MAKALAH KIMIA MEDISINAL
PARAMETER KIMIA FISIKA DALAM HKSA DAN
MODIFIKASI STRUKTUR MOLEKUL SBA DALAM
RANCANGAN OBAT
OLEH :
SRI RAHMAWATI
70100110108
FARMASI C
JURUSAN FARMASI
FAKULTAS ILMU KESEHATAN
UNIVERSITAS ISLAM NEGERI ALAUDDIN MAKASSAR
SAMATA-GOWA
2013
KATA PENGANTAR
Puji syukur kehadirat Allah SWT yang telah memberikan rahmat dan
berkahnya serta salam kepada baginda besar Muhammad SAW yang telah memberikan
cahaya hidup sehingga kami dapat menyelesaikan makalah ini dengan baik.
Dalam penyusunan makalah ini, penyusun menyadari tanpa adanya dukungan
dan bantuan dari berbagai pihak, baik dalam bentuk dorongan moril maupun materil,
makalah ini tidak akan terwujud sebagaimana harapan penyusun. Oleh karena itu,
penyusun mengucapkan terima kasih yang sebesar-besarnya atas motivasi dan bantuan
yang telah diberikan.
Dalam makalah ini secara umum dibahas parameter sifat fisika-kimia dalam
hubungan kuantitatif struktur aktivitas yaitu parameter hidrofob, elektronik dan sterik
dengan bantuan sterik serta modifikasi struktur molekul obat
Dalam penyusunan makalah ini penyusun telah berusaha melakukan yang
terbaik namun,masih begitu banyak kekurangan. Oleh karena itu, saran dan kritik yang
membangun sangat saya harapkan. Semoga bermanfaat dan dapat diterima dengan
baik. Dan semoga Allah SWT senantiasa melimpahkan rahmat,taufik dan hidayahnya
kepada kita semua.Amin.
Makassar, juni 2013
Penyusun
DAFTAR ISI
SAMPUL DEPAN…………………………………………………….……xi
KATA PENGANTAR………………………………………………..…… xii
DAFTAR ISI………………………………………………………..…… .xiii
BAB I
PENDAHULUAN
A. Latar Belakang…..…………………………………………….….….1
B. Rumusan Masalah………………………..……………….….………2
C. Tujuan………………………………………………………….…….2
BAB II
PEMBAHASAN
A. HUBUNGAN KUANTITATIF STRUKTUR-AKTIVITAS
1. Model Pendekatan HKSA Free-Wilson ……………………….…3
2. Model Pendekatan HKSA Hansch…………………………….…4
B. PARAMETER SIFAT KIMIA FISIKA DALAM HKSA
1. Parameter Hidrofobik……………………………………...……..7
2. Parameter Elektronik……………………………………………..9
3. Parameter Sterik………………………………………..………..11
C. MODIFIKASI STRUKTUR MOLEKUL SBA
1. Seleksi atau sintesis :Obat Lunak”……………………………... 16
2. Pembuatan pra-obat dan “Obat Target…………………………..18
3. Modifikasi molekul senyawa yang sudah
diketahui aktivitas biologisnya ……………………….…………19
D. CONTOH MODIFIKASI ………………………………………….27
BAB III
PENUTUP
A. Kesimpulan……………………………..…………………………...29
B. Saran……………………………….…………………………..........29
DAFTAR PUSTAKA……………………………………………………....30
BAB I
PENDAHULUAN
A. Latar Belakang
Kimia medisinal adalah ilmu pengetahuan yang merupakan cabang ilmu
kimia dan biologi, digunkan untuk memahami dan menjelaskan mekanisme kerja
obat pada tingkat molekul.kimia medisinal melibatkan studi hubungan struktur
kimia senyawa dengan aktivitas biologis dan menghubungkan perilaku biodinamik
melalui sifat-sifat kimia fisika dan kereaktifan kimia senyawa obat.
Sifat kimia fisika dapat mempengaruhi aktivitas biologis obat oleh karena dapat
mempengaruhi distribusi obat dalam tubuh dan proses interaksi reseptor. Aktivitas
senyawa bioaktif disebabkan oleh interaksi antara molekul obat dengan bagian
molekul dari obyek biologis.dasar dari aktivitas obat adalah proses-proses kimia
yang kompleks mulai dari saat obat diberikan sampai terjadinya respon biologis.
Hubungan kuantitatif struktur kimia dan aktivits biologis obat (HKSA)
merupakan bagian penting rancangan obat, dalam usaha mendapatkan suatu obat
baru dengan aktivitas yang lebih besar, keselektifan yang lebih tinggi, toksisitas
atau efek samping yang sekecil mungkin dan kenyamanan yang lebih besar.
Modifikasi molekul merupkan metode yang digunakan untuk mendapatkan
obat baru dengan aktivitas yang dikehendaki, antara lain yaitu meningkatkan
aktivitas obat, menurunkan efek samping, memperpanjang masa kerja obat, dan
meningkatkan aspek ekonomis obat.
Aktivitas obat berhubungan dengan sifat kimia fisika obat, dan merupakan
fungsi dari struktur molekul obat. Hubungan struktur kimia dan aktivitas biologis
yang tidak baik dapat disebabkan oleh kurang baiknya metode penelitian yang
digunakan. Oleh karena itu, pengetahuan tentang hubungan struktur kimia dan
aktivitas biologis merupakan dasar penting dari penggunaan rancangan obat.
