Pendahuluan Keracunan atau intoksikasi adalah kondisi yang mengikuti masuknya suatu zat psikoaktif yang menyebabkan gangguan kesadaran, kognisi, persepsi, afek, perlaku, fungsi, dan repon psikofisiologis (WHO, n.d). Sedangkan definisi racun adalah zat atau senyawa yang masuk ke dalam tubuh dengan berbagai cara yang menghambat respons pada sistem biologis menyebabkan gangguan kesehatan, penyakit, bahkan kematian (BPOM, 2006). Pada umumnya kita mengetahui bahwa banyak bahan kimia mempunyai sifat berbahaya atau racun, contohnya yaitu insektisida. Tetapi sebenarnya di sekeliling kita terdapat beberapa jenis hewan dan tumbuhan yang mengandung racun alami, contohnya yaitu bisa pada ular. Ular merupakan jenis hewan melata yang banyak terdapat di Indonesia. Spesies ular dapat dibedakan atas ular berbisa dan ular tidak berbisa. Ular berbisa memiliki sepasang taring pada bagian rahang atas. Pada taring tersebut terdapat saluran bisa untuk menginjeksikan bisa ke dalam tubuh mangsanya. Bisa adalah suatu zat atau substansi yang berfungsi untuk melumpuhkan mangsa dan sekaligus juga berperan pada sistem pertahanan diri. Bisa ular tidak hanya terdiri atas satu substansi tunggal, tetapi merupakan campuran kompleks, terutama protein, yang memiliki aktivitas enzimatik. Insektisida adalah salah satu dari jenis pestisida selain jenis fungisida, rodentisida, herbisida, nematisida, bakterisida, virusida, acorisida, mitiusida, lamprisida dan lain-lain yang spesifik untuk membunuh/memberantas serangga. Menurut Permenkes Nomor : 258/MENKES/PER/III/1992 pestisida adalah semua zat kimia dan bahan lain serta jasad renik dan virus yang dipergunakan untuk : Memberantas atau mencegah hama-hama dan penyakit-penyakit yang merusak tanaman; bagian-bagian tanaman, atau hasil-hasil pertanian; Memberantas rerumputan; Mengatur atau merangsang pertumbuhan tanaman atau bagian-bagian tanaman tidak termasuk pupuk; Mematikan daun dan mencegah pertumbuhan yang tidak diinginkan; Memberantas atau mencegah hama-hama luar pada hewan-hewan piaraan dan ternak; Memberantas atau mencegah hama-hama air; Memberantas atau mencegah binatang-binatang dan jasad-jasad renik dalam rumah tangga, bangunan dan dalam alat-alat pengangkutan; Memberantas atau mencegah binatang-binatang termasuk serangga yang dapat menyebabkan penyakit pada manusia atau binatang yang perlu dilindungi dengan penggunaan pada tanaman, tanah atau air; Berdasarkan toksisitas dan golongan, pestisida organik sintetik dapat digolongkan menjadi: 1. Organofosfat Pestisida yang termasuk ke dalam golongan organofosfat antara lain : Azinophosmethyl, Chloryfos, Demeton Methyl, Dichlorovos, Dimethoat, Disulfoton, Ethion, Palathion, Malathion, Parathion, Diazinon dan Chlorpyrifos. 2. Karbamat Insektisida karbamat berkembang setelah organofosfat. Insektisida ini biasanya daya toksisitasnya rendah terhadap mamalia dibandingkan dengan organofosfat, tetapi sangat efektif untuk membunuh insekta. 3. Organoklorin Organoklorin atau disebut Chlorinated hydrocarbon terdiri dari beberapa kelompok yang diklasifikasi menurut bentuk kimianya. Yang paling popular dan pertama kali disintesis adalah Dichloro-diphenyl-trichloroethan atau disebut DDT. https://www.who.int/substance_abuse/terminology/acute_intox/en/ http://ik.pom.go.id/v2016/artikel/Gigitan%20Ular.pdf Mekanisme intoksikasi 1. Insektisida a. Organofosfat Molekul organofosfat dapat diserap melalui kulit, inhalasi, atau di saluran pencernaan. Setelah diserap, molekul berikatan dengan molekul asetilkolinesterase dalam sel darah merah sehingga membuat enzim tidak aktif. Hal ini menyebabkan melimpahnya asetilkolin di dalam sinapsis dan persimpangan neuromuskuler. Stimulasi nikotinik yang berlebihan yang ditemukan di persimpangan neuromuskuler dapat menyebabkan fasikulasi dan sentakan mioklonik. Ini pada akhirnya menyebabkan kelumpuhan yang lembek karena blok depolarisasi. Reseptor nikotinik juga ditemukan di kelenjar adrenal yang dapat menyebabkan hipertensi, berkeringat, takikardia, dan leukositosis dengan pergeseran kiri. Keracunan organofosfat juga menghasilkan gejala berdasarkan aksinya pada reseptor muskarinik. Efek-efek ini biasanya lebih lambat daripada reseptor nikotinat karena efeknya terjadi