Pemodelan Molekuler Inklusi Kompleks Betakaroten

JURNAL TEKNIK POMITS Vol. 2, No. 1, (2013) ISSN: 2337-3539 (2301-9271 Print)
1
Pemodelan Molekuler Inklusi Kompleks
Betakaroten dan Betasiklodekstrin
Achmad Yanuar Setiawan, Andar Diayu Handayani, dan Siti Machmudah, Sugeng Winardi
Jurusan Teknik Kimia, Fakultas Teknologi Industri, Institut Teknologi Sepuluh Nopember (ITS)
Jl. Arief Rahman Hakim, Surabaya 60111 Indonesia
e-mail: [email protected]
ABSTRAK
Betakarotren merupakan senyawa yang diperlukan sebagai
antioksidan dan antikanker, namun dalam kenyataanya
betakaroten tidak dapat larut dalam darah manusia yang
mengandung 90% air. Untuk itu diperlukan suatu rekayasa untuk
membuatnya karut dalam air yaitu dengan membuat betakroten
menjadi inklusi kompleks. Metode simulasi berbasis HyperChem
digunakan karena metode eksperimental sangat sulit dilakukan
dan tidak fleksibel karena proses pembentukan dan pemodelan
inklusi kompleks betakarotene dan betasiklodekstrin yang sangat
rumit. Kerumitan tersebut meliputi prediksi properti-properti
molekuler inklusi kompleks yang dilihat dengan menggunakan
teori pemodelan molekuler dengan semi-empiris.
Kata Kunci— inklusi kompleks, betasiklodekstrin, beta
karoten, HyperChem, Semi-empiris
B
I. PENDAHULUAN
etakaroten (betacarotene) adalah zat kimia alami yang
menjadi sumber warna merah-oranye pada buah dan
sayuran, seperti wortel, ubi jalar, mangga, pepaya, brokoli,
bayam, dan lain-lain. Fungsi senyawa organik ini bagi tubuh
manusia adalah sebagai sumber vitamin A yang merupakan
nutrisi retina (mata), karena betakaroten dapat disimpan dalam
hati untuk kemudian diubah menjadi vitamin A bila tubuh
memerlukan. Oleh karena itu, betakaroten dikenal sebagai pro
vitamin A (Azahari, 2011).
Ketidakcukupan pemenuhan kebutuhan ini karena
sebagian
betakaroten
rusak
saat
proses
pengolahan/metabolisme tubuh (sama halnya kerusakan
vitamin saat pengolahan), sehingga masih diperlukan
tambahan nutrisi yang disuplai dari luar tubuh. Hal ini terkait
dengan salah satu sifat betakaroten yang sukar larut dalam air,
sehingga betakaroten dalam metabolisme tubuh lebih banyak
terlarut oleh lemak daripada terserap oleh air. Akibat
kekurangan betakaroten tidak segera dapat dirasakan, maka
kebutuhan unsur ini pun jarang menjadi perhatian.
Obat yang diberikan secara oral, akan dilarutkan dalam
media berair di dalam saluran pencernaan agar mudah
diabsorpsi. Sebagian besar obat-obatan mudah mengalami
degradasi kimia terutama bila diformulasi sebagai suatu
sediaan cair. Degradasi kimia pada obat-obatan kebanyakan
disebabkan karena terjadinya reaksi hidrolisis dan oksidasi.
Suatu sediaan yang tidak stabil dapat dilindungi dengan
beberapa cara, salah satunya melalui kompleks inklusi (Novita
et al., 2007)
Pada penelitian ini dikembangkan kompleks inklusi
betakaroten dengan suatu senyawa yang akan lebih cepat larut
dari obat itu sendiri yaitu siklodekstrin (cyclodexstrine).
Teknologi inklusi ini dapat memperbaiki kecepatan disolusi,
absorpsi, ketersediaan hayati, dan stabilitas kimia obat itu
(Asyarie et al., 2007).
Siklodekstrin merupakan salah satu senyawa yang dapat
membentuk kompleks inklusi dengan berbagai senyawa.
Senyawa ini mempunyai gugus hidrofobik pada bagian dalam
rongga dan gugus hidrofilik pada permukaan luarnya. Struktur
inilah yang memungkinkan siklodekstrin dapat berinteraksi
dengan berbagai molekul dan membentuk kompleks inklusi
secara non-kovalen. Di antara golongan siklodekstrin tersebut,
betasiklodekstrin adalah yang paling banyak digunakan pada
pengembangan formula dan sistem penghantaran obat
(Rachmawati et al., 2011).
