SP Juni 2016.indb

Mutasi Gen CYP21 dan Manifestasi Klinis pada Hiperplasia Adrenal
Kongenital
Ludi Dhyani Rahmartan, Jose RL Batubara, Setyo Handryastuti, Lamtorogung Prayitno
Departemen Ilmu Kesehatan Anak Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia/Rumah Sakit Cipto Mangunkusumo, Jakarta
Latar belakang. Hiperplasia adrenal kongenital (HAK) adalah suatu kelainan genetik yang disebabkan oleh mutasi gen CYP21 yang
bersifat autosomal resesif. Lebih dari 90% kasus terjadi akibat defisiensi enzim 21-hidroksilase (21-OHD).
Tujuan. Mengetahui manifestasi klinis mutasi CYP21 pada anak dengan HAK.
Metode. Studi deskriptif retrospektif dilakukan selama Oktober-Desember 2014. Subjek adalah anak HAK yang terdaftar di Divisi
Endokrinologi Anak RSCM dan pernah dilakukan pemeriksaan mutasi gen CYP21. Data diambil dari rekam medis, dan register
HAK tahun 2009-2014.
Hasil. Didapatkan 45 subjek HAK (37 perempuan, 8 laki-laki) yang yang telah diketahui jenis mutasinya. Manifestasi klinis yang
dijumpai adalah tipe salt wasting (SW) 33 subjek, simple virilizing (SV) 10 subjek, dan non-classic (NC) 2 subjek. Median usia saat
terdiagnosis HAK pada tipe SW usia 1 bulan (0-3 bulan), tipe SV usia 3 tahun (2-6 tahun), dan tipe NC usia 5 tahun. Keluhan
utama terbanyak adalah genitalia ambigus (60%). Dua jenis mutasi (R356W dan I172N) ditemukan pada 21 subjek, mutasi R356W
tunggal ditemukan pada 9 subjek, dan mutasi I172N tunggal ditemukan pada 15 subjek. Mutasi I172N ditemukan pada 80% alel,
dan mutasi R356W pada 66,7% alel.
Kesimpulan.Manifestasi klinis terbanyak pada penelitian ini adalah tipe SW yang memiliki dua jenis mutasi. Pemeriksaan mutasi
gen CYP21 bermanfaat untuk konseling genetik, diagnosis prenatal dan tata laksana pada keluarga yang memiliki risiko HAK.
Sari Pediatri 2016;18(1):27-33
Kata kunci: hiperplasia adrenal kongenital, defisiensi 21-hidroksilase, mutasi CYP21
CYP21 Gene Mutations and Clinical Manifestations of Children with
Congenital Adrenal Hyperplasia
Ludi Dhyani Rahmartan, Jose RL Batubara, Setyo Handryastuti, Lamtorogung Prayitno
Background. Congenital adrenal hyperplasia (CAH) is an autosomal recessive genetic disorder. More than 90% of cases are due to
21-hydroxylase deficiency which caused by CYP21 mutation.
Objective. Study the characteristic of CYP21 mutation and clinical manifestation in children with CAH.
Methods. A descriptive retrospective study was performed during October-December 2014. Subjects were CAH children who were
admitted to Pediatric Endocrinology Cipto Mangunkusumo hospital and tested for CYP21 gene mutation. Data were taken based
on parents’ interview, medical records and CAH registry during 2009-2014.
Results. A total of 45 subjects (37 girls, 8 boys) participated, with clinical profile of salt wasting (SW) type found in 33 subjects,
simple virilizing (SV) in 10 subjects, and non-classical (NC) type in two subjects. Median age of diagnosis in SW type is 1 month
old (0-3 month), SV type is 3 years old (2-6 years), NC type is 5 years old. Ambigous genitalia was the major chief complaint (60%).
Two types of mutations (R356W and I172N) in 21 patients. Single mutation found in 9 patients (R356W), and 15 patients (I172N).
I172N mutation was found in 80% alleles, followed by R356W in 66,7% alleles.