melalui mekanisme reseptor terkopel protein G. Reseptor muskarinik ditemukan dalam sistem saraf parasimpatis dan simpatis. Kelenjar keringat dalam sistem saraf simpatis menjadi terlalu bersemangat dan menyebabkan banyak berkeringat. Efek parasimpatis keracunan organofosfat dapat dilihat pada banyak sistem termasuk jantung, kelenjar eksokrin, dan otot polos. Pada titik tertentu, yang berbeda untuk setiap senyawa spesifik, senyawa asetilkolinesterase-organofosfat mengalami proses yang disebut penuaan. Ini adalah perubahan konformasi yang membuat enzim resisten terhadap reaktivasi, membuat beberapa opsi perawatan tidak berguna. b. Karbamat Sama dengan organofosfat, karbamat bekerja dengan menghambat AChE. Mekanismenya yaitu dengan karbamilasi residu hidroksil serin di situs aktif enzim asetilkolinesterase, suatu proses yang melibatkan pembelahan molekul karbamat. Penghambatan AChE menghasilkan akumulasi ACh di sinapsis di SSP, di persimpangan neuromuskuler dan di situs efektor parasimpatis. Aktivitas AChE dapat pulih ketika hidrolisis spontan enzim karbamilasi terjadi. Hidrolisis ini terjadi dengan sangat cepat dibandingkan dengan pembalikan interaksi AChE dengan insektisida organofosfat. Selain itu, "aging" tidak terjadi dan banyak karbamat tidak melewati sawar darah otak dengan mudah, sehingga efek pada aktivitas AChE otak jauh lebih sedikit daripada yang disebabkan oleh insektisida organofosfat. Allister Vale, Marcello Lotti, 2015, Occupational Neurology, in Handbook of Clinical Neurology. c. Bisa ular Memahami variasi dalam komposisi racun ular adalah penting dan akan mempengaruhi studi tentang racun ular, farmakokinetiknya, dan pada akhirnya pengembangan, produksi, dan perawatan gigitan ular berbisa menggunakan antivenom. Envenomasi ular sistemik pada manusia melibatkan racun yang disuntikkan yang diserap dan memasuki sirkulasi sistemik, yang menghasilkan berbagai efek klinis tergantung pada komponen ular dan racun tertentu. Ular dari keluarga Elapidae (kobra, kraits, mambas, ular ousterrestrial racun Australia, ular koral, dan ular laut) dan dari keluarga Viperidae (ular beludak ular viper sejati) bertanggung jawab atas penganiayaan paling parah pada manusia. Koktail protein yang aktif secara biologis dalam racun memunculkan beragam efek lokal dan sistemik. Efek lokal berkisar dari nyeri lokal dan pembengkakan hingga nekrosis jaringan. Kerusakan jaringan lokal disebabkan oleh berbagai komponen myotoxic dan cytotoxic seperti myotoxins non-katalitik PLA2, SVMP dan cytotoxins, yang dapat menyebabkan nekrosis jaringan yang luas dan berpotensi membutuhkan debridement dan amputasi. Efek sistemik berpotensi mengancam jiwa dan termasuk koagulopati, neurotoksisitas, cedera ginjal akut, dan miotoksisitas. Koagulopati konsumtif yang diinduksi oleh racun dapat dikatakan sebagai sindrom envenoming sistemik yang paling umum di seluruh dunia dan disebabkan oleh banyak ular beludak dan Australasia elapid. Neurotoksisitas terjadi terutama setelah gigitan elapid dan hasil dari blokade di persimpangan neuromuskuler, mengakibatkan kelumpuhan otot-otot wajah, bulbar, pernapasan, dan anggota tubuh yang dapat menyebabkan kegagalan pernapasan dan kematian. DAFTAR PUSTAKA Silberman J, Taylor A. Carbamate Toxicity. [Updated 2019 Jun 18]. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2019 Jan-. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK482183/ Robb EL, Baker MB. Organophosphate Toxicity. [Updated 2019 Mar 2]. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2019 Jan-. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK470430/ Sanhajariya ,Suchaya, Stephen B. Duffull 2 and Geoffrey K. Isbister, 2018, Pharmacokinetics of Snake Venom, Toxins 2018, 10, 73; doi:10.3390/toxins10020073, www.mdpi.com/journal/toxins Farmakologi/Toksikologi 1. Insektisida Insektisida organofosfat dan karbamat memiliki afinitas tinggi untuk mengikat dan menghambat enzim asetilkolinesterase (AChE), enzim yang secara spesifik bertanggung jawab untuk penghancuran neurotransmitter acetylcholine (ACh) dalam jaringan saraf. a. Organofosfat Molekul organofosfat dapat diserap melalui kulit, inhalasi, atau di saluran pencernaan. Absorpsi in vivo untuk tiga insektisida organofosfat