Metabolisme Obat I. TUJUAN: untuk mempelajari pengaruh beberapa senyawa kimia terhadap enzim pemetabolisme obat dengan mengukur efek farmakologinya. II. DASAR TEORI. Obat yang masuk ke dalam tubuh mengalami reaksi modifikasi kimia atau disebut sebagai biotransformasi, istilah lain dari metabolisme. Umumnya, proses ini mengurangi atau menghilangkan aktivitas biologi obat dan meningkatkan hidrofilisitasnya sehingga lebih larut air setelahnya, obat akan dieliminasi melalui ginjal. Karena kecepatan eliminasi obat berkaitan dengan konsentrasi terapi, obat biasanya didesain dengan ikatan lemah, contohnya ikatan ester yang mudah dihidrolisis oleh esterase. (Lullman et al,2000). Metabolisme obat memiliki dua efek penting: 1. Obat dibuat menjadi lebih hidrofilik sehingga mempercepat laju ekskresinya melalui ginjal. Maksudnya adalah metabolit yang hidrofil atau kurang lipofil akan susah direabsorbsi oleh tubulus ginjal sehingga akan cenderung dieliminasi dari tubuh. 2. Metabolit umumya menjadi kurang aktif dari keadaan semula. akan tetapi, ada pula obat yang dirancang sama aktifnya atau justru menjadi lebih aktif dari obat awalnya. sebagai contoh, diazepam dimetabolisme menjadi nordiazepam dan dazepam yang juga aktif. contoh lain adalah golongan prodrugs yang diberikan dalam keadaan inaktif dan baru aktif bila sudah dimetabolisme di dalam tubuh, misalnya levodopa, obat antiparkinson. levodopa ini dimetabolisme menjadi dopamine. (Neal,2002). Walaupun antara metabolism dan biotransformasi sering dibedakan, sebagian ahli mengatakan bahwa istilah metabolism hanya hanya diperuntukkan bagi perubahanperubahan biokimia atau kimiawi yang dilakukan oleh tubuh terhadap senyawa endogen, sedangkan biotransformasi adalah peristiwa yang sama bagi senyawa eksogen (xenobiotika) (anonim,1999). pada dasarnya tiap obat merupakan zat asing bagi badan yang tidak diinginkan,maka badan berusaha merombak zat tadi menjadi metabolit sekaligus bersifat hidrofil agar lebih lancar diekskresi melalui ginjal. jadi reaksi biotransformasi adaah merupakan peristiwa detoksifikasi (anonim,1948) Obat lebih banyak dirusak oleh hati meskipun setiap jaringan mempunyai sejumlah kesanggupan metabolism obat. Kebanyakan biotransformasi metabolik obat terjadi pada titik tertentu antara absorpsi obat ke dalam sirkulasi sistemik dan pembuangannya melalui ginjal sejumlah kecil transformasi terjadi di dalam usus atau dinding usus. Umumnya semua reaksi inidapat dimasukkan ke dalam dua katagori utama, yaitu reaksi fase 1 dan fase 2. (Katzung, 1989). Reaksi biokimia yang terjadi tapat dibedakan menjadi 2 yaitu : 1. Reaksi fase I pada reaksi fase 1 ini mengubah obat menjadi metabolit yang lebih polar, yangdapat bersifat inaktif, kurang aktif, atau lebih aktif daripada bentuk aslinya.Yang termasuk dalam reaksi fase 1 adalah oksidasi, reduksi, dan hidrolisis. 