LIPID METABOLISM
advertisement
Pokok Bahasan: • • • • • Metabolisme Lipid dari Makanan Sintesis Asam Lemak Sintesis Triasilgliserol Oksidasi Asam Lemak Badan Keton Digesti, absorpsi, sekresi dan penggunaan lipid dari makanan • Manusia dewasa mencerna 60-150 g lipid per hari • Bentuk lipid dari makanan: – 90%triasilgliserol (dulu trigliserida) – Sisanya: kolesterol, kolesteril ester, fosfolipid dan asam lemak bebas. Proses Pencernaan lipid dari diet • Lambung: lipase tahan asamkel.di blkg lidah, penting untuk : – neonatus yg minum susu sbg sumber kalori – Pasien dg insufisiensi pankreas mis: cystic fibrosislingual & gastrik lipase membantu pasien ini memecah TAG krn lipase pankreas kurang/tidak ada. • Emulsifikasi lipid di usus halusduodenum ↑ area permukaan droplet lipid yang hidrofobik shg enzim pencernaan yg bekerja di perbatasan droplet-larutan aqueous sekitar dapat bekerja efektif. 2 tahap emulsifikasi: asam empedu (seperti detergen) peristaltik (pencampuran mekanik) • Degradasi lipid oleh enzim pankreas – TAG oleh pankreatik lipase melepas asam lemak pada C1 &C3, hasil: FA & 2 monoasilgliserol – Kolesteril ester: kolesterol diet sebagian besar berada dlm bentuk bebas (belum teresterifikasi), 10-15% ada dlm bentuk teresterifikasi. Kol.ester didegradasi dg bantuan enzim kolesteril esterase menghasilkan FA & kolesterol – Fosfolipid : Fosfolipase A2 melepas FA dari C2 fosfolipidlisofosfolipid, misal : fosfatidilkolin (PL),dg bantuan lipase dipecah menjadi FA dan gliserilfosforil kolindiekskresikan di feces/didegradasi/diabsorbsi • Kontrol digesti lipid : Hormonal : kolesistokinin(dulu pankreozim) merangsang kontraksi kandung empedu dan sekresi enzim pankreas, menurunkan motilitas gaster Sekretin: merangsang liver dan pankreas untuk melepas larutan yang kaya bikarbonat untuk menetralisir makanan yang asam dari lambung • Absorpsi lipid oleh enterosit: FFA+ kolesterol bebas + 2 MAG + asam empedumixed micelles – Bentuk: cakram – Amfipatik : gugus hidrofobik di dalam, gugus hidrofilik diluar – Dapat larut di lingkungan lumen intestinal yg aqueous – Mendekati brush border membrane diabsorpsi • Setelah diabsorpsi oleh enterosit, campuran lipid kemudian bermigrasi ke Retikulum Endoplasma. – FA diubah menjadi Fatty Acyl coA oleh Fatty acyl coA synthetase – Fatty acyl coA+2MAGTAG o/TAG synthase – Lisofosfolipidfosfolipid o/asiltransferase – Kolesterol diesterifikasiFA o/asiltransferase • Sekresi lipid dari enterosit sangat hidrofobikperlu dikemas sbg droplet lipid,dg lapisan tipis fosfolipid &apolipoprotein B-48 di sekelilingnyamenyatukan molekul TAG dan kolesteril ester yang baru terbentuk chylomicronke limfatik ke aliran darah Sintesis Asam Lemak • Sintesis asam lemak ≠ kebalikan jalur pemecahannya. • Sintesis asam lemak : seperangkat reaksi, yang menunjukkan prinsip bahwa jalur sintesis dan jalur pemecahan dalam system biologis biasanya berbeda. • Asam lemak di sintesis jika terdapat kelebihan kalori dalam diet. Sumber utama karbon untuk asam lemak berasal dari karbohidrat dlm diet • Glukosa dari diet karbohidrat di ubah menjadi asetil koA yang menyediakan 2 unit karbon,dengan bantuan kompleks enzim fatty acid synthase menghasilkan palmitat. Sumber energi: NADPH (dari jalur pentosa fosfat) • Palmitat ini nantinya di ubah menjadi asam lemak lain. • Kompleks fatty acid synthase ada di sitosol, karena itu sintesis FA terjadi di sitosol • GlukosaAsetil KoAMalonil KoApalmitat • FA dibawa oleh albumin ke hati dan jaringan perifer Sintesis TAG • Sintesis gliserol fosfat: akseptor awal