B. Rumusan Masalah
1. Bagaimana hubungan struktur kimia dengan aktivitas biologis suatu senyawa?
2. Apa saja parameter sifat kimia fisika dalam HKSA?
3. Apa saja metode dalam modifikasi struktur molekul obat?
C. Tujuan
1. Untuk mengetahui hubungan struktur kimia dengan aktivitas biologis suatu
senyawa
2. Untuk mengetahui parameter sifat kimia fisika dalam HKSA
3. Untuk mengetahui metode-metode dalam modifikasi struktur molekul obat
.
BAB II
PEMBAHASAN
A. HUBUNGAN KUANTITATIF STRUKTUR-AKTIVITAS
Aktivitas biologis suatu obat diperoleh setelah terjadi interaksi senyawa dengan
molekul spesifik dalam obyek biologis. Interaksi tersebut ditunjang dengan
spesifisitas sifat kimia fisika senyawa yang tinggi. Aktivitas obat berhubungan
dengan sifat kimia fisika obat, dan merupakan fungsi dari struktur molekul obat.
Hubungan kuantitatif struktur kimia dan aktivits biologis obat (HKSA)
merupakan bagian penting rancangan obat, dalam usaha mendapatkan suatu obat
baru dengan aktivitas yang lebih besar, keselektifan yang lebih tinggi, toksisitas atau
efek samping yang sekecil mungkin dan kenyamanan yang lebih besar. Selain itu
dengan menggunakan model HKSA, akan lebih banyak menghemat biaya atau lebih
ekonomis, karena untuk mendapatkan obat baru dengn aktivitas yang dikehendaki,
factor coba-coba ditekan sekecil mungkin sehingga jalur sintesis menjadi lebih
pendek.
Pendekatan hubungan struktur dan aktivits biologis mulai berkembang dengan
pesat dengan dipelopori oleh Corwin Hansch dan kawan-kawan, yang
menghubungkan struktur kimia dan aktivitas biologis obat melalui sifat-sifat kimia
fisika umum seperti kelarutan dalam lemak, derajat ionisasi atau ukuran molekul.
Setelah itu hubungan kuantitatif antara aktivitas biologis dan parameter yang
menggambarkan perubahan sifat kimia fiiska yaitu parameter hidrofobik, elektronik
dan sterik.
1. Model Pendekatan HKSA Free-Wilson
Free dan Wilson (1964) mengembangkan suatu konsep hubungan
struktur dan aktivitas biologis obat yang dinamakan model de novo atau model
matematik Free-Wilson. Bahwa respon biologis merupakan sumbangan
aktivitas dari gugus-gugus substituent terhadap aktivitas senyawa induk, yang
dinyatakan dengan persamaan:
Log 1/C = Σ S + µ
Log 1/C
= logaritma aktivitas biologis
ΣS
= total sumbangan substituen terhadap aktivitas biologis
senyawa induk
µ
= aktivitas biologis senyawa induk
pada substitusi bermacam-macam gugus pada daerah atau zona yang berbeda
Log 1/C = Σ An.Bn + µ
Σ An.Bn = total sumbangan aktivitas dari n substituen dalam n zona terhadap
aktivitas senyawa induk
Jumlah senyawa yang disintesis merupakan hasil kali jumlah substituen pada
tiap-tiap zona dari senyawa induk
Jumlah senyawa minimal yang disintesis untuk dapat dianalisis secara Free
Wilson
N = 1 + Σj (ni -1)
j = jumlah kedudukan substituen
ni = jumlah substituen pada kedudukan i
Untuk menghitung konstribusi masing-masing digunakan perhitungan statistik
cara matriks dan analisis multiregresi linier dengan bantuan computer program
QSAR. Hasilnya diperoleh gugus-gugus yang memberikan sumbangan optimal
terhadap aktivitas biologis struktur induk.
Kekurangan model Free-Wilson
Tidak dapat digunakan bila efek substituen bersifat tidak linier atau bila
ada interaksi antar substituen
Memerlukan banyak senyawa dengan kombinasi substituen bervariasi
untuk dapat menarik kesimpulan yang benar
Kelebihan model Free-Wilson
Dapat menghubungkan secara kuantitatif antara struktur kimia dan
aktivitas biologis dari turunan senyawa dengan bermacam-macam gugus
substitusi pada berbagai zona
Model ini digunakan bila tidak ada data tetapan kimia fisika dari senyawasenyawa yang diteliti dan uji aktivitas lebih lambat dibanding dengan
sintesis turunan senyawa
2. Model Pendekatan HKSA Hansch
Hansch (1963) mengemukakan konsep bahwa hubungan struktur kimia
dengan aktivitas biologis (log1/C) suatu turunan senyawa dapat dinyatakan
secara kuantitatif melalui parameter-parameter sifat kimia fisika dari
substituent yaitu parameter hidrofobik (π), elektronik dan sterik. Model
ini disebut model hubungan energy bebas linier atau penekatan
ekstratermodinamik.
Konsep Hansch berdasarkan persamaan Hammett
Log (kx/kH) = ρ σ
kx dan kH : tetapan kesetimbangan reaksi dari senyawa tersubstitusi
dan senyawa induk
ρ
: tetapan yang tergantung pada tipe dan kondisi reaksi
serta jenis senyawa
σ
: tetapan yang tergantung pada jenis dan kedudukan
substitusi
Untuk menimbulkan aktivitas biologis molekul obat harus melalui prosesproses berikut:
1. Proses perjalanan acak, mulai saat obat diberikan kemudian menembus
membran biologis sampai ke tempat aksi. Proses ini berhubungan dengan
koefisien partisi (P)
2.