Penelitian tentang geometri kompleks inklusi sangat
diperlukan untuk mendapatkan wawasan terhadap mekanisme
reaksi secara detail, driving force kompleksasi dan kondisi
geometri yang terkait. Dan perhitungan molekuler merupakan
metode yang memberikan kontribusi dalam menjawab
permasalahan tersebut. Tersedia berbagai metode mekanika
molekuler maupun mekanika kuantum. Metode semi-empiris,
ab initio, dan Density Functional Theory (DFT) dapat
digunakan untuk menghitung energi minimum struktur.
Simulasi Molecular Dynamic (MD) dan Monte-Carlo (MC)
memungkinkan untuk mengeksplor hypersurface energi dan
menemukan jarak minimal konformasi lokal dan global dari
suatu geometri. Simulasi MD telah digunakan secara luas,
terutama untuk mengeksplor fitur struktur dari siklodekstrin
dan kompleks siklodekstrin (Weinzinger et al., 2007).
Perhitungan metode semi-empiris hanya dapat digunakan
untuk elemen yang telah memiliki parameter-parameter
tertentu, tetapi karena elemen tersebut merupakan elemen
umum dalam senyawa organik, maka perhitungan semi-empiris
akan sangat berguna.
II. BAHAN DAN METODE
A. Bahan
Molekul betasiklodekstrin berbentuk silinder dengan
diameter luar sebesar 15,3 Amstrong, diameter dalam sebesar
7,8 Amstrong, dan tinggi sebesar 5,7 Amstrong. Jumlah bahan
betasiklodekstrin yang digunakan adalah 22.77 mg.
JURNAL TEKNIK POMITS Vol. 2, No. 1, (2013) ISSN: 2337-3539 (2301-9271 Print)
Betakaroten yang digunakan dalam
difungsikan sebagai guest molecule
fungsi alkil (CH 3 – R) berantai
hidrofobik. Juml ah bahan betakaroten
10.77 mg.
2
penelitian ini adalah
yang memiliki gugus
panjang dan bersifat
yang digunakan adalah
B. Model Molekuler Semiempirical (PM3)
Perhitungan semiempirical ditetapkan dengan struktur
umum yang sama sebagai perhitungan persamaan HartreeFock (HF). Persamaan ini untuk mendefinisikan energi dalam
sebuah fungsi gelombang adalah :
E ( H ) = Ψ H Ψo
(1)
Dengan menggunakan prinsip variasi, dapat menentukan
persamaan untuk menentukan xi yang memberikan energi
terendah . Bentuk lain persamaan HF yaitu :
(2)
fˆxi = ε i xi
dengan fˆ merupakan parameter Fock, didefinisikan dengan:
i
Z
1 2
fˆi = − ∇ i −∑ A A + VHF (i )
ri A
2
1 2
Dimana
∇ i merupakan bagian kinetik, dan
2
(3)
∑
A
ZA
riA
merupakan bagian penjumlahan dari potensial Z A , dengan r iA
adalah jarak dari i ke A , dan V HF merupakan fungsi potensial
atom.
C. Prosedur Simulasi
Untuk mempelajari optimalisasi energi, semiempirical dan
pemodelan
kompleks
inklusi
betakaroten
dan
betasiklodekstrin tiga dimensi dilakukan penelitian secara
simulasi menggunakan software Hyperchem. Langkah yang
digunakan meliputi :
a. Membuat model struktur dan grid dari molekul
betakaroten dan betasiklodekstrin
b. Memutar tiap molekul betakaroten dan
betasiklodekstrin sebagai bentuk tautomerik untuk
mendapatkan energi pembentukan yang paling rendah
dari molekul tersebut
c. Menentukan pemilihan pemodelan dan medan gaya
geometri kompleks inklusi
d. Penyelesaian optimalisasi energi dengan Setup
“semiempirical” dan perhitungan single-point
kompleks inklusi betakaroten dan betasiklodekstrin.