asam lemak selama sintesis TAG • Ada 2 jalur untuk produksi gliserol fosfat: di liver dan jar.adiposa • Di hati & adiposa: GlukosaDHAPgliserol fosfat,enzim: gliserol fosfat dehidrogenase • Di hati: gliserol bebasgliserol fosfat dg bantuan gliserol kinase • Gliserol fosfat + Fatty acyl CoA lysophosphatidic acid Phosphatidic acid diacylglyceroltriacylglycerol • Penyimpanan TAG: – Di jar adiposa: depot fat – Di hati : bersama kolesteril ester, kolesterol, fosfolipid dan protein membentuk lipoprotein : VLDLmengangkut lipid endogen ke jar perifer • Untuk mobilisasi TAG: Hormonesensitive Lipase diaktivasi oleh ↓ glukosa darah & epinefrin, di inaktivasi oleh ↑ glukosa darah dan insulin. • Gliserol hasil degradasi TAG ditransport ke hatigliserol fosfatDHAP Oksidasi Asam Lemak • 1904, Franz Knoop : asam lemak dipecah via oksidasi pada C–β. • 1949, Eugene Kennedy dan Lehninger :oksidasi asam lemak di mitokondria. • Asam lemak diaktifkan di luar membran mitokondria, • proses oksidasi terjadi di dalam matriks mitokondria. • Molekul asil KoA rantai panjang tidak dapat melintasi membran mitokondriadiperlukan suatu mekanisme transport khususkarnitin • Prosesnya dinamakan carnitine shuttle • Gugus asil dipindahkan dari atom sulfur pada KoA ke gugus hidroksil pada karnitin dan membentuk asil karnitin. Katalisis: karnitin transferase I, yang terikat pada membran di luar mitokondria. • asil karnitin masuk mitokondria o/ translokase. • Gugus asil dipindahkan lagi ke KoA di matriks, dikatalisis oleh karnitin asil transferase II. • Karnitin dikembalikan ke sitosol oleh translokase menggantikan masuknya asil karnitin dari sitosol. • Molekul asil KoA rantai sedang dan pendek dapat menembus mitokondria tanpa adanya karnitin. • Kelainan pada transferase atau translokase atau defisiensi karnitin dapat menyebabkan gangguan oksidasi asam lemak rantai panjang • penumpukan FFA dan gugus asil rantai cabang di seltoksik • Primer: kongenital,t.u mengenai otot skelet & jantungkardiomiopati-kelemahan otot dg mioglobinemia • Sekunder: penyakit hati, malnutrisi, kehamilan, infeksi berat, luka bakar,trauma, hemodialisis • Siklus pertama beta oksidasi terdiri atas 4 reaksi berurutan yang menghasilkan pemendekan rantai karbon sebanyak masing2 dua buah. • 4 Langkah oksidasi: oksidasi yg menghasilkan FADH2, hidrasi, oksidasi yg menghasilkan NADH, pemecahan tiolitik yang menghasilkan asetil KoAterus diulang (untuk rantai karbon genap)hasil:Asetil KoA, NADH dan FADH2 terbentuk pada setiap 1x oksidasienergi yg terbentuk tinggi • Oksidasi asam lemak dengan nomor atom karbon ganjil : = genap sampai tersisa 3 karbonpropionil CoA • Dimetabolisme dg 3 tahap: – Karboksilasi propionil CoAD-metilmalonil CoA – D-metilmalonil CoAL-metilmalonil CoA o/metilmalonil CoA racemase – L-metilmalonil CoAsuksinil CoAmasuk siklus TCA, enzim: metilmalonil CoA mutase (perlu vit B12) Oksidasi asam lemak tidak jenuh (unsaturated fatty acid)hasil: energi< as.lemak jenuh • Beberapa ciri penting jalur biosintesis asam lemak adalah : 1. Sintesis: di luar mitokondria, oksidasi :di dlm matriks mitokondria. 2. Zat antara pada sintesis asam lemak berikatan kovalen dengan gugus sulfhidril pada protein – pembawa asil ( ACP ), sedangkan zat antara pada pemecahan asam lemak berikatan dengan koenzim A. 3. Enzim – enzim pada sintesis asam lemak pada organisme yang lebih tinggi tergabung dalam suatu rantai polipeptida tunggal, yang disebut sintase asam lemak . Sebaliknya, enzim – enzim pemecahan tampaknya tidak saling berikatan. 