Pengikatan obat pada tempat reseptor (kx). Proses tergantung pada ukuran
molekul obat dan densitas elektron dari gugus yang terikat
Sifat hidrofilik dan lipofilik yang dinyatakan dengan log P – kurva parabolik
(sebagai bentuk kesetimbangan hidrofilik dan lipofilik). Kurva parabolik
melalui persamaan umum
Y = aX2 + bX + c
Proses perjalanan acak dapat dinyatakan melalui persamaan:
log A = a (log P)2 + b log P + c
Untuk gugus senyawa yang berhubungan
log A = -aπ2 + bπ + c
Persamaan lengkap dari proses biologis
log A = a (log P)2 + b log P + c σ + d Es + e
(Siswandono dan Bambang Soekardjo.2000;255-261)
Secara umum QSAR menyatakan bentuk persamaan linear sebagai berikut:
Aktivitas biologi = tetapan +(C1.P1) +(C2.P2) +(C3.P3) + …
Pi adalah parameter yang dihitung untuk setiap molekul dalam Ci
merupakan koefisien yang dihitung dengan variasi fitting dalam parameter dan
aktivitas biologis. Karena hubungan ini secara umum dicari melalui penerapan
teknik statistik, maka diperlukan pengetahuan yang cukup tentang statistika
kimia untu memahami QSAR.
Untuk memberikan gambaran tentang penggunaan QSAR dalam
industri obat, diberikan contoh penelitian yang dilakukan oleh The Sandoz
Institute for Medical Research dalam rangka menghasilkan obat analgetik.
Dalam penelitian tersebut, vanililamida dan vanililtiourea yang berkaitan
dengan capsaisin dibuat dan aktivitasnya ditest secara in vitro dengan mengukur
influx45Ca2+ ke dalam dorsal root ganglia neurons. Data dinyatakan dalam
EC50 (mM) dan disajikan pada tabel 7.1 (senyawa 6f merupakan senyawa yang
paling aktif dari seri molekul tersebut).
Tabel 7.1 Data aktivitas analog Kapsaisin
Nomor
Senyawa
1
2
Nama
Senyawa
6a
6b
3
4
5
6
7
8
X
EC50(mM)
H
Cl
11,80±1,9
1,24±0,11
6d
6e
NO2
CN
4,58±0,29
26,50±5,87
6f
6g
6h
6i
C6H5
N(CH3)2
I
NHCHO
0,24±0,30
4,39±0,67
0,35±0,05
? ±?
(Users/User/Documents/hksa/qsar.htm)
B. PARAMETER SIFAT KIMIA FISIKA DALAM HKSA
Parameter sifat kimia fisika yang sering digunakan dalam HKSA model Hansch
adalah parameter hidrofobik, elektronik dan sterik.
Pada proses distribusi atau pengangkutan obat, penembusan membran biologis
sangat dipengaruhi oleh sifat kelrutan obat dalam lemak/air, suasana pH dan derajat
ionisasi (pKa) sehingga dalam hubungan kuantitatif dan aktivitas, parameter sifat
kimia fisika yang sering dilibatkan adalah parameter hidrofobik dan elektronik.
Pada proses distribusi obat pengaruh sifat hidrofobik pada umumnya lebih besar
disbanding ssifat elektronik
1. Parameter Hidrofobik
Parameter hidrofobik (lipofilik) yng sering digunakan dalam HKSA antara
lain logaritma koefisien partisi (log P), tetapan π Hansch, tetapan fragmentasi f
Rekker-Mannhold dan tetapan kromatografi Rm. a. Koefisien Partisi
Koefisien partisi adalah tetapan kesetimbangan suatu senyawa dalam
pelarut nonpolar/polar, yang secara logaritma berhubungan dengan energi
bebas. Koefisien partisi untuk bentuk molekul obat dihitung melalui
persamaan berikut:
P = C o/ C w
Co = kadar obat dalam pelarut minyak (pelarut non polar)
Cw = kadar obat dalam pelarut air (pelarut polar)
Logaritma koefisien partisi (log P) adalah parameter hidrofobik yang
karakteristik dari gugus-gugus kimia yang disubstitusikan dalam suatu
senyawa induk
log P = log Co – log Cw
Untuk senyawa yang terionisasi, pengaruh derajat ionisasi (α) tidak
boleh diabaikan.
P = Co / Cw (1 – α)
Menurut Collander, koefisien partisi dalam system pelarut 1 (P1)
mempunyai hubungan linier dengan system pelarut lain (P2), yang
dinyatakan melalui persamaan :
log P1 = k1 log P2 + k2
b. Tetapan Substituen π Hansch-Fujita
Untuk menentukn sifat lipofilik ssenyawa tanpa mengukur nilai log P
melalui percobaan. Berdsarkan persaman Hammet:
ρ σ X = log (KSX / KSH)
Untuk nilai lipofilitas ρ π X = log (PSX / PSH)
Persamaan Hansch-Fijjita, tetapan hidrofobik substituent (π)
berdasarkan kelarutan dalam system 1-oktanol/air, dimana nilai ρ = 1,
sehngga di dpatkan persamaan baru:
π X = logPSX – logPSH
π X = tetapan dukungan gugus X terhadap sifat kelarutan senyawa
induk dalam sistem pelarut 1-oktanol/air
PSX = koefisien partisi sistem 1-oktanol/air senyawa induk yang
tersubstitusi gugus X
PSH = koefisien partisi sistem 1-oktanol/air senyawa induk
Π (+)
substituen meningkatkan kelarutan senyawa induk pada pelarut
nonpolar, relatif terhadap H
c.
