Pengelolaan Infeksi Akibat Methicillin

TINJAUAN PUSTAKA
Pengelolaan Infeksi Akibat
Methicillin-Resistent Staphylococcus aureus
I Gede Nova Wirahjasa, Putu Agus Surya Panji
PENDAHULUAN
Infeksi nosokomial merupakan infeksi yang
diperoleh selama perawatan di rumah sakit.
Umumnya biasanya infeksi nosokomial didapatkan
penderita setelah 48 jam masa perawatan di rumah
sakit. Sebagian besar infeksi nosokomial disebabkan
oleh kuman-kuman yang resisten terhadap antibiotik.
Pada suatu keadaan, infeksi ini disebabkan oleh
kuman-kuman yang resisten terhadap banyak jenis
antibiotik (multi drug resistant infection) atau bahkan
oleh kuman yang telah resisten terhadap semua jenis
antibiotik yang ada (pan-resistant infection). Kejadian
infeksi jelas meningkatkan biaya perawatan di
rumah sakit, akibat peningkatan morbiditas maupun
mortalitas yang ditimbulkannya.
Salah satu penyebab infeksi nosokomial yang saat
ini telah tersebar luas di seluruh belahan dunia adalah
infeksi yang disebabkan oleh kuman Staphylococcus
aureus (S. aureus). Kuman ini dari sejak awal sejarah
infeksi, telah menjadi bagian utama penyebab
kesakitan dan kematian pasien. Dalam perjalanan
pemakaian antibiotik, kuman ini telah berevolusi
yang menjadikannya resisten terhadap antibiotik
yang biasa dipakai untuk membunuh kuman ini.
Terakhir golongan kuman ini telah resisten terhadap
methicillin sehingga terkenal dengan namanya
sebagai Methicillin-resistant Staphylococcus aureus
(MRSA). Methicillin - Resistant Staphylococcus
aureus (MRSA) pertama kali dilaporkan tahun 1960.
Lab SMF Anestesi
Fakultas Kedokteran Universitas Udayana
Rumah Sakit Umum Pusat Sanglah
Jl. Kesehatan No. 1, Denpasar
Korespondensi : [email protected]
Volume 2 Nomor 3 Juli 2012
Sejak itu semakin banyak kasus infeksi MRSA yang
ditemukan hingga pada tahun 1970 terjadi penurunan
kasus yang diduga karena pengawasan kasus infeksi
dan penggunaan antibiotik yang baik. Namun kasus
MRSA kembali banyak dilaporkan pada akhir dekade
tersebut terutama di Australia, Irlandia dan Amerika
Serikat.1,2
Epidemiologi
Saat ini diperkirakan sekitar 2-3% populasi
umum telah terkolonisasi oleh MRSA. Jumlah ini
akan meningkat lagi menjadi ±5% pada populasi
yang berkelompok seperti militer dan penjara. Orang
yang terkolonisasi akan mudah untuk terjadi infeksi,
walaupun sebagian besar akan tetap asimtomatik.
Antara tahun 1996-1999 dilaporkan bahwa 23
rumah sakit di Kanada terdapat 6% dari seluruh isolat
S. aureus yang resisten terhadap methicillin, dengan
rerata 4,14 kasus MRSA per 1000 pasien yang
dirawat dari 35% pasien dengan infeksi. Sebagian
besar isolat diperoleh dari MRSA yang berasal dari
ruang perawatan akut (72,6%), 7,2% diperoleh dari
bangsal perawatan, 4,6% diperoleh dari komunitas
masyarakat, dan sisanya (15,6%) tidak diketahui
asalnya.1
Di Amerika Serikat, selama 13 tahun (19932005) infeksi MRSA telah sangat berkembang.
Pada tahun 2005 terdapat 368.600 kasus MRSA di
rumah sakit seluruh AS. Keadaan ini menunjukkan
adanya peningkatan sebesar 30% dibandingkan
pada tahun 2004. Di Inggris sampai dengan tahun
2004 didapatkan data prevalensi bahwa: 1) MRSA
menjadi masalah yang predominan pada usia lanjut
(82% usia > 60 tahun; 2) strain MRSA yang ada 92%
135
Pengelolaan Infeksi Terhadap Methicillin-Resistent Staphylococcus aureus
resisten terhadap fluorouinolon dan 72% resisten
terhadap makrolid; 3) sebagian besar isolat masih
sensitif terhadap tetrasiklin, fusidic acid, rifampisin,
dan gentamisin; 4) strain MRSA yang telah diuji
12% resisten terhadap mupirosin.2
Selama tahun 2006 di Laboratorium Patologi
Klinik RSUP (Rumah Sakit Umum Pusat) Dr.
Sardjito Yogyakarta diperoleh 3729 isolat kuman,
yaitu 1128 dari spesimen darah, 825 dari spesimen
urin, 957 dari spesimen sputum, dan 819 spesimen
pus. Proporsi beberapa jenis kuman Gram (+)
ternyata cukup signifikan. Spesies yang menonjol
adalah S. epidermidis, S. aureus, dan S. viridians.
Dari seluruh spesimen, diperoleh isolat S.
epidermidis sebanyak 679 (18,2%), S. aureus 171
(4,6%), dan S. viridians 169 (4,5%). Sehingga ketiga
kuman ini saja sudah mencapai 1019 isolat (27,3%).
