Mengenal Reseptor ACE2, “Pintu Masuk” Virus Covid-19 Berita 6 April 2020, 07.28 Oleh: Administrator Web 0 Farmasi UGM. Kehadiran virus corona baru SARS-CoV2 yang menyebabkan pandemi penyakit COVID-19 (coronavirus disease 2019) yang hampir melumpuhkan seluruh dunia telah menantang para ahli untuk mengalahkan virus tersebut. Berdasarkan kemiripan dengan virus corona sebelumnya yaitu SARS-CoV yang menyebabkan penyakit SARS pada tahun 2002-2003 yang lalu, disebut-sebut bahwa virus ini memasuki sel yang diinfeksinya melalui suatu reseptor di permukaan sel yang disebut Angiotensin Converting Enzyme 2 (ACE2). Apakah sebenarnya reseptor ACE2 dan peranannya dalam penyakit COVID-19? Di bawah ini ulasannya. Reseptor ACE2 Angiotensin converting enzyme 2 (ACE2) adalah enzim yang menempel pada permukaan luar (membran) sel-sel di beberapa organ, seperti paru-paru, arteri, jantung, ginjal, dan usus. ACE2 bekerja mengkatalisis perubahan angiotensin II (suatu vasokonstriktor peptida) menjadi angiotensin 1-7 (suatu vasodilator). ACE2 melawan aktivitas enzim angiotensin converting enzyme (ACE) dengan mengurangi jumlah angiotensin-II dan meningkatkan Angiotensin (1-7) (1). Angiotensin (1-7) bekerja pada reseptornya dan memberikan efek vasodilatasi. Dengan demikian, enzim ACE dan ACE2 bekerja secara berlawanan dalam pengaturan tekanan darah. Jalur metabolisme yang menggambarkan peran ACE dan ACE2 dapat dilihat pada Gambar 1. Gambar 1. Jalur metabolisme angiotensin menjadi Angiotensin II dan Angiotensin (1-7) yang melibatkan ACE dan ACE2 (1) ACE2 merupakan suatu protein membran tipe I yang menembus membrane sebanyak sekali (single transmembrane), dengan bagian yang aktif secara enzimatik berada pada permukaan sel di paru-paru dan jaringan lain. Bagian ekstrasel ACE2 dapat dipotong dari bagian trans-membrannya oleh enzim lain yang dikenal dengan nama sheddase, membentuk protein yang larut dan akan masuk ke pembuluh darah untuk kemudian diekskresikan melalui urin (2). Hubungan ACE2 dengan SARS-CoV2 Dari kejadian epidemi SARS pada tahun 2002-2003, para peneliti telah menemukan bahwa virus SARS-CoV (penyebab SARS) dapat masuk ke dalam sel inangnya dengan berikatan dengan ACE2 sebagai reseptornya (3). Protein spike (yang berbentuk seperti paku-paku yang menancap pada permukaan) virus SARS-CoV memiliki afinitas ikatan yang kuat dengan ACE2 manusia berdasarkan studi interaksi biokimia dan analisis struktur kristal (4). Ikatan dengan reseptor ACE2 inilah yang akan membantu virus SARS-CoV masuk ke dalam sel inangnya. Jika dibandingkan, ternyata protein spike SARS-CoV2 (atau virus Covid-19) memiliki 76,5% kesamaan sekuen asam amino dengan SARS-CoV (5), dan protein spike mereka benar-benar homolog.. Hal ini artinya kedua coronavirus ini memiliki cara yang sama untuk menginfeksi sel inangnya. Yang lebih menarik adalah penemuan bahwa nampaknya virus SARS-CoV-2 dapat mengenali reseptor ACE2 manusia secara lebih efisien dari pada SARS-CoV, yang menyebabkan lebih tingginya kemampuan SARS-CoV2 untuk menular dari manusia ke manusia (6). Hal ini dibuktikan dengan sangat mudahnya virus Covid-19 ini menyebar ke seluruh dunia sampai menyebabkan pandemik dibandingkan SARS-CoV. Adapun adanya ekspresi ACE2 yang