Conclusion. The most common clinical manifestation in this study is SW type with two mutations. CYP21 mutation analysis may
provide important information for genetic counseling, prenatal diagnosis and management of families at risk for CAH.
Sari Pediatri 2016;18(1):27-33
Keywords: congenital adrenal hyperplasia, 21-hidroxylase deficiency, CYP21 mutation
Alamat korespondensi: Dr. Ludi Dhyani Rahmartan. Departemen Ilmu Kesehatan Anak, Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia/Rumah Sakit
Cipto Mangunkusumo, Jakarta, E-mail: [email protected]
Sari Pediatri, Vol. 18, No. 1, Juni 2016
27
Ludi Dhyani Rahmartan dkk: Mutasi gen CYP21 dan manifestasi klinis pada HAK
H
iperplasia adrenal kongenital (HAK)
atau congenital adrenal hyperplasia
(CAH) adalah suatu kelainan genetik
akibat adanya mutasi pada gen CYP21.
Kelainan ini bersifat autosomal resesif, dengan insiden
kasus HAK di dunia 1:10.000-20.000. Mutasi ini
menyebabkan defisiensi enzim dalam jalur biosintesis
steroid pada korteks adrenal. Lebih dari 90% kasus
HAK disebabkan oleh defisiensi enzim 21-hidroksilase
(21-OHD).1-6 Berdasarkan manifestasi klinis, kelainan
ini dapat diklasifikasikan menjadi tipe klasik (salt
wasting dan simple virilizing) dan non-classic (NC)13
Defek pada enzim ini menyebabkan kemampuan
sintesis hormon kortisol dan aldosteron berkurang,
serta peningkatan produksi androgen secara berlebihan.
Kadar kortisol yang rendah dapat menyebabkan anak
dengan HAK meninggal setelah lahir akibat krisis
adrenal. Produksi androgen yang berlebihan dapat
menyebabkan virilisasi pada janin perempuan sehingga
lahir dengan genitalia ambigus dan maskulinisasi.5-7
Seiring dengan perkembangan zaman, deteksi dini
kasus HAK telah banyak dilakukan di berbagai negara
di dunia. Deteksi ini meliputi uji saring neonatus dan
pemeriksaan mutasi genetik. Mutasi gen CYP21 akan
memengaruhi derajat defek enzimatik yang terjadi,
dan akan memengaruhi manifestasi klinis. Sejumlah
penelitian dari berbagai negara telah memperlihatkan
hubungan genotip dan fenotip. Mutasi yang terjadi
akan menentukan persentase aktifitas enzim 21-OH
dan memengaruhi manifestasi klinis HAK.8-10 Hingga
saat ini terdapat sekitar 100 mutasi CYP21 yang
dilaporkan. dan diantaranya berkaitan dengan fenotip
HAK.1,9-16
Pada studi beberapa negara di Asia ditemukan
beberapa mutasi yang paling sering terjadi, serta
korelasi antara genotip dan fenotip HAK dilaporkan
mencapai 80%-90%. Mutasi 1001 T>A pada ekson
4 yang mengakibatkan perubahan asam amino
isoleusine menjadi asparagine (I172N) berhubungan
dengan HAK 21-OHD tipe klasik simple virilizing.
Mutasi 2110 C>T pada ekson 8 yang mengakibatkan
perubahan asam amino arginine menjadi tryptophan
(R356W) berhubungan dengan HAK 21-OHD tipe
klasik salt wasting. Mutasi 1685 G>T pada ekson 7
yang mengakibatkan perubahan asam amino valine
menjadi leucine (V281L) berhubungan dengan HAK
21-OHD tipe non-klasik. 1,2,9,11 Di RSCM, telah
dilakukan pemeriksaan mutasi CYP21 oleh Oswari
dkk,17 tetapi hasilnya belum memuaskan.