Π (-)
substituen meningkatkan kelarutan senyawa induk pd pelarut
polar, relatif terhadap H
Tetapan Fragmentasi f
Fragmentasi hidrofobik (f) dari gugus dapat digunakan untuk menghitung
nilai log P melalui persamaan:
log P = Σn1 an fn
a = jumlah fragmen atau gugus
f = tetapan fragmentasi
d. Tetapan kromatografi Rm
Boyce dan Milborrow memperkenalkan parameter lain yang masih
berhubungan dengan koefisien partisi yaitu parameter kromatografi Rm
(retention modified), dengan persamaan:
Rm = log{ (1/Rf) – 1)
Rf dihitung menggunakan kromatografi lapis tipis fasa balik (KLTFB)
Hubungan dengan log P
log P = a Rm + b
a dan b : tetapan yang tergantung pada sistem KLTFB
Perhitungan regresi linier juga dapat dihitung menggunakan KCKT
log P = a log k’ + b
k’ : tetapan sistem KCKT
k’ = (tr – t0) / tr
tr dan t0 adalah waktu elusi puncak-puncak senyawa dan pembanding
e.
Tetapan Distribusi
Parameter yang melibatkan koefisien partisi gugus-gugus terionisasi dan
yang menggabungkan efek hidrofobik dan elektronik adalah tetapan
distribusi (D) yang dihitung melalui persamaan
log D(asam) = log P + log 1/(1 + 10(pH-pKa))
log D(basa) = log P + log 1/(1 + 10(pKa-pH))
2. Parameter Elektronik
Ada tiga jenis sifat elektronik yang digunakan, yaitu :
a. Pengaruh berbagai substituen terhadap reaktivitas bagian molekul yang tidak
mengalami perubahan. Penetapannya menggunakan perhitungan orbital
molekul.
b. Sifat elektronik yang berkaitan dengan tetapan ionisasi (pKa) dan
berhubungan dengan bentuk terionkan dan tak tterionkan dari suatu senyawa
pada pH yang tertentu. Penetapannya menggunakan persamaan HendersonHasselbach.
c. Sifat oksidasi-reduksi atau reaktivitas senyawa. Penetapannya menggunakan
perhitungan mekanika kuantum dari energi orbital.
Tetapan elektronik yang sering digunakan dalam hubungan struktur-aktivitas
adalah tetapan σ Hammet, tetapan σi Charton, tetapan σ* Taft, dan tetapan F, R
Swain-Lupton.
1. Tetapan Elektronik σ Hammett
Merupakan tetapan kesetimbangan dan tetapan kecepatan untuk suatu
reaksi kimia. Hal ini berdasarkan bahwa gugus penarik elektron yang
menempel pada cincin aromatik asam benzoat dapat meningkatkan
kekuatan asam dari gugus karboksilat. Semakin besar kekuatan penarik
elektron makin besar pula peningkatan kekuatan asam.
ρ σX = log (KSX/KSH)
ρ = tetapan ionisasi, untuk asam benzoat dalam air nilai ρ = 1 (pada 25oC)
σX = tetapan dukungan gugus X terhadap sifat elektronik senyawa induk
KSX = tetapan kesetimbangan senyawa induk yang tersubsitusi dengan
gugus X
KSH = tetapan kesetimbangan senyawa induk
2. Tetapan σi Charton
Merupakan tetapan yang diukur berdasarkan efek induksi dan
mesomeri. Merupakan koreksi tetapan elektronik hammett karena adanya
pengaruh elektronik terhadap substituen pada posisi para dan meta cincin
aromatik.
σi = ½ (3 σp – σm)
σi = tetapan induksi substituen
σp = tetapan induksi dari substituen pada posisi para
σm = tetapan induksi dari substituen pada posisi meta
Tetapan induksi substituen digunakan untuk senyawa-senyawa alifatik,
yang pengaruh gugus tidak merupakan bagian dari sistem terkonjugasi.
3. Tetapan σ* Taft
Untuk senyawa alifatik berdasarkan kecepatan hidrolisis ester tersubsitusi XCOOCH3 (KSX) dan ester induk H3C-COOCH3 (KSCH3) dalam suasana
asam (a) dan basa (b)
σ* = 1/2.48 [log (KSX/KSCH3)b - log (KSX/KSCH3)a]
2.48 = tetapan yang didapatkan pada skala yang sama seperti tetapan
Hammett
4. Tetapan F dan R Swain-Lupton
Tetapan parameter elektronik F dan R berdasarkan pemisahan pengaruh
efek induksi dan resonansi dari substituen pada senyawa aromatik
s = aF + bR
F = efek induksi bidang
R = efek resonansi
a dan b = tetapan
5. Tetapan elektronik lain-lain
Tetapan elektronik lain-lain:
a. Tetapan reaksi, contoh: pKa (tetsapan disosiasi), K (Tetapan reaksi), t½
(waktu paro biologis)
b. Sifat organik fisik, contoh: E (potensial redoks), ∆ v (spektra inframerah) dan δ ppm (spektra NMR)
c. Total energi elektron dalam molekul, contoh: Etot, EHOMO dan ELEMO
3. Parameter Sterik
Tetapan sterik substituen dapat diukur berdasarkan sifat meruah gugusgugus dan efek gugus pada kontak obat dengan sisi reseptor yang berdekatan.