berlebihan pada manusia akan meningkatkan keparahan dari penyakit infeksi Covid-19. Gambar 2. Ikatan virus SARS-CoV dengan reseptor ACE2 di permukaan sel menjadi jalan masuk virus ke dalam sel (2) Mengapa gejala COVID-19 pada paru-paru dan saluran cerna? Menggunakan jaringan paru normal dari 8 orang donor dewasa, Zhao et al (2020) menjumpai bahwa 83% sel yang mengekspresikan ACE2 adalah sel epitel alveolus tipe II (alveolar epithelial type II/AECII) yang membuat sel-sel ini seperti menjadi reservoir virus (7). Hal ini menjelaskan mengapa gejala COVID-19 adalah pada saluran nafas dan paru-paru menjadi organ yang paling rentan terdampak virus. Diketahui juga adalah bahwa protein ACE2 juga terekspresi tinggi pada sel-sel epithelial usus, yang berfungsi sebagai co-receptor bagi masuknya nutrient ke dalam usus, terutama adalah asam amino dari makanan (8). Hal ini juga menjelaskan mengapa gejala COVID-19 tidak hanya terjadi pada saluran pernafasan, tetapi juga saluran cerna. Banyak pasien yang mengalami gangguan saluran cerna seperti diare, sakit perut, dll, sebelum akhirnya terbukti positif COVID-19. Selain itu, reseptor ACE2 juga dijumpai pada sel-sel di luar paru yaitu pada jantung, ginjal, endothelium (9). Adanya ekspresi ACE2 di berbagai organ lain ini berkontribusi terhadap kejadian disfungsi multi organ (multi-organ dysfunction) yang sering dijumpai pada pasien COVID-19 yang parah. Pengembangan Obat bertarget pada ACE2 Dengan semakin dipahaminya peran ACE2 terhadap masuknya virus Covid-19, para ahli mencoba mengembangkan obat yang bertarget pada ACE-2. Menggunakan kultur sel dan organoid, Monteil et al, peneliti dari Karolinska Institut Swedia dan University of British Columbia (UBC) Canada saat ini sedang mengembangkan suatu human recombinant soluble angiotensin-converting enzyme 2 (hrsACE2). Dengan adanya bentuk ACE2 yg larut (soluble) sebagai protein target yang dapat berikatan dengan virus Covid-19, maka diharapkan virus yang mengikat ACE2 di permukaan sel akan berkurang sehingga sel yang terinfeksi menjadi berkurang. Hal ini terbukti dari penelitiannya pada sel Vero E6, bahwa paparan hrsACE2 dapat menghambat masuknya virus Covid-19 ke dalam sel (10). Mekanisme lain obat yang bertarget pada ACE2 adalah pengikatan/perubahan pada ACE2 sehingga memberikan hambatan terhadap virus Covid-19 yang akan mengikat ACE2, sehingga juga dapat mencegah masuknya virus ke dalam sel inangnya. Sebagai contoh adalah chloroquine dan hydroxychloroquine, di mana mereka dapat menghambat glikosilasi ACE2, yang menyebabkan berkurangnya afinitas protein spike virus SARSCoV terhadap reseptor ACE2 (11). Saat ini dunia masih menunggu penemuan-penemuan obat baru untuk melawan COVID19 yang telah meluluh-lantakkan banyak negara di dunia, baik yang bertarget pada ACE2 maupun pada tahap-tahap lain kehidupan virus Covid-19. Sebagai catatan, obat golongan inhibitor ACE seperti kaptopril, enalapril lisinopril, dan golongan angiotensin receptor blocker (ARB) seperti valsartan, irbesartan, tidak memiliki hubungan langsung dengan enzim ACE2. Memang ada kontroversi yang berangkat dari hasil penelitian pada hewan bahwa obat-obat ACEi dan ARB dapat meningkatkan ekspresi ACE2, namun hal itu belum terbukti pada