D. Prosedur Eksperimen Metode Paste Complexation
Metode Paste Complexation merupakan salah satu metode
eksperimen untuk pembentukan kompleks inklusi. Pertama,
mencampur betakaroten dan betasiklodekstrin dengan ratio
mol 1:1 di dalam cawan mortar. Kemudian ditambahkan
pelarut air sesuai variabel yang telah ditentukan, yaitu 0 mL;
0,1 mL; 0,2 mL; 0,3 mL; 0,4 mL. Campuran selanjutnya
diaduk menggunakan mortar yang diatur kecepatan
pengadukannya dengan motor. Set peralatan eksperimen
dapat dilihat pada gambar 3.4.
Gambar 2.3 Setup Alat Metode Paste Complexation
Keterangan:
1. Penambahan Air
2. 1 mol betakaroten
3. 1 mol betasiklodekstrin
4. Cawan Mortar
5. Mortar Impeler
6. Oven
7. Produk hasil inklusi
E. Analisa Hasil Inklusi Kompleks
Anlisa hasil inklusi dilakukan dengan TG/DTA, FTIR,
SEM dan Uji disolusi. Analisa-analisa tersebut digunakan
untuk mengkarakterisasi hasil inklusi yang terjadi.
III. HASIL DAN DISKUSI
A. Optimasi Bentuk Tautomerik Betakaroten
Untuk mengetahui bentuk optimasi betakaroten dibuat
bentuk tautomerik betakaroten dengan memprediksi
kemungkinan yang terjadi secara stochastics process.
Berdasarkan hasil simulasi, didapatkan hasil energi minimum
ke delapan bentuk tautomerik betakaroten dengan
menggunakan Setup “Semiempirical (PM3)” dan Compute
“Geometry Optimization (GO)” seperti terlihat pada Tabel 3.1
Tabel 3.1 Hasil Simulasi Energi Tautomerik Betakaroten
Binding
Dipole
ΔHo f
Energy
Moment
E total (Kcal/mol)
(kcal/mol)
(kcal/mol)
(debyes)
Bentuk
tautomerik
BC 1
-128574,627
664,368
-9088,944
3,643
BC 2
-128625,723
613,271
-9140,041
2,462
BC 3
-128971,319
267,676
-9485,636
3,232
BC 4
-128971,136
704,715
-9048,597
2,913
BC 5
-128534,280
267,938
-9485,374
3,892
BC 6
-128971,056
585,410
-9167,902
2,356
BC 7
-128653,585
612,198
-9141,114
2,841
BC 8
-128626,797
612,198
-9141,114
2,841
B. Optimasi Bentuk Tautomerik Betasiklodekstrin
Hasil
simulasi
energi
masing-masing tautomerik
betasiklodekstrin menggunakan Setup “Semiempirical (PM3)”
JURNAL TEKNIK POMITS Vol. 2, No. 1, (2013) ISSN: 2337-3539 (2301-9271 Print)
dan Compute “Geometry Optimization” ditunjukkan pada
Tabel 3.2
Tabel 3.2 Hasil Simulasi Energi Tautomerik Betasiklodekstrin
Binding
ΔHo f
Bentuk
E total
Energy
(Kcal/mol)
(kcal/mol)
tautomerik
(kcal/mol)
Tabel 3.5 Hasil Perhitungan Waktu Pengadukan
Waktu
Penambahan
Data energi hasil simulasi
pengadukan
jumlah air (mL)
(kcal/mol)
(menit)
0
0,004821614
15
0,1
0,005964917
15
0,2
0,007729474
38
0,3
0,008790171
79
0,4
0,010017384
138
Dipole
Moment
(debyes)
BCD 1
-369928,338
-13776,77
-14226,296
9,445
BCD 2
-369928,338
-13776,77
-14226,296
9,445
BCD 3
-369928,338
-13776,77
-14226,296
9,445
BCD 4
-369928,338
-13776,77
-14226,296
9,445
C. Hasil Simulasi Model Inklusi Inklusi
Hasil simulasi pembentukan inklusi kompleks betakarotenbetasiklodekstrin ditunjukkan pada Gambar 3.1 . Dari gambar
tersebut tampak bahwa betakaroten sebagai guest molecule
terikat pada bagian rongga betasiklodektrin.