Untuk sediaan darah, S. epidermidis merupakan
isolat yang terbanyak (34,5%). Dari sediaan sputum,
S. viridians juga merupakan isolat yang terbanyak
(17,7%), sedangkan S. aureus masuk dalam 5 besar
isolat yang ditemukan di darah dan pus.3
Morfologi
S.aureus merupakan kuman gram positif
berbentuk bulat dengan diameter 0,5-0,7 mm
dan mempunyai dinding sel yang terdiri dari
peptidoglikan, asam teikoik, fibronectin binding
protein, clumping factors dan collagen binding
protein. Komponen utama dinding sel adalah
peptidoglikan yang menyusun hampir 50% dari berat
dinding sel.
Peptidoglikan tersusun dari polimer polisakarida
(asam N-asetilglukosamin dan asam N-asetilmuramik),
polipeptida (L-Ala, D-Glu, L-Lys, D-Ala,
D-ala) dan sebuah jembatan pentaglisin. Melalui
katalisis transpeptidase oleh Penicillin-Binding
Protein (PBP), setiap peptidoglikan akan saling
berikatan dengan peptidoglikan lainnya dengan
cara merubah rantai alanin agar berikatan dengan
jembatan pentaglisin dari peptidoglikan lainnya.
Proses menghasilkan suatu struktur dinding sel
yang padat. Beberapa enzim juga dihasilkan oleh
S.aureus, diantaranya koagulase, clumping factor,
hialuronidase dan b-laktamase.4
S.aureus sudah dikenal sebagai penyebab infeksi
sejak tahun 1882 oleh Ogston. Mikroorganisme ini
merupakan flora yang juga ditemukan pada area
perianal, inguinal, aksila dan hidung (nares anterior).
Sekitar 11-32% individu sehat mempunyai
mikroorganisme ini dan 25% ditemukan pada
tenaga kesehatan rumah sakit. Persentase tersebut
lebih tinggi lagi pada pengguna obat suntik, pasien
136
dengan masalah kulit dan pengguna infus. Individuindividu karier yang terpapar ini mempunyai makna
klinis karena berresiko lebih tinggi terjadi infeksi
dibandingkan bukan karier.2
Penatalaksanaan
Kontrol MRSA di Rumah Sakit
Komunikasi merupakan hal yang penting untuk
menekan penyebaran MRSA. Pemberitahuan
adanya infeksi MRSA ini dapat dilakukan oleh
pihak rumah sakit kepada unit-unit yang ada di
masyarakat ataupun sebaliknya.
Strategi “search and destroy” dilakukan di
Belanda pada tahun 1989 berhasil menurunkan
kejadian infeksi MRSA dibandingkan pada
pertengahan 1980-an. Australia barat melakukan
kebijakan penapisan dan kontrol infeksi yang
agresif untuk menekan penyebaran MRSA dari
luar negaranya. Denmark melakukan kebijakan
mengontrol secara ketat peresepan antibiotik untuk
infeksi, sehingga berhasil menurunkan kejadian
MRSA dari 15% pada tahun 1971 menjadi hanya
0,2% pada tahun 1984. Pencarian dan pengobatan
karier secara aktif dapat menurunkan jumlah infeksi
MRSA pada saat kejadian wabah di Spanyol.5
Isolasi
Walaupun tangan petugas kesehatan merupakan
jalur utama penyebaran MRSA, infeksi silang
di bangsal masih sulit untuk dicegah. Kuman
stapilokokus dapat sangat mencemari lingkungan
rumah sakit dan akan melepaskan partikel ke udara.
Pasien yang terinfeksi dan jika memungkinkan
karier, harus diisolasi dalam satu ruangan atau jika
ada di unit isolasi dengan petugas khusus.
Ruang isolasi harus selalu tertutup dan memiliki
sistem ekstraksi yang membuang udara dari kamar
ke ruang bebas. Hal ini akan mengurangi penyebaran
antar ruang perawatan. Jika tidak ada unit isolasi
khusus dan terbatasnya kamar pasien, maka
semua pasien yang terinfeksi atau terkolonisasi
MRSA dirawat dalam satu bangsal dengan petugas
khusus untuk mengontrol outbreak secara efektif.
Hal penting lain yang harus diperhatikan dalam
mengontrol infeksi jika tidak ada unit khusus
isolasi adalah melakukan cuci tangan dengan benar,
penggunaan sarung tangan, pakaian pelindung, dan
pembuangan sampah.
Penutupan Bangsal
Penutupan bangsal atau unit perawatan perlu
dilakukan jika isolasi pasien dan perawatan
Majalah Kedokteran Terapi Intensif
I Gede Nova Wirahjasa, Putu Agus Surya Panji
khusus lainnya gagal mengontrol penyebaran
dan diperkirakan akan menimbulkan risiko serius
pada pasien baru yang masuk untuk perawatan di
rumah sakit tersebut. Namun penutupan sebuah
bangsal akan menimbulkan implikasi yang serius
pada pelayanan kesehatan di rumah sakit yang
bersangkutan sehingga perlu adanya faktor-faktor
yang harus dipertimbangkan dalam penilaian risiko
jika harus melakukan penutupan.
Faktor-faktor tersebut adalah: 1) Jumlah kasus.
