapi jarang digunakan
secara klinis kecuali hanya dalam keadaan hipotensi saja.
Tabel 3.1 Receptor Selectivity of Adrenergic Agonist
Drug
Phenylephrine
Metyhldopa
Clonidine
Epinephrine
Ephedrine
Dopamine
Dobutamine
α1
+++
+
+
++
++
++
0/+
α2
+
+
++
++
?
++
0
β1
+
0
0
+++
++
++
+++
β2
0
0
0
++
+
+
+
11
Tabel 3.2 Effect of Adrenergic agonist on organ Systems
Drug
Hear
MA
Cardia
Periphera
t
P
c
l Vascular n
l
Output
Resistanc
Bloo
e
d
Rate
Bronchodilatio
Rena
Phenylephrine
Ephinephrine
Ephedrine
Norephineprin
↓
↑↑
↑↑
↓
↑↑↑
↑
↑↑
↑↑↑
↓
↑↑
↑↑
↓/↑
↑↑↑
↑
↑
↑↑↑
0
↑↑
↑↑
0
Flow
↓↓↓
↓↓
↑↑
↓↓↓
e
Dopamine
Dobutamine
↑/↑↑
↑
↑
↑
↑↑↑
↑↑↑
↑
↓
0
0
↑↑↑
↑
 Toksisitas Obat Simpatomimetik
Efek samping agonis adrenoseptor terutama akibat meluasnya efek
reseptor tubuh yang diaktifkan baik pada kardiovaskular atau SSP.
Efek samping kardiovaskular Nampak dengan obat penekan termasuk
meningkatnya tekanan darah dengan jelas, yang dapat menimbulkan
perdarahan otak atau edema paru. Meningkatnya kerja jantung akan
menimbulkan nyeri angina berat atau infark miokard. Obat pacu beta sering
menyebabkan takikardia sinus dan arittmia ventrikel yang serius. Obat
simpatomimetik mungkin merusak miokard, terutama setelah infus jangka
panjang. Perhatian utama ditujukan terhadap pasien usia lanjut atau mereka
yang mengidap penyakit darah tinggi atau arteri koroner.
Bila efek samping simpatomimetik ini perlu pemulihan segera, maka
gunakan antagonis adrenoreseptor khusus. Sebagai contoh, ekstravasasi ke
dalam jaringan subkutan norepinefrin yang diberikan secara infus intravena
12
akan menimbulkan iskemia yang dapat dipulihkan dengan pemberian anagonis
adrenoreseptor alfa.
Toksisitas SSP jarang ditemukan dengan katekolamin atau obat seperti
fenilefrin. Fenilisopropilamin biasanya menyebabkan kelemahan, tremor,
insomnia, dan cemas. Pada dosis sangat tinggi, mungkin akan menimbulkan
keadaan paranoid. Kokain dapat menyebabkan kejang, perdarahan otak,
aritmia atau infark miokard. Ketiga efek terakhir ini mewakili semua toksisitas
simpatomimetik.
13
BAB III
PENUTUP
KESIMPULAN
 System saraf simpatis merupakan suatu pengatur penting aktivitas organ-organ
seperti jantung dan pembuluh darah perifer, terutama dalam responnya
terhadap keadaan stress. Efek pokok dari perangsangan simpatis diperantarai
oleh pelepasan norepinefrine dari ujung saraf yang akan memacu
adrenoreseptor pada bagian pascasinaptik. Juga, dalam bereaksi terhadap
stress, kelenjar adrenal akan melepas epinephrine yang diedarkan dalam
sirkulasi menuju jaringan sasaran. Obat-obat yang meniru kerja epinephrine
dan norepinephire ini disebut obat simpatomimetik yang diperkirakan akan
memberikan efek yang luas pada tubuh
 Obat-obatan simpatomimetik dapat dibagi menjadi: 1. Katekolamine antara
lain Epinephrine, Norepinephrine, dan Dopamine. 2. Sintetik katekolamine
antara lain: Isoproterenol dan Dobutamine. 3. Sintetik nonkatekolamine dapat
dibagi menjadi Indirect-acting antara lain Ephedrine, Mephentermine,
Amphetamine dan Metaraminol ;Direct-acting antara lain Phenylephrine dan
Methoxamine.
 Efek farmakologi dari simpatomimetik antara lain: Vasokonstriksi (khususnya
sirkulasi di kulit dan ginjal), Vasodilatasi (otot rangka), Bronkodilatasi,
Stimulasi jantung (nadi meningkat, kontraksi otot jantung dan mudah terjadi
diritmia jantung), Pembebasan dari asam lemak bebas, Glikogenolisis hepar,
Modulasi dari insulin, rennin, sekresi pituitary hormone dan Stimulasi central
nervous system.
14
DAFTAR PUSTAKA
1. Bertram G Katzung. Farmakologi Dasar dan Klinik. Edisi VI. Jakarta.
EGC. 1998. Hal 97-104
2. Stoelting RK, Hillier SC. Sympathomimetics. In: Pharmacology and
Physiology in Anasthetic Practice, 4 th ed. Philadelphia. Lippincott
Williams & Wilkins, 2006: 293-310.
3. Said. A. Latif, dkk. Petunjuk Praktis Anastesiologi. Edisi Kedua.
Jakarta. Bagian Anastesi dan Terapi Intensif FKUI. 2001. Hal 33-34.
4. Barach EM et al. Epinephrine for Treatment of Anaphylactic Shock.
JAMA. 1984: 251: 2118
5. Caron MG, Lefkowitz RJ. Catecolamin Reseptors: Strukture, Function,
and Regulation. Recent Prog Horm Res. 1993; 48;277
15