manusia. Namun sampai saat ini, tidak ada bukti klinis bahwa penggunaan obat-obat tersebut memperparah gejala COVID-19. Karena itu, beberapa organisasi profesi terkait seperti Heart Failure Sociaty of America (HFSA), American College of Cardiology (ACC), and American Heart Association (AHA) merekomendasikan untuk meneruskan penggunaan obat-obat ACEI dan ARB pada pasien COVID-19 yang telah menggunakan sebelumnya, karena manfaat obat tersebut lebih besar untuk mencegah komplikasi akibat hipertensi yang tidak terkontrol (12). Penulis : Prof. Dra. Apt. Zullies Ikawati, PhD Sumber gambar depan : https://www.prosci-inc.com/ace2-antibodies Referensi 1. Chappell CM, Marshall AC, Alzayadneh EM, Shaltout HA, Diz DI, 2014, Update on the angiotensin converting enzyme 2-angiotensin (1–7)-Mas receptor axis: fetal programing, sex differences, and intracellular pathways, Frontiers in Endocrinology, 4: (1-13) 2. Patel VB, Clarke N, Wang Z, Fan D, Parajuli N, Basu R, et al. (2014). Angiotensin II induced proteolytic cleavage of myocardial ACE2 is mediated by TACE/ADAM-17: a positive feedback mechanism in the RAS. Journal of Molecular and Cellular Cardiology. 66: 167–7610. 3. Du, L., He, Y., Zhou, Y. et al. The spike protein of SARS-CoV — a target for vaccine and therapeutic development. (2009) Nat Rev Microbiol 7, 226– 236 https://doi.org/10.1038/nrmicro2090 4. Li F, Li W, Farzan M, Harrison SC (2005) Structure of SARS coronavirus Spike receptorbinding domain complexed with receptor. Science 309:1864–1868 5. Xu X, Chen P, Wang J, Feng J, Zhou H, Li X, Zhong W, Hao P (2020) Evolution of the novel coronavirus from the ongoing Wuhan outbreak and modeling of its Spike protein for risk of human transmission. Sci China Life Sci. https ://doi.org/10.1007/s1142 7-0201637-5 6. Wan Y, Shang J, Graham R, Baric RS, Li F (2020) Receptor recognition by novel coronavirus from Wuhan: an analysis based on decade-long structural studies of SARS. J Virol. https://doi.org/10.1128/jvi.00127-20 7. Zhao Y, Zhao Z, Wang Y, Zhou Y, Ma Y, Zuo W (2020) Single-cell RNA expression profling of ACE2, the putative receptor of Wuhan COVID19. https://doi.org/10.1101/2020.01.26.919985 8. Hashimoto T, Perlot T, Rehman A, Trichereau J, Ishiguro H, Paolino M, Sigl V, Hanada T, Hanada R, Lipinski S, Wild B, Camargo SM, Singer D, Richter A, Kuba K, Fukamizu A, Schreiber S, Clevers H, Verrey F, Rosenstiel P, Penninger JM (2012) ACE2 links amino acid malnutrition to microbial ecology and intestinal infammation. Nature 487(7408):477–481 9. Ding Y, He L, Zhang Q, Huang Z, Che X, Hou J, Wang H, Shen H, Qiu L, Li Z, Geng J, Cai J, Han J, Li X, Kang W, Weng D, Liang P, Jiang S (2004) Organ distribution of severe acute respiratory syndrome (SARS) associated coronavirus (SARS-CoV) in SARS patients: implications for pathogenesis and virus transmission pathways. J Pathol 203:622–630 10. https://www.cell.com/pb-assets/products/coronavirus/CELL_CELL-D-20-00739.pdf 11. Vincent MJ, Bergeron E, Benjannet S, Erickson BR, Rollin PE, Ksiazek TG, Seidah NG, Nichol ST. , 2006, Virol J. 2005 Aug 22;2:69. 12. https://www.acc.org/latest-in-cardiology/articles/2020/03/17/08/59/hfsa-acc-ahastatement-addresses-concerns-re-using-raas-antagonists-in-covid-19