Banyaknya pasien baru yang menjadi terinfeksi
MRSA merupakan faktor yang paling penting dalam
penilaian perkembangan suatu wabah. Pengumpulan
data harus dilakukan secara cepat dan didiskusikan
antara pihak manajemen rumah sakit dan petugas
bangsal yang bersangkutan untuk menentukan
keputusan yang rasional termasuk kemungkinan
penutupan bangsal; 2) Strain MRSA. Strain yang
resisten terhadap antibiotik akan menimbulkan
kesulitan dalam terapinya dan di antaranya akan
mudah menyebar. Adanya strain yang menyebabkan
infeksi yang invasif merupakan indikasi relatif untuk
penutupan suatu bangsal, khususnya pada bangsal
yang berisi pasien dengan status imun yang rendah;
3) Aktivitas klinis. Ruang perawatan akut yang
digunakan untuk area kritis seperti ICU, neonatologi,
atau bedah kardiotorak merupakan area yang terakhir
ditutup ketika terjadi suatu wabah. Ruang perawatan
non-akut, seperti bedah elektif merupakan indikasi
relatif untuk dilakukan penutupan lebih awal; dan 4)
Jumlah petugas. Jumlah perawat dan petugas lainnya
yang sedikit, rendahnya kemampuan, rendahnya
hubungan antar profesi, atau jarangnya petugas
senior yang terlibat dalam manajemen di bangsal
akan membuat sia-sia penanganan infeksi. Penutupan
bangsal disarankan jika terjadi hal seperti ini.1,5
Pengobatan pada karier MRSA
Pasien dan petugas kesehatan di rumah sakit
yang menjadi karier MRSA merupakan sumber
dari penyebaran MRSA. Oleh karena itu diperlukan
suatu usaha untuk mengeradikasi kolonisasi pada
pasien dan petugas kesehatan tersebut. Pengobatan
pada karier diberikan pada pasien yang berada di
area dengan risiko klinik rendah, di mana situasinya
mirip dengan situasi di masyarakat dan tidak ada
interaksi dengan unit keakutan. Eradikasi diperlukan
juga pada pasien yang akan dipindahkan ke unit
khusus. Pasien usia lanjut dan lemah yang dalam
masa perawatan sesudah operasi atau keadaan sakit
berat mungkin tidak dapat menerima obat kombinasi
seperti rifampisin dan asam fusidik untuk mengobati
Volume 2 Nomor 3 Juli 2012
kolonisasi di mulut. Pemberian antiseptik topikal
dapat juga menimbulkan kondisi ekserbasi dan iritasi
di kulit. Sehingga pemberiannya harus hati-hati.
Eradikasi pada hidung
Pengobatan topikal yang paling efektif untuk eradikasi
di hidung adalah mupirosin dengan dasar parafin (Bactroban Nasal®) yang dioleskan pada nares anterior 3 x/
hari selama 5 hari. Namun saat ini ditemukan adanya
strain MRSA dengan level rendah (MIC 8-256 mg/1)
dan level tinggi (>256 mg/1) yang resisten terhadap
mupirosin. Strain MRSA level rendah masih dapat
berespons terhadap mupirosin. Penggunaan mupirosin yang berulang-ulang dan lama dapat menyebabkan munculnya resistensi ini. Agen topikal lain seperti
klorheksidin 1% dan Naseptin® (klorheksidine 1% +
neomisin 0,5%) kurang efektif namun dapat mengurangi jumlah organisme di hidung. Agen topikal ini merupakan alternatif untuk strain yang resisten mupirocin,
khususnya pada strain yang diketahui sensitif terhadap
neomysin. Pemberian terapi sistemik dengan rifampisin dipertimbangkan pada keadaan jika keuntungannya lebih besar daripada efek sampingnya. Rifampisin
harus selalu dikombinasikan dengan agen aktif lainnya
untuk melawan MRSA seperti sodium fusidate, siprofloksacin, atau trimethroprim untuk mencegah timbulnya resistensi. Kejadian efek samping oleh karena
rifampisin sangat tinggi, sehingga pasien ha rus diberitahu efek samping yang sering terjadi dan disarankan
untuk menghentikan jika diperlukan.
Eradikasi pada mulut
Pemberian topikal pada hidung sering kali tidak
dapat membersihkan mulut atau sputum. Pemberian
mupirosin lebih efektif dibanding dengan naseptin.
Pemberian terapi sistemik seperti yang digambarkan
diatas dipertimbangkan dapat diberikan. Dianjurkan
untuk pemberian obat semprot mulut bersama-sama
dengan mupirosin hidung untuk eradikasinya.
Eradikasi pada kulit utuh
Perbatasan kulit pada tempat infeksi seringkali
terkontaminasi oleh S. aureus yang dapat menyebar
ke tempat lainnya. Jumlah S. aureus dapat berkurang
dengan mencuci kulit dan rambut dengan sabun
antiseptik. Reduksi yang progresif dari flora kulit
dapat dilakukan dengan mandi setiap hari selama 3
hari berturut-turut dengan sabun yang mengandung
klorheksidin, heksaklorofan, atau povidon-iodin.
Pemberian emollient (Savlon®) disarankan pada
pasien dengan problem kulit atau pada usia lanjut.