3
Pembuatan senyawa inklusi kompleks dengan metode
paste complexation, yaitu pencampuran betakarotenbetasiklodekstrin-air secara bersama-sama hingga berbentuk
pasta, satu-satunya cara untuk menghasilkan energi ikatan
adalah dengan adanya pengadukan. Pengadukan akan
menghasilkan sejumlah energi, yang dapat digunakan oleh
betakaroten-betasiklodekstrin-air
untuk
berikatan
dan
membentuk senyawa inklusi kompleks. Oleh karena itu,
pengadukan harus dilakukan selama waktu tertentu agar
menghasilkan energi sesuai kebutuhan. Berdasarkan data
energi hasil simulasi yang diperoleh, akan dihitung waktu
pengadukan yang dibutuhkan untuk dapat menghasilkan
kebutuhan energi tersebut agar mampu membentuk senyawa
inklusi kompleks.
IV. KESIMPULAN
Gambar 3.1 Pemodelan Molekuler Inklusi Kompleks Betakaroten dan
Betasiklodekstrin dalam Siistem Periodix Box
Tabel 3.3 dan 3.4 berturut-turut menunjukkan hasil simulasi
energi pembentukan dan parameter termodinamika untuk
inklusi kompleks betakaroten-betasiklodekstrin dengan
penambahan air pada temperatur 30 oC
ΔV
(mL)
Tabel 3.3 Hasil Simulasi Energi Model Molekuler Inklusi Kompleks
Energy
Dipole
RMS
Energy
ΔHo f
binding
Moment
Gradient
mechanics
(kcal / mol)
(kcal/mol)
(Debyes) (kcal/A.mol) (Kcal/mol)
0
2422107,920
2399505,820
9011
4270
0,0048216
0,1
2995479,402
2969437,541
11870
4117
0,0059649
0,2
3880214,562
3849259,811
17490
3961
0,0077295
0,3
4411828,496
4378342,924
18870
3893
0,0087902
0,4
5026410,070
4990974,159
21690
3893
0,0100174
Tabel 3.4 Hasil Simulasi Parameter Termodinamika Model Molekuler Inklusi
Kompleks
Dari hasil simulasi didapatkan bahwa energi aktivasi
pembentukan inklusi adalah -1,192 kcal/ mol dan konstanta
Arrhenius laju pembentukan inklusi adalah 5,06 x 10-10 .
D. Pengaruh Waktu Pengadukan pada Pembentukan Senyawa
Inklusi Kompleks
Tabel 3.5 berikut menunjukan pengaruh penambahan air
dengan waktu pengadukan.
Dari hasil penelitian dan pembahasan yang telah
dilakukan, maka dapat diambil kesimpulan antara lain :
1. Pembentukan inklusi kompleks pada betakaroten dan
betasiklodekstrin
dapat
dimodelkan
dengan
menggunakan perhitungan “Semi-Empiris” dan medan
gaya “PM3”.
2. Pembentukan inklusi kompleks pada betakaroten dan
betasiklodekstrin dengan ratio mol 1:1 menggunakan
metode paste complexation terjadi pada penambahan
air 0,4 mL.
3. Semakin banyak jumlah air yang ditambahkan, maka
senyawa inklusi kompleks akan semakin terbentuk
sempurna.
4. Berdasarkan data hasil simulasi, penambahan air pada
pembentukan inklusi kompleks menentukan lamanya
waktu pengadukan.
5. Dari hasil TG-DTA, sudah tidak terlihat molekul air
sehingga tidak dapat diketahui mekanisme disosiasi dari
senyawa inklusi kompleks tersebut.
DAFTAR PUSTAKA
[1]
[2]
[3]
[4]
Anonim. 2005. “Pharmaceutical Technial Bulletin : CAVAMAX
Cyclodextrins Forming and analyzing Drug Inclusion Complexes”.
Asyarie, Sukmadjaja. 2007. “Pengaruh Pembentukan Kompleks Inklusi
Ketoprofen dalam Beta-siklodekstrin Terhadap Laju Disolusi
Ketoprofen”. Sekolah Farmasi, Institut Teknologi Bandung, Bandung,
Indonesia.
Isadiarti, Dewi. 2007. “Termodinamika Pembentukan Kompleks
Inklusi Fenobarbital – Hidroksipropil - Beta-siklodekstrin”. Fakultas
Farmasi, Universitas Airlangga, Indonesia.
Jursic, Branko S. 1996. “Molecular Modelling Metodology of BetaCyclodextrin Inclusion Complexes”. Department of Chemistry, New
Orleans, USA.