Tetapan sterik yang sering digunakan dalam hubungan strukturaktivitas adalah tetapan Es Taft, tetapan Esc Hancock, tetapan dimensi van der
waal’s, tetapan U Charton dan tetapan sterimol Verloop. Karena data tetapan
sterik tersebut tidak tersedia untuk banyak tipe substituen, parameter sterik
yang dihitung secara teoritis juga digunakan dalam hubungan struktur-aktivitas
yaitu berat molekul (BM = Mw), refraksi molar dan parakor.
1. Refraksi Molar
Dihitung melalui persamaan Lorenz-lorenz
MR = (n2 – 1) x BM/ (n2 – 2) x d
n : indeks refraksi
d : kerapatan
2. Parakor
Merupakan volume molar (V) yang telah dikoreksi dari kekuatan daya tarik
intermolekul yaitu dengan mengalikannya dengan tegangan permukaan
(γ)¼
[P] = V x (γ)¼
[P] = BM x (γ)¼ /(D-d)
D = kerapatan fasa cair
d = kerapatan fasa gas
3. Tetapan sterik Es Taft
Berdasarkan hidrolisis dalam suasana asam sangat ditentukan oleh faktor
sterik dari gugus-gugus. Tetapan Es adalah logaritma kecepatan hidrolisis
yang dikatalisis oleh asam, pada kondisi pelarut, suhu dan keasaman yang
sama, dari ester X-COOCH3 dibandingkan dengan metilasetat
Es = log (KSX/KSCH3)a
KSX = tetapan kecepatan hidrolisis ester X-COOCH3
KSCH3 = tetapan kecepatan hidrolisis ester H3CCOOCH3 a = suasana hidrolisis asam
4. Tetapan sterik Esc Hancock
Untuk mengoreksi Es Taft, karena adanya pengaruh hiperkonjugasi
Esc = Es – 0.306 (n – 3)
n = jumlah atom H pada posisi Ca
Nilai tetapan sterik Es dan Esc tidak dapat diukur untuk banyak substituen
yang tidak memungkinkan.
5. Tetapan dimensi Van Der Waal’s
3 tetapan dimensi van der waals yaitu rv(min) (jarak minimum radius, rv(maks)
(jarak maksimum radius) dan rav (jarak rata-rata radius)
Es = -1.84 rav + 3.48
6. Tetapan sterik U Charton
Sebagai koreksi rv(min) van der waals yaitu dengan mengurangkannya
dengan radius hidrogen (rvH)
U = rv(min) – rvH
U = rvmin – 1.20
Es = 0.82 U + 4.42
7. Tetapan sterimol Verloop
Sebagai koreksi tetapan sterik lainnya sebab hanya mengukur satu aspek
saja dari bentuk molekul.
Parameter sifat kimia fisika yang digunakan dalam HKSA model LFER Hansch
(Siswandono dan Bambang Soekardjo.2000;261-273)
C. MODIFIKASI STRUKTUR MOLEKUL SBA DALAM RANCANGAN
OBAT
Modifikasi molekul merupakan metode yang digunakan untuk mendapatkan
obat baru dengan aktivitas yang dikehendaki yaitu:
1. Meningkatkan aktivitas obat
2. Menurunkan efek samping atau toksisitas
3. Meningkatkan selektivitas obat
4. Memperpanjang masa kerja obat
5. Meningkatkan kenyamanan penggunaan obat
6. Meningkatkan aspek ekonomis obat
Seleksi atau sintesis “obat lunak”
Pembuatan pra-obat dan “obat target”
Modifikasi molekul obat yang telah diketahui aktivitas biologisnya
1. SELEKSI ATAU SINTESIS “OBAT LUNAK”
Obat lunak adalah senyawa kimia yang aktif secara biologis, dengan
karakteristik sesudah menimbulkan efek terapetik dirancang untuk pecah dalam
tubuh, melalui proses metabolisme yang dapat dikontrol dan diramalkan,
menjadi senyawa nontoksik, yang secara biologis tidak aktif. Yang ideal adalah
obat lunak diinaktif dalam satu tahap proses metabolisme.
Keuntungan penggunaan obat lunak antara lain:
Menghindari
pembentukan metabolit aktif atau senyawa sekunder yang
aktif
Menghilangkan kemungkinan terjadinya interaksi obat
Meningkatkan batas keamanan obat dengan cara menghilangkan
pembentukan senyawa antara yang reaktif atau toksik
Menyederhanakan sejumlah
masalah farmakokinetik yang disebabkan oleh
sistem multi komponen
Pembentukan garam kuarterner “lunak”
Kelarutan
garam kuarterner lunak dalam air lebih besar dibandingkan basa dan
garamnya
Absorpsinya
lebih besar dari senyawa induk karena sifatnya seperti
surfaktan
Setelah
diabsorpsi, pra obat segera terhidrolisis, melepaskan senyawa induk
aktif
Analog Isosterik Setilpiridinium Klorida
Obat lunak yang tetap aktif sebagai antibakteri, dan kemudian mengalami
metabolisme satu tahap, yaitu proses hidrolisis, menghasilkan metabolit tidak
aktif. Hal ini mengurangi toksisitas yang mungkin ditimbulkan oleh metabolit.