28
Deteksi mutasi sangat penting untuk dilakukan
terutama untuk konseling genetik pra-nikah, diagnosis
pra-natal, skrining neonatal, dan diagnosis pasca-natal
sehingga dapat dideteksi sebelum manifestasi klinis
muncul yang menyebabkan morbiditas dan mortalitas.
Penegakan diagnosis dini pada pasien HAK sangat
diperlukan untuk mencegah kematian akibat krisis
adrenal, mendapatkan tata laksana jangka panjang yang
adekuat, memiliki tumbuh kembang yang normal,
dan mengurangi beban psikologis akibat kebingungan
gender.4,7
Metode
Penelitian deskriptif dengan menggunakan desain
studi retrospektif untuk mengetahui manifestasi
klinis anak dengan HAK yang mengalami mutasi
CYP21. Penelitian dilakukan di Divisi Endokrinologi
Departemen IKA RSCM pada bulan Oktober hingga
Desember 2014. Data mutasi gen CYP21 merupakan
data sekunder dari penelitian Batubara,18 kemudian
dilakukan pendataan ulang berdasarkan rekam medis
di RSCM dan register HAK tahun 2009-2014.
Hasil
Didapatkan 45 orang subjek yang telah dilakukan
pemeriksaan mutasi CYP21, dengan rasio laki-laki
dibanding perempuan (1:4,6). Penentuan jenis kelamin
berdasarkan pemeriksaan klinis dan hasil pemeriksaan
kromosom. Karakteristik klinis dan demografi subjek
tertera pada Tabel 1.
Hampir seluruh subjek yang terdiagnosis sebelum
usia 1 tahun adalah tipe SW (96,9%). Subjek HAK
tipe SW terdiagnosis dan mulai terapi lebih dini yaitu
pada median 1 bulan (rentang 0-3 bulan), tipe SV pada
median 3 tahun (rentang 2-6 tahun), dan tipe NC
pada usia 5 tahun. Manifestasi klinis subjek diperinci
berdasarkan tipe HAK dan tertera pada Tabel 2.
Mutasi Gen CYP21
Penelitian kami menggunakan data sekunder dari penelitian Batubara dengan metode Real-Time PCR SNPs
Genotyping Assays menggunakan 7500 Fast Real-Time
PCR Systems [Applied Biosystems].18Mutasi R356W
Sari Pediatri, Vol. 18, No. 1, Juni 2016
Ludi Dhyani Rahmartan dkk: Mutasi gen CYP21 dan manifestasi klinis pada HAK
Tabel 1. Karakteristik klinis dan demografi subjek penelitian
Jumlah
Karakteristik subjek
Jenis kelamin berdasarkan analisis kromosom (n=45)
Laki-laki (46XY)
Perempuan (46XX)
Usia saat terdiagnosis HAK (tahun, n=45)
<1
≥1
Riwayat keluarga HAK (n=45)
Ada
Tidak
Konsanguitas (n=45)
Ada
Tidak
Keluhan utama pertama kali (n=45)
Genitalia ambigus
Krisis adrenal
Riwayat keluarga HAK
Tipe HAK (n=45)
Salt wasting (SW)
Simple virilizing (SV)
Non-classic (NC)
n
%
8
37
17,8
82,2
37
8
82,2
17,8
7
38
15,6
84,4
0
45
0
100
27
16
2
60
35,6
4,4
33
10
2
73,3
22,2
4,5
Keterangan: HAK (hiperplasia adrenal kongenital), 17-OHP (17-hidroksiprogesteron)
Tabel 2. Karakteristik subjek penelitian berdasarkan tipe HAK
Tipe HAK
Karakteristik subjek
salt wasting (n)
simple virilizing (n)
Jenis kelamin
Perempuan (n=37)
26
9
Laki-laki (n=8)
7
1
Usia saat terdiagnosis (tahun)
<1 (n=37)
32
5
≥1 (n=8)
1
5
Riwayat keluarga HAK
Ada (n=7)
6
1
Tidak ada (n=38)
27
9
Keluhan pertama kali
Genitalia ambigus (n=27)
16
9
Krisis adrenal (n=16)
15
1
Riwayat HAK (n=2)
2
0
ditemukan pada 30 subjek (66,7%), terdiri atas 24
mutasi homozigot dan enam mutasi heterozigot. Mutasi I172N ditemukan pada 36 subjek (80%) terdiri
atas 18 mutasi homozigot dan 18 mutasi heterozigot.