2. Reaksi fase II reaksi ini terjadi dalam hati dan melibatkan konjugasi suatu obat atau metabolit fase 1 nya dengan zat endogen Konjugat yang dihasilkan hampir selalu kurang aktif dan merupakan molekul polar yang mudah diekskresi oleh ginjal (Neal,2005). Reaksi konjugasi sesungguhnya merupakan reaksi antara molekul eksogen atau metabolit dengan substrat endogen, membentuk senyawa yang tidak atau kurang toksik dan mudah larut dalam air, mudah terionisasi dan mudah dikeluarkan. Reaksi konjugasi bekerja pada berbagai substrat alamnya dengan proses enzimatik terikat pada gugus reaktif yang telah ada sebelumnya atau terbentuk pada fase 1. reaksi yang terjadi pada fase 2 ini meliputi konjugasi glukoronidasi. asilasi, metilasi, dan konjugasi sulfat. Factor-faktor yang mempengaruhi metabolisme obat yaitu: 1. Factor genetik atau keturunan Perbedaan individu pada proses metabolisme obat kadang-kadang terjadi dalam system kehidupan,ini menunjukan bahwa factor genetik atau keturunan ikut berperan dalam adanya perbedaan kecepatan metabolism obat (Ganiswara dkk,1995). 2. Perbedaan spesies dan galur Pada proses metabolism obat, perubahan kimia yang terjadi pada spesies dan galur kemungkinan sama atau sedikit berbeda, tapi kadang-kadang ada perbedaan yang cukup besar pada reaksi metabolism nya.(Ganiswara dkk,1995) 3. Perbedaan jenis kelamin Pada spesies binatang menunjukan adanya pengaruh jenis kelamin terhadap kecepatan metabolism obat.(Ganiswara dkk,1995) 4. Perbedaan umur Bayi dalam kandungan atau bayi yang baru lahir memiliki jumlah enzimenzim mikrosom hati yang diperlukan untuk metabolism obat relative masih sedikit sehingga masih sangat peka terhadap obat.(Ganiswara dkk,1995) 5. Penghambatan enzim metabolism Kadang-kadang pemberian terlebih dahulu atau secara bersama-sama suatu senyawa yang menghambat kerja enzim-enzim metabolisme dapat meningkatkan insensitas efek obat, memperpanjang masa obat, dan kemungkinan juga meningkatkan efek samping dan toksisitas. (Ganiswara dkk,1995) III. ALAT DAN BAHAN. a) Alat yang digunakan : 1. Spett injeksi 0,1 – 1ml 2. Stopwatch b) Bahan yang digunakan : 1. Rifampisin 1% dosis 100 mg/kgbb 2. Na- diklofenak 0,1% dosis 10 mg/ kgbb 3. Cimetidine 1% dosis 90 mg/kgbb 4. Larutan steril asam asetat glasial 1% dosis 100 mg/kgbb c) Hewan uji : 1. Mencit @ kelompok 4 ekor. IV. CARA KERJA V. DATA DAN ANALISIS DATA Berat Mencit Mencit 1 yang sebelumnya diberi cimetidin : 25,3 gram Mencit 2 yang sebelumnya diberi rifampicin : 25 gram Mencit 3 pada saat praktikum diberi Na-diklofenak : 29,9 gram Mencit 4 pada saat praktikum diberi CMC-Na : 26,0 gram 1. Mencit 1 Na-diklofenak 1% = 10mg/kgBB 10 1000 𝑋 25,3 10×25,3 X = X = 0,253 𝑚𝑔 100 100 X = = 1000 0,253 𝑋 = 0,253𝑚𝑙 Asam Asetat Glasial = 100mg/kgBB 100 1000 = 𝑋 25,3 25,3×100 X = X = 2,53 𝑚𝑔 1000 100 X = 1000 2,53 𝑋 = 0,253 𝑚𝑙 2. Mencit 2 Na-diklofenak 1% = 10mg/kgBB 10 1000 𝑋 21,1 10×21,1 X = X = 0,115𝑚𝑔 100 100 X = = 1000 0,211 𝑋 = 0,211 𝑚𝑙 Asam Asetat Glasial = 100mg/kgBB 100 1000 = 𝑋 21,1 21,1 × 100 X = X = 2,11 𝑚𝑔 1000 1000 100 = 2,11 𝑋 2,11×100 X = X = 0,211 𝑚𝑙 (0,21ml) 1000 3. Mencit 3 Na-diklofenak 1% = 10mg/kgBB 10 100 𝑋 24,2 10×24,2 X = X = 2,42 𝑚𝑔 100 100 = = 1000 2,42 𝑋 2,42×100 X = X = 0,242𝑚𝑙 ( 0,24 ml) 100 Asam Asetat Glasial = 100mg/kgBB 100 1000 = 𝑋 24,2 24,2×100 X = X = 2,42𝑚𝑔 1000 100 = 1000 2,42 𝑋 2,42×100 X = X = 0,299 𝑚𝑙 (0,30 ml) 1000 4. Mencit 4 CMC-Na = 0,2 ml Asam Asetat Glasial = 100mg/kgBB 100 1000 X = = 𝑋 21,5 21,5×100 1000 X 1000 100 X = 2,15 𝑚𝑔 = 2,15 𝑋 = 0,215 𝑚𝑙(0,22ml) Menit 0- 5- 10- 15- 20- 25- 30- 35- 40- 45- 50- 55- jumlah 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3 26 31 37 27 30 27 27 32 8 14 7 Cimetidin+nadiklo 2 14 28 30 22 17 22 17 19 14 13 13 Na diklo 1 1 6 10 15 16 19 20 3 1 1 Kontrol(cmc) 6 26 21 24 19 11 13 11 10 9 8 5 Rifam+nadiklo 3