Konsentrat ini dapat membunuh S. aureus yang
ada di air mandi. Konsentrat ini kurang efektif
dalam mereduksi kolonisasi kulit dibanding dengan
137
Pengelolaan Infeksi Terhadap Methicillin-Resistent Staphylococcus aureus
pemberian langsung sabun antiseptik. Sabun
antiseptik penggunaannya harus hati-hati pada
pasien dengan dermatitis, dan harus dihentikan
jika terjadi iritasi kulit. Bubuk heksaklorofan (SterZac 0,33%®) merupakan agen anti- stapilokokus
yang efektif digunakan pada neonatal dan dapat
digunakan pada aksila dan genital orang dewasa jika
ada kolonisasi. Namun jangan digunakan pada area
kulit yang terluka.
Eradikasi pada lesi kulit
Mupirosin dengan dasar polyethylene glycol
(Bactroban®) merupakan agen antistafilokokal yang
efektif untuk diberikan pada lesi kulit seperti eksim
dan ulkus dekubitus superfisial kecil. Agen ini tidak
boleh digunakan pada luka bakar yang luas atau
area luka yang tidak beraturan dan banyak karena
agen ini bersifat nefrotoksik. Penggunaan yang lama
harus dihindari untuk mencegah timbulnya resistensi
terhadap mupirosin. Eradikasi MRSA pada lesi kulit
harus dilakukan bersama-sama dengan eradikasi
pada tempat lainnya.6,7,8,9
CA-MRSA
Kolonisasi S. aureus di hidung telah diketahui
sebagai salah satu faktor risiko untuk terjadinya infeksi
MRSA. Kolonisasi MRSA terdapat juga di tempat
lain, misalnya aksila, rektum, dan perineum yang
juga penting dalam perkembangan dan penyebaran
infeksi. Regimen yang digunakan untuk melakukan
eradikasi kolonisasi yang ada di masyarakat sama
seperti yang digunakan di rumah sakit.
Strategi penatalaksanaan CA-MRSA
MRSA harus dipertimbangkan dalam diagnosis
banding SSTI yang mungkin disebabkan oleh infeksi
S. aureus. Adanya keluhan utama seperti “gigitan
laba-laba” dari pasien menguatkan kecurigaan kita
akan adanya infeksi S. aureus. MRSA juga perlu
dipertimbangkan sebagai diagnosis banding pada
gejala-gejala lain yang disebabkan oleh infeksi S.
aureus, termasuk sindrom sepsis, osteomielitis,
artritis septik, dan pneumonia yang berat, serta
pada sindrom berat yang tidak selalu dihubungkan
dengan S. aureus, seperti necrotizing fascikulitis
dan purpura yang fulminan. Para klinisi diharapkan
mengumpulkan spesimen untuk dilakukan kutur
pada semua pasien dengan abses atau lesi kulit
yang purulen, khususnya pada keadaan infeksi lokal
yang berat, adanya tanda-tanda infeksi sistemik.
Walaupun antibiotik beta-lactam merupakan obat
pilihan utama untuk SSTI, harus dipertimbangkan
138
adanya faktor risiko untuk terjadinya CA-MRSA
(misalnya gelandangan dan angka kejadian setempat
yang tinggi) selama proses terapi dilakukan.
Dalam hal ini CA-MRSA harus menjadi salah
satu diagnosis banding pada pasien dengan SSTI
yang datang ke fasilitas kesehatan. Sebelum memulai
terapi antibiotik jika ada indikasi harus dilakukan
insisi dan drainase atau debridemen pada lesi
kulit yang purulen, abses, atau lesi nekrotik. Perlu
dipertimbangkan juga pemberian agen antibiotik
yang melawan aktivitas streptokokus grup A dalam
mengobati SSTI di mana ketika CA-MRSA sudah
menjadi endemi. Saat ini streptokokus grup A sering
ikut teridentifikasi pada endemi infeksi CA-MRSA.1
Terapi Sistemik Infeksi MRSA
Pengobatan pasien dengan infeksi MRSA tidak
akan berpengaruh besar pada pencegahan penyebaran
karena antibiotik sistemik yang digunakan hanya
berpengaruh kecil pada status karier. Penggunaan
antibiogram pada isolat pertama pada pasien sangat
penting untuk memilih terapi yang sesuai. Apalagi
jika pasien tidak melakukan respons klinis yang
diharapkan.
Diagnosis pasti dari infeksi yang invasif dapat
ditegakkan jika kita dapat memperoleh spesimen
yang tepat, seperti pus, jaringan, atau lavase
bronkoalveolar untuk mengkonfirmasi diagnosis
mikrobiologik dari infeksi.10,11
Fluorokuinolon
Fluorokuinolon generasi terbaru seperti
levofloksasin
dan
moksifloksasin
memiliki
kemampuan yang lebih baik sebagai antistafilokokal.
Kedua obat ini dapat digunakan pada strain yang
resisten terhadap siprofloksacin. Namun penggunaan
kedua agen ini harus hati-hati dan terbatas karena
kemungkinan untuk terjadinya resistensi.
Levofloksasin
terdapat
dalam
sediaan
pemberian oral dan injeksi. Kedua rute pemberian
ini memiliki kekuatan yang sama. Pada pemberian
oral absorbsinya dipengaruhi adanya makanan
yang akan memperpanjang waktu paruh dan kadar
maksimalnya, sehingga pemberiannya harus dengan
jarak 1-2 jam setelah atau sebelum makan. Obat ini
akan berikatan dengan protein 24- 38%. Ekskresi
terbanyak melalui urin. Dosis yang digunakan adalah
750mg/24 jam peroral/intravena selama 7-14 hari.