Terdapat 21/45 (46,7%) subjek mengalami dua
Sari Pediatri, Vol. 18, No. 1, Juni 2016
non-classic (n)
2
0
0
2
0
2
2
0
0
jenis mutasi (R356W dan I172N) yang terdiri atas
15 subjek tipe SW, 5 tipe SV, dan 1 tipe NC. Subjek
yang mengalami satu jenis mutasi, terdiri atas mutasi
R356W 9 subjek, dan mutasi I172N 15 subjek (Tabel
3).
29
Ludi Dhyani Rahmartan dkk: Mutasi gen CYP21 dan manifestasi klinis pada HAK
Tabel 3. Jenis mutasi CYP21 dan subjek berdasarkan tipe HAK
Mutasi yang terjadi
R356W homozigot
R356W homozigot
R356W heterozigot
R356W heterozigot
R356W homozigot
I172N homozigot
I172N heterozigot
/
/
/
/
I172N homozigot
I172N heterozigot
I172N homozigot
I172N heterozigot
Pembahasan
Tujuan penelitian kami adalah untuk mengetahui
pola distribusi mutasi CYP21 (genotip) pada anak
dengan HAK di Indonesia terkait dengan manifestasi
klinis yang terjadi (fenotip). Telaah literatur yang
telah dilakukan di seluruh dunia mengenai mutasi gen
CYP21 menunjukkan hasil yang bervariasi. Sebagian
besar laporan penelitian menunjukkan bahwa mutasi
mutasi R356W berhubungan dengan HAK tipe
klasik salt wasting dan I172N berhubungan dengan
HAK tipe klasik simple virilizing.1,2,8,9 Penelitian
mengenai hal ini di Indonesia sudah pernah dilakukan
sebelumnya, tetapi belum dapat memberikan hasil
yang memuaskan.
Subjek penelitian adalah 45 anak dengan HAK
dengan rasio subjek perempuan dibandingkan laki-laki
4,6:1. Sampel penelitian yang kurang besar disebabkan
kasus HAK di Indonesia masih banyak yang belum
terdiagnosis dan belum dilakukan pemeriksaan mutasi
gen CYP21. Rasio penelitian kami hampir serupa
dengan penelitian di Indonesia.17-22 Namun, terdapat
perbedaan rasio bila dibandingkan dengan penelitian
di luar negeri.11-16
Penyakit HAK merupakan kelainan genetik yang
bersifat autosomal resesif sehingga diperlukan data
mengenai suku/etnis pada subjek dan keluarganya.23
Namun, penelitian kami tidak dapat menggambarkan
hubungan antara pola mutasi CYP21 berdasarkan
suku/etnis yang sesungguhnya terjadi karena perbedaan
proporsi suku, dapat disebabkan oleh faktor wilayah
geografis, banyaknya perkawinan antar suku, dan
diagnosis yang belum merata pada saat penelitian ini
dikerjakan. Dengan demikian, diperlukan penelusuran
lebih lanjut mengenai data ini.