4. Rantai asam lemak yang sedang tumbuh, diperpanjang dengan cara penambahan berturut – turut unit dua karbon yang berasal dari asetil KoA. Donor aktif unit dua karbon pada tahap perpanjangan adalah malonil – ACP. Reaksi perpanjangan dipacu oleh pelepasan CO2. 5. Reduktor pada sintesis asam lemak adalah NADPH, sedangkan oksidator pada pemecahan asam lemak adalah NAD dan FAD. 6. Perpanjangan rantai oleh kompleks fatty acid synthase terhenti setelah terbentuknya palmitat (C16). Perpanjangan rantai lebih lanjut dan penyisipan ikatan rangkap oleh system enzim yang lain. Badan Keton • Asetil KoA yang terbentuk pada oksidasi asam lemak akan memasuki siklus TCA hanya jika pemecahan lemak dan karbohidrat terjadi secara berimbang. • Masuknya asetil KoA ke siklus TCA tergantung pada tersedianya oksaloasetat untuk pembentukan sitrat. • [] oksaloasetat ↓ jika karbohidrat tidak tersedia /penggunaannya tidak sebagaimana mestinya. Oksaloasetat dalam keadaan normal dibentuk dari piruvat. • Pada puasa atau DM, oksaloasetat dipakai untuk membentuk glukosa pada jalur glukoneogenesis tidak tersedia untuk kondensasi dengan asetil KoA dialihkan kepembentukan asetoasetat dan D-3- hidroksibutirat. • Asetoasetat, D- 3- hidroksibutirat dan Aseton disebut dengan badan keton. • Badan keton diproduksi di mitokondria hati. • Sumber energi yang penting utk jar perifer: – Dapat larut airtidak perlu lipoprotein/albumin – Dihasilkan selama jumlah asetil KoA berlebih – Dipakai oleh otot, jantung, korteks renal,bahkan otak Sintesis badan keton oleh hati • Selama puasa, hati dibanjiri oleh asam lemak yang dimobilisasi dari jaringan adiposa • Fatty acyl CoA+Asetil CoAasetoasetil CoA,enzim: thiolase • Asetoasetil CoA+Asetil CoAHMG CoA,enzim: HMG CoA synthase • HMG CoA+Asetil CoAAsetoasetat,enzim : HMG CoA liase • Asetoasetataseton(spontan) • Asetoasetat+NADH3 hidroksibutirat,enzim: 3hidroksibutirat dehidrogenase • Ketika laju pembentukan badan keton> penggunaan, kadarnya akan meningkat di darah (ketonemia)ketonuria • Ditemukan pada DM yang tidak terkontrol • Ketonemiaacidemia (gugus karboksil pd keton:pKa≈4)ketoasidosis Review Metabolisme Lipid I • TAG adalah bentuk utama lipid dalam makanan • Pencernaan lipid dimulai di lambung oleh lipase, kemudian di duodenum mengalami emulsifikasi oleh garam empedu. • Produk hasil pemecahan: 2-MAG, kolesterol, FFA, ditambah vitamin larut lipidmixed micelleabsorpsi oleh enterosit • Enterosit meresintesis TAG,CE,PL dan apolipoprotein B-48,ditambah vit larut lipidchylomicronlimfatiksirkulasi darah • Regulasi hormonal : CCK & sekretin • Karbon untuk sintesis FA berasal dari Asetil KoA, energi dari ATP, reduktor : NADPH • Sintesis FA di sitosol • GlukosaAsetil KoAMalonil KoApalmitat • Sintesis gliserol fosfat :awal sintesis TAG, tempat : hati dan adiposa • GlukosaDHAPgliserol fosfat • Gliserol fosfat + Fatty acyl CoA lysophosphatidic acid Phosphatidic acid diacylglyceroltriacylglycerol • Oksidasi FA di matriks mitokondria secara β-oksidasi • Hasil dari oksidasi FA: Asetil KoA, NADH, dan FADH2 • Karnitine membawa asam lemak rantai panjang ke dalam mitokondria untuk didegradasi • 4 urutan reaksi degradasi asam lemak adalah : oxidation, hydration, oxidation, thiolysis • Badan keton: asetoasetat, aseton, 3hidroksibutirat • Badan keton dibentuk jika terjadi kelaparan atau DM tidak terkontrol • Sumber energi untuk jaringan perifer • Bila berlebih : ketonemiaacidemia&ketonuria QUIZ • • • • Mixed micelles adalah… Chylomicron adalah…. Fungsi karnitin adalah… 3 macam badan keton yang dihasilkan tubuh yaitu:….