Diester Adrenalon
Yang setelah mengalami metabolism, yaitu proses hidrolisis dan reduksi, akan
melepaskan epinefrin di mata secara perlahan-lahan.
2.
PEMBUATAN PRA-OBAT DAN “OBAT TARGET”
Pra obat adalah senyawa yang tidak aktif dan bersifat labil, didalam tubuh
akan mengalami perubahan, melalui proses kimia atau enzimatik, menjadi
senyawa induk aktif dan kemudian berinteraksi dengan reseptor, menghasilkan
efek farmakologis. Biasanya merupakan senyawa aktif yang digabungkan
dengan gugus pembawa, melalui reaksi esterifikasi, amidifikasi, atau
dihubungkan dengan suatu polimer, menghasilkan senyawa dengan sifat
lipofilik yang lebih besar.
Tujuan utama pembuatan pra-obat adalah:
Mengubah sifat farmakokinetik obat pada in vivo, untuk meningkatkan
absorpsi, distribusi, metabolisme dan ekskresi
obat, atau dengan kata lain
untuk meningkatkan ketersediaan biologis obat
Meningkatkan sifat kelarutan dan kestabilan obat
Meningkatkan kenyamanan pemakaian
obat, misal menghilangkan bau atau
rasa yang tidak menyenangkan
Menurunkan toksisitas dan efek samping obat
Meningkatkan
keselektifan obat atau meningkatkan kespesifikan reseptor
obat
Memperpanjang masa kerja obat
Dalam pembuatan pra obat harus diperhatikan factor-faktor sebagai berikut:
Hubungan antara molekul obat aktif
dengan gugus pembawa pada
umumnya melalui ikatan kovalen
Pra-obat bersifat tidak aktif atau kurang aktif dibanding senyawa induk
Sintesis pra-obat harus mudah dilakukan,
lebih baik bila hanya satu tahap
sintesis, dengan biaya yang murah
Hubungan antara senyawa induk dengan gugus pembawa harus dapat
dipecah in vivo,
yang berarti pra-obat merupakan turunan obat yang bersifat
bioreversibel
Gugus pembawa yang dilepaskan
bersifat tidak toksik dan lebih baik
secara farmakologis tidak aktif
Pelepasan senyawa induk aktif harus dengan kinetika yang tepat untuk
menjamin kadar
obat efektif pada reseptor dan memperkecil proses
inaktivasi obat
Metode-metode dalam pembuatan pra-obat sebagai berikut:
Pembentukan ester (medroksiprogesteron astat dan bakampisilin),
hemiester (kloramfenikol hemisuksinat), ester karbonat (timol karbinat),
ester nitrat (isosorbid dinitrat), amida (salisilamid), karbamat (mefenesin
karbamat), asam hidroksamat (ibuproksam),
basa Mannich (rolitetrasiklin)
dan enamin dari senyawa induk
Pemasukan gugus-gugus fungsi, seperti azo (fenazopiridin),
glikosida
(lanatosid C), peptida dan eter (fluobenzokuin)
Pembuatan polimer (povidon), garam (penisilin G prokain), khelat,
fosfamid (siklofosfamid), asetal, hemiasetal, ketal, dari senyawa induk
“Obat target” adalah senyawa bioaktif yang dibuat dengan
menggabungkan senyawa induk dengan pembawa yang mampu membawa obat
menuju ke sel target secara selektif. Tujuannya agar obat dapat berinteraksi
secara spesifik dengan reseptor atau sel target sehingga memperkecil efek
samping yang kemungkinan dihasilkan akibat reaksi obat dengan jaringan atau
sel lain. Contoh obat target adalah primakuin yang digabungkan dengan
pembawa protein.
Sistem pembawa yang digunakan dalam membuat “obat target” dibagi 3
kelompok yaitu
1. Makromolekul : albumin, antibodi monokonal dan glikoprotein
2. Sel : fibroblas
3. Sintetik : polimer sintetik (polimer siklodekstrin dan metakrilikamid) dan
liposom
3. MODIFIKASI MOLEKUL SENYAWA YANG SUDAH DIKETAHUI
AKTIVITAS BIOLOGISNYA
Dasar modifikasi molekul adalah mengembangkan struktur senyawa
induk yang sudah diketahui aktivitas biologisnya, kemudian disintesis dan diuji
aktivitas dari homolog atau analognya. Tujuan modifikasi molekul yaitu:
a. Mendapatkan senyawa baru yang mempunyai aktivitas lebih tinggi, masa
kerja lebih panjang, tingkat kenyamanan lebih besar, toksisitas atau efek
samping lebih rendah, lebih selektif, lebih stabil dan lebih ekonomis. Selai
itu digunakan pula untuk mendapatkan senyawa baru yang bersifat antagonis
atau antimetabolite
b. Menemukan gugus farmakofor penting (gugus fungsi), yaitu bagian
molekul obat yang dapat memberikan aksi farmakologi.
Keuntungan modifikasi molekul yaitu:
Kemungkinan besar senyawa homolog atau analog mempunyai sifat
farmakologis serupa senyawa induk, dibandingkan dengan
senyawa yang
didapatkan dengan cara seleksi atau sintesis secara acak
Kemungkinan lebih besar untukmendapatkan produk dengan aktivitas
farmakologis yang lebih tinggi
Data yang didapatkemungkinan dapat membantu penjelasan hubungan
struktus aktivitas
Metode sintesis dan uji biologis
yang digunakan sama sehingga dapat
menghemat waktu dan biaya
Produksi obat baru menjadi lebih ekonomis
Beberapa metode yang sering digunakan
1. Penyederhanaan molekul
Dilakukan dengan pemecahan, penyisipan, atau pemotongan bagian dari
struktur molekul yang besar, melalui proses sintesis yang sistematik dan
dievaluasi bagian struktur atau prototipe analognya. Pada umumnya
dilakukan pada senyawa produk alam, seperti kokain, morfin dan kuinin.