Konsanguitas adalah hubungan darah, dalam hal
30
Jumlah subjek berdasarkan tipe HAK
salt-wasting
simple virilizing
non-classic
9
0
0
4
2
0
2
1
0
0
2
1
6
3
0
5
0
1
7
2
0
ini perkawinan yang memiliki hubungan darah antar
kedua orangtua subjek. Konsanguitas merupakan salah
satu risiko munculnya kelainan genetik. Hubungan
konsanguitas terhadap mutasi CYP21 pada kelainan
genetik seperti kasus HAK ini perlu diteliti lebih
lanjut untuk melihat adanya suatu kecenderungan
pola mutasi tertentu pada kelompok suku/etnis
yang cenderung untuk melakukan pernikahan
antar anggota keluarganya sendiri. Pada penelitian
tidak didapatkan adanya konsanguitas pada seluruh
orangtua subjek sehingga hal ini tidak dapat diamati
lebih lanjut. Penelitian sebelumnya melaporkan
riwayat konsanguitas pada HAK 2,7%.17 Penelitian
di luar negeri melaporkan hal yang beragam, bahkan
melaporkan konsanguitas terjadi lebih besar pada suku
bangsa atau negara tertentu.24 Hal tersebut menjelaskan
bahwa perbedaan budaya memiliki pengaruh terhadap
konsanguitas yang terjadi pada suatu negara.
Subjek yang terdiagnosis HAK sebelum usia 1
tahun 37 subjek dan yang terdiagnosis di atas usia
1 tahun 8 subjek. Hampir seluruh subjek yang
terdiagnosis sebelum usia 1 tahun adalah tipe SW
(96,9%). Subjek HAK tipe SW terdiagnosis dan
mulai terapi lebih dini pada median 1 bulan (rentang
0-3 bulan), tipe SV pada median 3 tahun (rentang
2-6 tahun), dan tipe NC pada usia 5 tahun. Subjek
tipe SW dapat terdiagnosis dan mendapatkan terapi
lebih dini dibandingkan tipe non-SW. Hal tersebut
dapat terjadi karena gejala klinis krisis adrenal pada
tipe SW terjadi pada 1 tahun pertama kehidupannya
sehingga pasien datang berobat ke dokter lebih dini
dibandingkan tipe lainnya.
Keluhan utama pasien, antara lain, genitalia
ambigus (60%), gejala krisis adrenal (35,6%), dan
memiliki riwayat keluarga HAK (4,4%). Hal tersebut
sesuai dengan penyebab genitalia ambigus tersering
Sari Pediatri, Vol. 18, No. 1, Juni 2016
Ludi Dhyani Rahmartan dkk: Mutasi gen CYP21 dan manifestasi klinis pada HAK
adalah HAK.3,4 Subjek dengan tipe HAK klasik, baik
SW maupun SV, dapat didiagnosis lebih dini oleh
dokter karena manifestasi genitalia ambigus yang
membuat orangtua membawa anaknya ke dokter
untuk melakukan evaluasi lebih lanjut terhadap jenis
kelamin anak.
Mayoritas tipe HAK adalah tipe SW (73,3%),
tipe SV (22,2%), dan tipe NC (4,4%). Perbedaan
jumlah subjek antara masing-masing tipe HAK,
terutama antara HAK klasik dan non klasik, karena di
negara berkembang termasuk Indonesia pemeriksaan
diagnosis pra-natal dan uji saring neonatus belum
secara rutin dilakukan. Hal tersebut menyebabkan
jumlah pasien HAK tipe non-klasik di Indonesia jauh
lebih sedikit dibandingkan dengan tipe klasik.
Mutasi delesi/LGC adalah mutasi yang paling
banyak ditemukan dengan persentasi sekitar 30%-50%
kemudian diikuti oleh berbagai jenis mutasi yang lain
yang berbeda frekuensinya di tiap negara.1,11,16,22-26
Individu yang mengalami mutasi delesi/LGC pada
gen CYP21 akan kehilangan seluruh kemampuannya
untuk mengode pembentukan enzim 21-hidroksilase
sehingga akan didapatkan manifestasi klinis yang
lebih berat.1,2,5 Mutasi I172N menyebabkan aktivitas
enzim 21-hidroksilase yang terjadi 1%-2%. Berbagai
penelitian sebelumnya melaporkan bahwa mutasi
ini berhubungan dengan HAK tipe SV dan sebagian
kecil tipe SW.1,3 Pada penelitian ini, subjek yang
mengalami mutasi I172N lebih banyak ditemukan
(36/45), dibandingkan dengan subjek yang mengalami
mutasi R356W (30/45). Sebagian besar subjek yang
mengalami mutasi I172N saja adalah tipe SW (12/33),
sedangkan SV lebih sedikit (2/10).