Moksifloksasin terdapat dalam sediaan pemberian
oral dan injeksi, berikatan protein sebanyak 30-50%.
Dosis pemberiannya 400mg/24 jam peroral/intravena
selama 7-21 hari.11
Majalah Kedokteran Terapi Intensif
I Gede Nova Wirahjasa, Putu Agus Surya Panji
Vankomicsin
Vankomisin telah dan masih merupakan terapi
utama untuk terapi infeksi Meticillin Resintant
Staphylococus aureus (MRSA) lebih dari 50 tahun,
tetapi kegagalan terapi telah sering dilaporkan.
Vankomisin memiliki hasil klinis yang lebih buruk
dibandingkan dengan obat beta laktam untuk
mengobati infeksi yang disebabkan oleh kecurigaan
strain.2,3,5,7,8 Kelemahan intrinsic dari vankomisin
termasuk kemampuan penetrasinya ke jaringan
yang sangat rendah, terutama di paru-paru, memiliki
kemampuan membunuh bakteri yang rendah.
Strain Vancomycin Resistant Staphylococcus
aureus (VRSA) masih jarang terjadi. Strain-strain
ini sejauh ini memiliki konsekuensi klinis yang
terbatas, belum dihubungkan dengan penyakit klinis
invasive. Strain ini telah diisolasi secara umum dari
pasien yang terinfeksi atau terdapat koloni MRSA dan
Vancomycin resistant enterococc, Strain Vancomycin
intermediate S. aureus (VISA) awalnya dilaporkan
di Jepang oleh Hiramatsu pada tahun 1996. Karena
kemampuan penetrasi ke jaringan yang rendah,
pasien yang terinfeksi oleh strain-strain ini memiliki
respon yang buruk terhadap obat ini. Ketika hanya
terdapat bagian dari strain S. aureus intermediate
terhadap Vankomisin, strain jenis ini disebut strain
hetero-VISA. Strain ini lebih sering dibandingkan
dengan VISA, dan lebih sulit untuk ditangani
dibandingkan dengan strain yang mudah diisolasi.
Terdapat perhatian yang berkembang terhadap
efek Vankomisin yang mampu menurunkan aktifitas
infeksi MRSA yang disebut ‘vancomycin creep’ yang
didefinisikan sebagai peningkatan progresif terhadap
MICs untuk mengisolasi S. aureus, dengan strain
masih mudah untuk diisolasi tetapi berada pada batas
tertinggi pada rentang kemudahan oleh CLSI.
Satu pendekatan alternatif adalah memberikan
vankomisin dengan rifampin, praktik klinis umum
pada beberapa institusi. Sehingga, data in vitro
berkenaan superioritas kombinasi ini kontradiktif
pada strain 25-27, dan informasi dari model
binatang atau manusia tidak cukup bagi kami
untuk menyimpulkan jika menambahkan rifampin
pada vankomisin untuk penatalaksanaan MRSA
selalu lebih baik dibandingkan dengan pemberian
vankomisin sendiri. Beberapa hasil menyarankan
pertimbangan terhadap hepatotoksisitas, interaksi
obat dan pertimbangan hati-hati terhadap risk and
benefit sebelum menambahkan rifampin pada
antimikroba standar untuk pengobatan infeksi S.
aureus berat.
Menggunakan pendekatan yang berbeda,
Volume 2 Nomor 3 Juli 2012
menggunakan dosis tunggal gentamisin yang
ditambahkan pada vancomisin dapat memaksimalkan
aktivitas sinergis dan bakterisidal dan meminimalisir
toksisitas pada terapi S. aureus dengan Gentamisin
MIC <500mg/L, tetapi tidak pada S.aureus yang
telah terbukti resisten terhadap Gentamisin.10,12
Linezolid
Linezolid
merupakan
generasi
pertama
Oksazolidinon, kelas terbaru dari agen antimikroba.
Linezolid menghambat sintesis protein pada tingkat
ribosom, dan mungkin memiliki efek bakterisida
atau bakteriostatik, tergantung pada kebutuhannya
Linezolid secara in vitro aktif melawan sebagian
besar bakteri gram positif, termasuk methicillinsusceptible S aureus (MSSA) dan MRSA. Telah
terdapat laporan yang tidak bisa dipercaya akan
keberadaan resistensi MRSA terhadap linezolid.
Bioavailablisitas linezolid jika diberikan melalui
oral sangatlah baik (lebih dari 90%), dan dapat
diberikan secara intravena. Volume distribusi kirakira 20 L, ikatan terhadap protein 31%, dan waktu
paruh 6 jam. Linezolid tidak membutuhkan dosis
penyesuaian meskipun pada pasien dengan kegagalan
fungsi ginjal maupun fungsi hati.