diazinon, isofenphos, dan malathion pada sukarelawan manusia pada aplikasi topikal sangat rendah, berkisar 2,5 hingga 3,9% dari dosis yang diterapkan. Untuk eksposur oral, klorpirifos cepat diserap dengan konsentrasi plasma maksimum dan ekskresi yang diperoleh masingmasing 6 dan 7 jam setelah pemberian dosis untuk TCP dan dialkilfosfat. Sedangkan untuk waktu paruh eliminasinya sendiri berkisar antara 15,5 dan 30 jam untuk dialkilfosfat setelah paparan oral dan kulit masing-masing terhadap chlorpyrifos. Timchalk, Charles , 2010, Hayes' Handbook of Pesticide Toxicology, Organophosphorus Insecticide Pharmacokinetics, 939-940. b. Carbamate Karena insektisida karbamat tidak memerlukan bioaktivasi, toksisitas bermanifestasi dengan cepat, biasanya dalam 1 jam setelah pemberian dosis pada hewan. Manusia yang juga biasanya mengalami gejala kolinergik dalam beberapa menit dan dalam kasus yang paling parah fasikulasi, paralisis flaksid, berkeringat banyak, inkontinensia, kebingungan mental, dan gagal jantung dan pernapasan progresif dapat terjadi. Dalam kasus yang kurang parah, gejala kolinergik biasanya terjadi dalam 2 jam dan biasanya sembuh dalam 24 jam. Allister Vale, Marcello Lotti, 2015, Occupational Neurology, in Handbook of Clinical Neurology. Paparan karbamat dapat menyebabkan efek kronis atau akut dan diserap dari kulit, paru-paru, konjungtiva, selaput lendir, paru-paru, dan saluran pencernaan. Absorbsi di kulit bisa rendah dengan meningkatnya absorbsi dalam kasus gangguan pada kulit dan paparan terhadap karbamat sangat beracun. Data tikus menunjukkan penghambatan puncak kolinesterase 30 menit setelah pemberian oral. Setelah terpapar secara masif, pasien dapat menjadi simtomatik gejala muncul dalam 5 menit. Waktu untuk timbulnya gejala tergantung pada dosis pajanan dan toksisitas karbamat yang diberikan. Karbamat sangat lipofilik dan akan terdistribusikan kembali ke dalam penyimpanan lemak dari cairan ekstraseluler dengan cepat , dan dapat mengurangi efek klinis. Karbamat secara hepatik dimetabolisme melalui hidrolisis, hidroksilasi, dan konjugasi, dan 90% diekskresikan secara ginjal dalam hitungan hari. Data bertentangan pada SSP dan penetrasi cairan serebrospinal karbamat. Orang dewasa cenderung memiliki toksisitas SSP yang lebih sedikit; sedangkan, dalam paparan pediatrik, depresi SSP sering merupakan gejala yang dominan. Yang penting, karbamat tidak mengalami "aging" yang terjadi selama fosforilasi organofosfat menjadi asetilkolinesterase, dan ikatan karbamat-cholinesterase terhidrolisis secara spontan dalam beberapa jam. Silberman J, Taylor A. Carbamate Toxicity. [Updated 2019 Jun 18]. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2019 Jan-. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK482183/ 2. Bisa ular Racun ular cepat diserap dari tempat injeksi dan menyebar ke jaringan dan kompartemen vaskular, namun dieliminasi sangat lambat. Dalam model, waktu paruh eliminasi dihitung sekitar 10-24 jam pada manusia. Penelitian dilakukan pada bisa Vipera aspis dengan radiactive Iodine125 dan disuntikkan dengan i.v. rute (260 mg/kg) menunjukkan distribusi cepat dengan perkiraan waktu 15 ± 3,6 menit. Studi lebih lanjut dengan bisa Walterinnesia aegyptia menunjukkan penyerapan yang cepat dengan 20 ± 2,1 menit dan distribusi yang luas dari racun di kompartemen vaskular dan jaringan kelinci. Studi toksikokinetik dari racun yang disuntikkan subkutan didistribusikan secara luas ke seluruh tubuh, menunjukkan bahwa komponen-komponen racun tersebar luas keluar dari kompartemen vaskular, ini akan menghasilkan eliminasi waktu paruh yang sangat lama. Racun Vipera aspis yang disuntikkan secara intramuskuler menunjukkan volume distribusi racun yang besar (Vd = 2 L.kg) dan jumlah racun yang rendah (kurang dari 4%) diekskresikan melalui ginjal. Konsentrasi serum maksimum tercapai setelah 3 jam injeksi. Ginjal, hati, paru-paru, jantung dan pankreas, adalah organ target utama untuk venom Cerastes cerastes dan Vipera lebetina. Tidak adanya racun di otak disebabkan oleh adanya penghalang limfatik darah (BBB) yang mencegah lewatnya racun dalam otak. Sanhajariya, S., Duffull, S. B., Isbister G. K., 2018, Pharmacokinetics of Snake Venom, Toxins,vol 10.