Contoh:
Kokain disederhanakn molekulnya menjadi benzokain, prokain, tetrakain,
butetamin, amilokain, piperokain dan meprilkain
(Korolkovas A.1970; 339)
2. Penggabungan molekul
Dilakukan dengan adisi (penambahan) dan replikasi atau hibridisasi molekul
senyawa induk, melaui proses sintesis dan kemudian di evaluasi prototype
analog yang lebih kompleks.
a. Adisi Molekul
Dilakukan dengan penggabungan dua molekul senyawa dengan gugus
berbeda melalui ikatan yang relatif lemah, seperti ikatan ion dan ikatan
hidrogen.
Contoh:
Metenamin mandelat (gabungan metenamin dan asam mandelat),
dimenhidrinat (difenhidramin dan asam 8-kloroteofilinat), guaitifilin
(gliserilguaiakolat dan teofilin), dan merkurofilin (merkuri organic dan
teofilin).
b. Replikasi Molekul
Replikasi molekul dilakukan dengan penggabungan gugus atau molekul
yang identik, melalui pembentukan ikatan kovalen atau jembatan gugus
tertentu. Penggabungan dua molekul disebut duplikasi, tiga molekul:
triplikasi, empat molekul: tetraplikasi dan n-plikasi.
c. Hibridisasi Molekul
Dilakukan penggabungan gugus atau molekul yang berbeda melalui
pembentukan ikatan kovalen.
Contoh:
Asetaminosalol (asetosal dan asetaminofen), febarbital (fenobarbital dan
meprobanat), estramustin (estradiol dan nitrogen mustar), piroksisilin
(sulfadiazine dan amoksisilin), prednimustin (prednisolone dan
klorambusil), sulfasalazine (sulfapiridin dan asam aminosalisilat)
3. Pengubahan dimensi dan kelenturan molekul
a. Penutupan dan Pembukaan Cincin
Contoh:
1) Penggantian gugus N-metil pada strktur klorpromazin dengan cincin
tertutup piperazin pada proklorperazin akan meningkatkan efek
antimuntah dan menurunkan efek neuroleptic
2) Pembukaan cincin dari dikumarol menjadi warfarin akan
meningkatkan aktivitas antikoagulan
b. Pembentukan seri homolog
Beberapa tipe perubahan aktivitas dari seri homolog alkane dan
polimetilen, yaitu:
1) Aktivitas akan meningkat secara teratur sampai dicapai aktivitas
maksimum, bila jumlah atom C ditambah lagi maka aktivitas akan
turun secara drastis.
(Korolkovas A.1970; 76)
2) Aktivitas meningkat sevara tidak teratur, mencapai aktivitas
maksimal, kemudian menurun juga secara tidak teratur
Contoh:
Aktivitas atropinik dari turunan ester benzilik
(Korolkovas A.1970; 78)
3) Aktivitas berubah, anggota seri yang lebih rendah menunjukkan
aktivitas dominan yang berbeda dengan anggota seri yang lebih
tinggi.
Contoh:
Turunan N-alkil norefinefrin, gugus alkil yang lebih besar akan
menurunkan aktivitas hipertensi
(Korolkovas A.1970; 79)
c. Pemasukan ikatan rangkap
Pemasukan ikatan rangkap dapat menyebabkan tiga efek utama, yaitu:
Mengubah stereokimia obat, sehingga senyawa kemungkinan
mempunyai aktivitas yang berbeda dengan senyawa jenuhnya.
Mengubah sifat kimia fisika
sehingga dapat mempengaruhi
aktivitas biologis senyawa
Meningkatkan reaktivitas senyawa
d. Pemasukan pusat kiral
Memasukkan pusat kiral menyebabkan perubahan stereokimia molekul
obat, yang kadang-kadang mengubah aktivitas farmakologis obat
Contoh:
Kloramfenikol dari keempat isomer optisnya hanya bentuk D-(-)-treo
yang aktif sebagai antibakteri
e. Pemasukan, penghilangan atau penggantian gugus
meruah Contoh:
Perubahan senyawa agonis menjadi senyawa antagonis dengan adanya
gugus meruah yang bersifat nonpolar, seperti pada asetilkolin
(adrenergic) dan propantelin (antikolinergik), serta 4-metilhistamin
(agonis H2) dan simetidin (antagonis H2)
4. Mengubah sifat kimia fisika molekul
a. Subsitusi isosterik
Gugus isosterik digunakan luas dalam modifikasi molekul obat, tidak
hanya modifikasi dari senyawa yang sudah diketahui aktivitasnya namun
juga untuk mendapatkan senyawa nantagonis, seperti antimetabolite,
antihormon dan antivitami
b. Mengubah posisi atau orientasi gugus tertentu
-
Isomer o-asam hidroksibenzoat
Isomer p-klorofenol
c. Pemasukan gugus pengalkilasi
Membentuk ikatan kovalen dengan gugus-gugus yang terdapat pada
tempat aksi obat, seperti ADN atau enzim dan menyebabkan masa kerja
obat menjadi lebih panjang
d. Modifikasi melalui perubahan sifat elektronik
Efek induktif dan konjugatif
Efek induktif (elektrostatik) dihasilkan dari perpindahan elektron
disekitar ikatan sederhana karena pengaruh daya tarik gugus
elektronegatif
Efek konjugasi (resonansi) dihasilkan dari delokalisasi dan mobilitas
yang tinggi π elektron, dan terdapat pada senyawa yang mempunyai
ikatan rangkap terkonjugasi
Efek obstruktif
Efek obstruktif adalah efek yang diakibatkan oleh pemasukan gugus atau
atom pada bagian tertentu struktur molekul obat sehingga dapat
mencegah reaksi metabolisme pada bagian tersebut, yang menyebabkan
masa kerja obat menjadi lebih panjang.