Banyak penelitian yang menyatakan bahwa
fenotip yang terjadi dapat bervariasi dan tidak
berhubungan dengan genotipnya.8,11,15,27 Namun,
faktor kemungkinan terbesar pada penelitian ini
adalah adanya mutasi tambahan yang belum atau
tidak terdeteksi. Batubara mendapatkan 45/50 (90%)
mutasi CYP21 pada subjek penelitiannya, tetapi hanya
melakukan pemeriksaan mutasi R356W dan I172N,
dan tidak melakukan pemeriksaan mutasi delesi/
LGC maupun mutasi lain. Adanya mutasi lain yang
mungkin terjadi, tetapi belum dapat terdeteksi, sangat
memengaruhi derajat enzimatik yang sesungguhnya
terjadi dan memengaruhi manifestasi klinis subjek
pada penelitian ini.
Kemungkinan lainnya adalah akibat kesalahan
metode analisis molekular yang dilakukan.27 Kesalahan
Sari Pediatri, Vol. 18, No. 1, Juni 2016
pada saat melakukan DNA sequencing, splicing dan
amplifikasi dapat menyebabkan perbedaan hasil yang
didapatkan. Perbedaan hasil juga dapat disebabkan oleh
kemungkinan kesalahan intrepetasi hasil pada analisis
molekular. Gen CYP21 termasuk dalam gen yang
sangat polimorfik dalam tubuh manusia dan memiliki
pseudogennya yang 98% nukleotidanya mirip dengan
gen aktifnya (CYP21). Dengan demikian, kesalahan
juga dapat terjadi akibat duplikasi gen CYP21,
kompleks varian gen CYP21 dan pseudogen, serta
jumlah pseudogen (CYP21P) dibandingkan gen aktif
(CYP21).28-31 Hal tersebut membuat hingga saat ini
banyak studi analisis molekular yang paling baik untuk
mendeteksi mutasi pada CYP21.
Kesimpulan
Rasio perempuan hiperplasia adrenal kongenital lebih
banyak dibandingkan laki-laki (4,6:1) dengan median
usia saat terdiagnosis adalah 1 bulan (rentang 0-3
bulan) pada tipe SW, usia 3 tahun (rentang 2-6 tahun)
pada tipe SV, dan usia 5 tahun pada tipe NC. HAK tipe
SW lebih banyak ditemukan (73,3%). Keluhan utama
subjek terbanyak saat datang adalah genitalia ambigus
(60%). Subjek yang memiliki riwayat keluarga HAK
sebesar 15,6% dan seluruh orangtua subjek tidak ada
yang memiliki konsanguitas. Subjek yang mengalami
mutasi I172N lebih banyak ditemukan (36/45) dan
memiliki manifestasi klinis yang berbeda-beda. Mutasi
R356W ditemukan pada sebagian besar subjek HAK
tipe SW (21/33). Perlu dilakukan pemeriksaan mutasi
lebih lanjut untuk mengkonfirmasi hubungan antara
genotip dan fenotip pada pasien HAK. Pemeriksaan
mutasi gen CYP21 bermanfaat untuk konseling
genetik, diagnosis prenatal dan tata laksana pada
keluarga yang memiliki risiko HAK.
Daftar pustaka
1.
2.
3.
Speiser PW, White PC. Congenital adrenal hyperplasia.
N Eng J Med 2003;349:776-88.
White PC, Speiser PW. Congenital adrenal hyperplasia
due to 21-hydroxylase deficiency. Endocr Rev
2000;21:245-91.
Pulungan AB, Siregar CD, Aditiawati, Soenggoro EP,
Triningsih E, Suryawan IWB, dkk. Korteks adrenal
dan gangguannya. Dalam: Batubara JRL, Tridjaja B,
31
Ludi Dhyani Rahmartan dkk: Mutasi gen CYP21 dan manifestasi klinis pada HAK
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
32
Pulungan AB, penyunting. Buku ajar endokrinologi
anak. Edisi ke-1. Jakarta: Badan Penerbit Ikatan Dokter
Anak Indonesia; 2010.h.251-95.