Linezolid secara umum ditoleransi dengan baik,
tetapi myelotoksisitas dan neurotoksisitas merupakan
efek samping yang utama. Myelotoksisitas secara
umum ditandai dengan trombositopenia pada pasien
dengan pemberian yang melebihi 14 hari, lebih sering
muncul pada pasien dengan penyakit myelosupres
atau yang sedang menerima obat yang juga bersifat
myelotoksik. Asidosis laktat, neuropati perifer dan
neuropati optikus jarang tetapi merupakan efek
samping yang bersifat ireversibel. Komplikasi ini
dapat muncul pada pasien dengan pemberian obat
dalam jangka waktu lama, sehingga penggunaannya
dibatasi secara ketat maksimal hingga 4 minggu.
Linezolid telah disetujui untuk pengobatan
pneumonia nosokomia dan komunitas, infeksi kulit
dan jaringan lunak (SSTIs). Uji klinis termasuk
kasus yang disebabkan oleh MRSA. Informasi
berkenaan dengan penggunaan linezolid pada terapi
bakteriemia, catheter-related blood stream infections
(CR-BSIs) dan endokarditis infeksi masih terbatas.
Linezolid mungkin merupakan obat pilihan untuk
pengobatan pasien dengan pneumonia berhubungan
dengan ventilator (VAP) yang disebabkan oleh
MRSA. Masing-masing dari 3 studi komparatif
menunjukkan tidak terdapat inferioritas linezolid
terhadap vancomisin dalam pengobatan VAP.
Pada pasien yang dirawat di rumah sakit dengan
139
Pengelolaan Infeksi Terhadap Methicillin-Resistent Staphylococcus aureus
pneumonia yang didapat dari komunitas (CAP),
secara empiris linezolid lebih efektif daripada
ceftriaksone/cefpodoksime,
terhadap
rata-rata
perbandingannya dalam penanganan pneumonia
oleh Streptococcus pneumonia dan pneumonia
akibat komplikasi dari bakterimia. Linezolid juga
dapat dipertimbangkan sebagai alternative pengganti
vancomycin dalam penanganan infeksi yang serius
yang disebabkan oleh kokus gram positif yang
resisten terhadap antimikroba pada anak-anak.
Linezolid juga terbukti dalam penanganan
komplikasi SSTIs (cSSTIs). Secara random, buta
ganda, percobaan multisenter, linezolid telah
dibandingkan dengan oksacillin-dicloksacillin pada
pasien dengan cSSTIs. Rata-rata penyembuhan klinis
menunjukkan 69,8% dan 64,9% dan penyembuhan
secara mikrobiologi adalah 88,1% dan 86,1%, pada
grup linezolid dan oksacillin di rumah sakit yang
lebih singkat dibandingkan dengan menggunakan
vankomisin.
Linezolid juga berguna untuk penanganan pasien
dengan infeksi pada tulang dan persendian yang
berkaitan dengan MRSA. Efek samping yang tidak
diinginkan dapat terjadi sebagai akibat pemakaian
dalam jangka waktu yang lama seperti supresi
sumsum tulang dan neuropat perifer merupakan
permasalahan utama.
Linezolid telah digunakan sekali sekali untuk
pengobatan infeksi sistem saraf pusat, termasuk
meningitis dan abses otak. Pada percobaan dengan
model binatang, obat ini menunjukkan penetrasi
yang bagus didalam cairan serebrospinal. Linezolid
telah sukses digunakan sebagai therapy penyelamat
pada kasus meningitis bakteri, ventrikulitis dan juga
abses otak.
Secara keseluruhan, linezolid, pada prinsipnya
tidaklah lebih inferior dibandingkan vankomisin
untuk pengobatan infeksi MRSA.12,14
Ko-trimoksazole
Antagonis folat yang poten, termasuk trimethoprim
-sulphamethoxazole, dalam penanganan infeksi MRSA
telah dipublikasikan oleh Proctor dkk, dan juga oleh
Grim dkk. Sulfonamid merupakan bakteriostatik
yang melawan S. aureus dengan cara menghambat
sintesis dihidropteroat dan menghambat biosintesa
folat. Langkah kedua dalam penghambatan
biosintesis folat adalah dikeluarkan oleh trimethoprim,
penghambat reductase tetrahydrofolate. Kemampuan
thymidine eksogen dapat mengakibatkan inaktifnya
trimethoprim-sulphametoxazole, sebagai jalan pintas
terhadap dua hambatan biosintesis.
140
Proporsi yang tinggi terhadap isolasi MRSA dari
penggunaan trimethoprim-sulphametoxazole telah
dilaporkan. Pada studi di seluruh wilayah Negara
Spanyol terhadap isolasi dari strain S. aureus,
trimethoprim-sulphametoxazole disebutkan aktif
secara in vitro melawan semua MRSA yang berhasil
diisolasi hampir mencapai 98%.
Antagonis folat telah digunakan untuk
penanganan infeksi stafilokokus selama beberapa
dekade. Walaupun telah diganti dengan agen beta
laktam atau vankomisin, namun kemunculan CAMRSA telah memunculkan ketertarikan pada
penggunaan antagonis folat untuk penanganan
infeksi S. aureus. Kombinasi trimethropin dan
sulfamethoxazole menghambat biosintesis folat,
yang penting untuk biosintesis thymidine, dengan
menghambat 2 enzim yang berbeda. Sulfaramide
menghambat
dihydropteroate
synthase
dan
bersifat bakteriostatik; trimertroprin menghambat
tetrahydrofotate reductase. Kombinasi trimethroprim
dan sulfamethoxazole bersifat bakterisidal.