D. CONTOH MODIFIKASI
1. Pengembangan Antibakteri Turunan sulfonamide
Sulfanilamid adalah senyawa antibakteri lokal, mudah termetabolisme. Dengan
malalui modifikasi molekul dapat diubah menjadi senyawa yang mempunyai
efek antibakteri sistemik dan dapat diberikan peroral seperti sulfadiazine dan
sulfametoksazol.
2. Pengembangan antibiotic turunaan penisilin
Penisilin G (benzilpenisilin) merupakan penisilin alami yang mempunyai
spektrum sempit, tidak tahan enzim β-laktamase, tidak tahan asam lambung
Pemasukan gugus polar dan mudah terionisasi pada posisi α-benzilpenisilin
seperti amoksisilin, ampisilin (NH2) dan karbenisilin (COOH) menaikkan
spekrum aktivitas, tahan asam lambung, tidak tahan enzim β-laktamase
Penisilin G (benzilpenisilin) merupakan penisilin alami yang mempunyai
spektrum sempit, tidak tahan enzim β-laktamase, tidak tahan asam lambung
Pemasukan gugus polar dan mudah terionisasi pada posisi α-benzilpenisilin
seperti amoksisilin, ampisilin (NH2) dan karbenisilin (COOH) menaikkan
spekrum aktivitas, tahan asam lambung, tidak tahan enzim β-laktamase.
3. Pengembangan senyawa antagonis reseptor histamine H2
Histamin dapat merangsang kontraksi otot polos bronki, meningkatkan
permeabilitas pembuluh darah dan merangsang pengeluaran asam lambung.
Efek antihistamin klasik hanya menghambat aktivitas (1). Hal ini
mengindikasikan adanya 2 reseptor yang dirangsang oleh hist
(Siswandono dan Bambang Soekardjo.2000;324-334)
BAB III
PENUTUP
A. Kesimpulan
Hubungan kuantitatif struktur kimia dan aktivitas biologis obat (HKSA)
merupakan bagian penting rancangan obat, dalam usaha untuk
mendapatkan suatu obat baru dengan aktivitas yang lebih besar,
keselektifan yang lebih tinggi, toksisitas atau efek samping sekecil mungkin
dan kenyamanan yang lebih besar. Selain itu dengan menggunakan model
HKSA, akan lebih banyak menghemat biaya atau lebih ekonomis, karena
untuk mendapatkan obat baru dengan aktivitas yang dikehendaki, faktor
coba-coba ditekan sekecil mungkin sehingga jalur sintesis menjadi lebih
pendek.
Metode pendekatan Hansch (1963) adalah hubungan struktur kimia
dengan aktivitas biologis (log 1/C) suatu turunan senyawa dapat dinyatakan
secara kuantitatif melalui parameter-parameter sifat kimia fisika dari
substituen yaitu parameter hidrofobik (π), elektronik (σ), dan sterik (Es).
Modifikasi molekul merupkan metode yang digunakan untuk
mendapatkan obat baru dengan aktivitas yang dikehendaki, antara lain yaitu
meningkatkan aktivitas obat, menurunkan efek samping, memperpanjang
masa kerja obat, dan meningkatkan aspek ekonomis obat.
Metode yang digunakan yaitu seleksi atau sintesis “obat lunak”,
pembuatan pra-obat dan “obat target” dan modifikasi molekul obat yang
telah diketahui aktivitas biologisnya.
B. Saran
Kami mengharapkan pembimbing agar bisa memberikan penjelasan dan
disertai dengan cara membuat suatu sediaan obat secara komputerisasi.
DAFTAR PUSTAKA
Fujita T, Iwasa J and Hansch C. A new Substituen constants for Aliphatic Function
Obtained from Partition Coefficients,J.Med.Chem, 1965
Hansch C and Leo A. Substituen Constants for Correlation Analysis in Chemistry and
Biology. New York: Wiley Interscience, 1979
http://Users/User/Documents/hksa/qsar.htm
Korolkovas A. Essential of Medicibak Chemisry,2nd, New York. Chicester, Brisbane,
Toronto, Singapore: John wiley & Sons.1988
Rekker RF. Lecture Course QSAR, Mid Career Training in Pharmacochemistry.
Fakultas Farmasi UGM and Department of Pharmacochemistry Vrije
University. Yogyakarta, 1986
Siswandono dan Bambang Soekardjo. Prinsip-prinsip Rancangan Obat. Surabaya:
Airlangga University Press. 1998
Siswandono dan Bambang Soekardjo. Kimia Medisinal. Surabaya: Airlangga
University Press. 1995