Speiser P, Azziz R, Baskin L, Ghizzoni L, Hensle TW,
Merke DP, dkk. Congenital adrenal hyperplasia due
to steroid 21-hydroxylase deficiency: an Endocrine
Society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol
Metab 2010;95:4133-60.
Marumudi E, Khadgawat R, Surana V, Shabir I,
Joseph A, Ammini AC. Diagnosis and management
of classical congenital adrenal hyperplasia. Steroids
2013;78:741-6.
Tridjaja B. Disorders sex development. Dalam: Batubara
JRL, Tridjaja B, Pulungan AB, penyunting. Buku ajar
endokrinologi anak. Edisi ke-1. Jakarta: Badan Penerbit
Ikatan Dokter Anak Indonesia; 2010.h.62.
Ogilvie CM, Crouch NS, Rumsby G, Creighton SM,
Liao LM, Conway GS. Congenital adrenal hyperplasia
in adults: a review of medical, surgical and psychological
issues. Clin Endocrinol 2006;64:2-11.
Nordenstrom A, Thilen A, Hagenfeldt L, Larsson
A, Wedell A. Genotyping is a valuable diagnostic
complement to neonatal screening for congenital adrenal
hyperplasia due to steroid 21-hydroxylase deficiency. J
Clin Endocrinol Metab 1999;84:1505-9.
Krone N, Arlt W. Genetics of congenital adrenal
hyperplasia. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab.
2009;23:181-92.
Forrest MG. Recent advances in the diagnosis and
management of congenital adrenal hyperplasia due
to 21-hydroxylase deficiency. Hum Reprod Update
2004;10:469-85.
New MI, Abraham M, Gonzalez B, Dumic M, RazzaghyAzar M, Chitayat D, dkk. Genotype-phenotype
correlation in 1,507 families with congenital adrenal
hyperplasia owing to 21-hydroxylase deficiency. Proc
Natl Acad Sci USA 2013;110:2611-6.
Stikkelbroeck NM, Hoefsloot LH, de Wijs IJ, Otten
BJ, Hermus AR, Sistermans EA. CYP21 gene mutation
analysis in 198 patients with 21-hydroxylase deficiency
in the Netherlands: six novel mutations and a specific
cluster of four mutations. J Clin Endocrinol Metab
2003;88:3852-9.
Bas F, Kayserili H, Darendeliler F, Uyguner O, Günöz
H, Yüksel Apak M, dkk. CYP21A2 gene mutations in
congenital adrenal hyperplasia: genotype-phenotype
correlation in Turkish children. J Clin Res Pediatr
Endocrinol 2009;1:116-28.
Dung VC, Khanh TV, Fukami M, Phuong LT, Ha NT,
15.
16.
17.
18.
19.
20.
21.
22.
23.
24.
Liem NT, dkk. Mutation spectrum of CYP21A2 and
correlation between genotype-phenotype in 81 Vietnamese patients with congenital adrenal hyperplasia due
to 21-hydroxylase deficiency. Int J Pediatr Endocrinol
2013;2013:128.
Krone N, Rose IT, Willis DS, Hodson J,Wild SH,
Doherty EJ, dkk. Genotype-phenotype correlation in
153 adult patients with congenital adrenal hyperplasia
due to 21-hydroxylase deficiency: analysis of the United
Kingdom congenital adrenal hyperplasia adult study
executive (CaHASE) cohort. J Clin Endocrinol Metab
2013;98:346-54.
Balraj P, Lim PG, Sidek H, Wu LL, Khoo AS. Mutational
characterization of congenital adrenal hyperplasia due
to 21-hydroxylase deficiency in Malaysia. J Endocrinol
Invest. 2013;36:366-74.