Resistensi terhadap kotrimoksazol dapat
terjadi jika ada mutasi pada enzim target dan dapat
menyebar secara horizontal oleh encoding plasmid
dari sel yang mengalami mutasi. Kepekaan CAMRSA terhadap kotrimoksazol masih tinggi sekitar
91,1% yang diambil dari sentra antimicrobial
suvillance program. Meskipun kotrimoksazol
secara luas dipergunakan untuk infeksi MRSA,
namun hal itu belum diindikasikan oleh US FDA
untuk penanganan infeksi S. aureus secara khusus.
Hanya 1 penelitian yang bersifat random prospektif
yang meneliti tentang efikasi kotrimoksazol telah
dipublikasikan.11,13
Daptomisin
Evaluasi pada kumpulan MRSA dalam jumlah
besar mengindikasikan bahwa semua MRSA yang
diuji peka terhadap daptomisin dimana 90% bakteri
dihambat dengan pemberian 0,5 mcg/mL.
Penurunan kepekaan terhadap daptomycin telah
dilaporkan terjadi pada S. aureus yang diisolasi
dari pasien dengan dan tanpa paparan daptomisin
sebelumnya. Meskipun vankomisin dan daptomisin
memiliki mekanikme kerja yang berbeda, di dua
mekanikme tersebut secara langsung berhubungan
terhadap dinding sel bakteri dan penebalan dinding
mungkin menyediakan barier fisik yang membatasi
ikatan obat serta aktivitasnya.
Daptomisin telah terbukti untuk penanganan SSTI
yang terkomplikasi (termasuk MRSA), S. aureus
(MSSA dan MRSA) bakteriemia dan endokarditis
Majalah Kedokteran Terapi Intensif
I Gede Nova Wirahjasa, Putu Agus Surya Panji
sisi kanan berdasarkan dari prospektif, randomized
critical trial menggunakan vankomisin atau
antistaphylococal penicillin sebagai pembanding.
Pada percobaan SSTI dan bakteriemia, daptomisin
telah ditemukan ternyata tidak lebih inferior daripada
regimen pembanding. Pada percobaan bakteriemia,
angka kesuksesan yang rendah ditemukan di antara
pasien dengan endokarditis sisi kiri pada daptomisin
dan grup terapi standar.
Studi observasi telah menjelaskan efisiensi
daptomisin untuk berbagai jenis infeksi termasuk
osteomilitis, septic artritis dan infeksi sendi prostetik
dengan berbagai tingkat kesuksesan. Saat ini,
belum ada prospektif uji klinis yang dilakukan
untuk mengevaluasi kefeektifan daptomisin secara
menyeluruh untuk penanganan infeksi osteoartritis.
Daptomisin tidak direkomendasikan untuk
penanganan pneumonia. Pada fase III percobaan
klinis untuk pengobatan CAP, daptomisin
gagal mencapai ke non inferiority-nya terhadap
ceftriaksone (efektifitas 97% VS 87%). Percobaan
in-vitro telah menunjukkan bahwa surfaktan paru
berinteraksi secara langsung dengan daptomisin dan
menghambat aktivitas bakteriosidalnya. Daptomisin
secara ireversibel masuk ke agregrat lipid surfaktan.
Surfaktan tidak tersedia dalam jumlah yang dapat
mempengaruhi aktivitas daptomisin pada abses
pulmonal dan daptomisin tersebut mungkin tetep
aktif pada pasien dengan tricuspid endocarditis yang
memiliki komplikasi pulmonary absess.11
Quinupristin/Dalfopristin
Quinupristin adalah agen kombinasi yang
dibuktikan dalam pengobatan SSTI mengarah
pada MSSA dan Streptokokus dan untuk
pengobatan bakteriemia enterokokus faecium
resisten vacomycin secara tersendiri, quinopristin
(grup beta Streptogramin) dan dalfopristin (grup A
streptogramin) adalah bakteriostatik.
Quinupristin/dalfopristin telah diteliti untuk
pengobatan infeksi MRSA pada open label, program
penggunaan emergensi. Pasien yang didokumentasi
terinfeksi MRSA dan yang tidak merespons atau
intoleran terhadap MRSA lain yang antibakteria
aktif dimasukkan dalam penelitian ini. Kesuksesan
pengobatan keseluruhan dicatat sebanyak 66.7%
dari pasien sesuai secara klinis dan SSTI. Efek
samping penggunaan quipristin/dalfopristin terbatas
termasuk nyeri lokasi pemasukan obat, atralgia dan
mialgi, di mana dapat menjadi cukup berat sehingga
mengarahkan ke tidak berkesinambungan terapi.11
Volume 2 Nomor 3 Juli 2012
Tigesiklin
Tigesiklin adalah glisilkilin semisintetis yang
memiliki spektrum antibakterial lebih luas dengan
aktivitas melawan gram positif, gram negatif,
anaerobik dan beberapa tipe patogen atipikal.
Walaupun berasal dari minosiklin, tambahan
rantai 9-t-butylglycylamido menambah spektrum
aktivitasnya dan memungkinkan tigesiklin mengatasi
resistensi tetrasiklin. Tigesiklin memiliki aktivitas
in vitro terhadap beberapa pathogen resisten antara
lain MRSA, VISA, enterococci resisten-vancomycin
dan bakteri gram negatif spektrum B-laktamase
lainnya. Tigesiklin memiliki keterbatasan atau tidak
ada aktivitas melawan Pseudomonas spp. dan tidak
terlalu melawan Proteus mirabilis.