Oswari AW. Deteksi delesi/large gene conversion dan
mutasi titik kodom 172 gen CYP21 pada hiperplasia
adrenal kongenital, tesis. Jakarta: FKUI, 2007.
Batubara JRL, Tridjaja B, Prayitno L. Polimorfisme
gen CYP21 pada anak dengan defisiensi steroid
21-hidroksilase di Indonesia: pengembangan diagnosis
molekuler hiperplasia adrenal kongenital, riset. Jakarta:
FKUI, 2011.
Widodo AD. Karakteristik densitas tulang anak dengan
hiperplasia adrenal kongenital yang mendapat terapi
glukokortikoid, tesis. Jakarta: FKUI, 2010.
Susanti I. Karakteristik anak hiperplasia adrenal
kongenital terkait obesitas sebagai akibat dari penyakit
dan terapi, tesis. Jakarta: FKUI,2013.
Sari NIN. Manifestasi pubertas dan pertumbuhan linear
pada penderita hyperplasia adrenal kongenital dalam
terapi, tesis. Jakarta: FKUI, 2013.
Goossens K, Juniarto AZ, Timmerman MA, Faradz
SM, Wolffenbuttel KP, Drop SL, dkk. Lack of
correlation between phenotype and genotype in
untreated 21-hydroxylase-deficient Indonesian patients.
Clin Endocrinol 2009;71:628-35.
Wilson RC, Nimkarn S, Dumic M, Obeid J, Azar
M, Najmabadi H, dkk. Ethnic-specific distribution
of mutations in 716 patients with congenital adrenal
hyperplasia owing to 21-hydroxylase deficiency. Mol
Genet Metabol 2007;90:414-21.
Kharrat M, Tardy V, M’Rad R, Maazoul F, Jemaa LB,
Refaï M, dkk. Molecular genetic analysis of Tunisian
patients with a classic form of 21-hydroxylase deficiency:
identification of four novel mutations and high
prevalence of Q318X mutation. J Clin Endocrinol Metab
2004;89:368-74.
Sari Pediatri, Vol. 18, No. 1, Juni 2016
Ludi Dhyani Rahmartan dkk: Mutasi gen CYP21 dan manifestasi klinis pada HAK
25. Marumudi E, Sharma A, Kulshreshtha B, Khadgawat R,
Khurana ML, Ammini AC. Molecular genetic analysis
of CYP21A2 gene in patients with congenital adrenal
hyperplasia. Indian J Endocrinol Metab 2012;16:384-8.
26. Marino R, Ramirez P, Galeano J, Perez Garrido N,
Rocco C, Ciaccio M, dkk. Steroid 21-hydroxylase gene
mutational spectrum in 454 Argentinean patients:
genotype-phenotype correlation in a large cohort of
patients with congenital adrenal hyperplasia. Clin
Endocrinol 2011;75:427-35.
27. Wilson RC, Mercado AB, Cheng KC, New MI. Steroid
21-hydroxlase deficiency: genotype may not predict
phenotype. J Clin Endocrinol Metab 1995;80:2322-9.
Sari Pediatri, Vol. 18, No. 1, Juni 2016
28. Lee H. Variants of the CYP21A2 and CYP21A1P genes
in congenital adrenal hyperplasia. Clin Chim Acta
2013;418:37-44.
29. Tsai LP, Cheng CF, Chuang SH, Lee HH. Analysis of
the CYP21A1P pseudogene: indication of mutational
diversity and CYP21A2-like and duplicated CYP21A2
genes. Anal Biochem 2011;413:133-41.
30. Tsai LP, Lee HH. Analysis of CYP21A1P and the
duplicate CYP21A2 genes. Gene 2012:506:261-2.
31. Leccese A, Longo V, Dimatteo C, De Girolamo G,
Trunzo R, D’Andrea G, dkk. Lack of genotypephenotype
correlation in congenital adrenal hyperplasia due to a
CYP21A2-like gene. Clin Chim Acta 2014;437:48-51.
33