Sifat farmakokinetik dan farmakodinamik
tigesiklin telah dilaporkan dengan jelas di literatur lain.
Penting diketahui bahwa tigesiklin didistribusikan
sangat luas pada jaringan dan terjadi penurunan
cepat konsentrasi plasma pada 2 jam pertama setelah
pemberian. Berdasarkan konsentrasi plasmanya yang
relatif rendah, penggunaan tigesiklin harus hati-hati
pada pasien dengan suspek bakteremia.
Tigesiklin telah disahkan di US untuk terapi
SSTI dengan komplikasi, meliputi MRSA, dan
untuk infeksi intraabdominal dengan komplikasi.
Tigesiklin tidak begitu buruk dibandingkan dengan
vankomisin untuk mencegah SSTI dengan komplikasi
berdasarkan penelitian fase III, studi double-blind.
Mual dan muntah adalah salah satu efek samping
yang dilaporkan dari uji klinis. Evaluasi terakhir
strain MRSA dari semua uji regristrasional yang
menemukan bahwa 76 dari 173 (44%) isolat memiliki
satu. Evaluasi selanjutnya untuk MRSA dari semua
rantai tigesiklin ditemukan 75 untuk 173 (44%) yang
terisolasi dari salah satu gambaran genetik yang
berhubungan dengan CA-MRSA.11,13,14,15
Seftobiprol
Seftobiprol adalah suatu sefalosporin spectrum
luas yang menghambat aktivitas terhadap MRSA
dengan cara terikat kuat pada protein 2A Protein
terikat penisilin, yaitu penentu utama resistensi
metisilin pada stafilokoki. seftobiprol diberikan
secara intravena tampaknya memiliki potensi rendah
terhadap resitensi.
Suatu uji tersamar ganda acak yang membandingkan
seftobiprol dengan vankomisin ditambah seftazidim
untuk terapi SSTI dengan komplikasi menunjukkan
tidak banyak berbeda dengan monoterapi ceftobiprol.
Infeksi karena MRSA ditemukan pada22% dan 18%
pada lengan seftobiprol dan pembanding, dengan
141
Pengelolaan Infeksi Terhadap Methicillin-Resistent Staphylococcus aureus
sebagian besar infeksi lainnya disebabkan oleh
MSSA, Enterobacteriaceae, P. aeruginosa dan
streptococci. Seftobiprol telah disahkan untuk terapi
SSTI dengan komplikasi termasuk infeksi kaki
diabetik di Kanada dan Swiss, dan saat ini sedang
ditinjau untuk disahkan oleh yang berwenang di US,
EU, dan Australia.11,13,15
Seftaroline
Seftarolin telah dikenal sebagai salah satu
sefalosporin spektrum luas yang efekif terhadap
patogen gram negatif dan gram positif. Aktivitas anti
microbial dari Seftarolin serupa dengan aktivitas
dari seftriakson tetapi yang membedakannya,
ceftarolin juga sangat efektif melawan MRSA.
Sebuah studi acak observer-blinded mengkaji
keamanan dan khasiat dari seftarolin dibandingkan
dengan terapi standar pada pasien dengan infeksi
kulit komplikata, yang mana tingkat kesembuhan
setelah diberi seftarolin adalah sebesar 96,7%
dan untuk terapi standar adalah 88,9%. Tingkat
kesuksesan mikrobiologis dari seftarolin adalah
95,2% sedangkan untuk terapi standar adalah 85,7%,
sebagian besar reaksi adverse yang terjadi akibat
seftarolin bersifat ringan dan tidak berhubungan
dengan terapi yang diberikan.13,14
Karbemenem
Karbemenem
tampaknya
juga
memilki
efektifitas sebagai terapi infeksi MRSA. Tomopenem
(sebelumnya disebut CS-023) merupakan Iᵝmetilkarbapenem terbaru yang dapat meng-cover
bakteri gram positif dan negatif yang mampu
menghambat 90% patogen MRSA dan P.aeruginosa
yang telah diisolasi yang mana 4 kali lipat lebih
rendah daripada imipenem dan meropenem.11
Obat Baru Potensial Lainnya
Iclaprim (yang sebelumnya dikenal sebagai AR100, Ro 48-2622) adalah golongan diaminopirimidin
dhidrofolat reduktase inhibitor. Obat ini efektif
melawan bakteri gram positif termasuk spesies
Enterococus spp dan MRSA, VISA, VRSA dan
bakteri resisten makrolide, strain resisten kuinolon
dan strain resisten trimetoprim. Di samping itu
iclaprim juga efektif terhadap beberapa strain
Streptococcus pneumonia (resisten penisilin, resisten
eritromisin, resisten levofloksasin, dan resisten
trimetprim-sulfametoksazol). Selanjutnya iclaprim
secara in vitro efektif terhadap bakteri Gram negatif
dan bakteri atipik.
Iclaprim bekerja sangat sinergis dengan
142
sulfametoksazol dan sulfadiazine namun tidak
bersifat sinergis ataupun antagonis dengan makrolida,
aminoglikosida, kuinolon, β-laktam, trimetoprim,
tetrasiklin, dan glikopeptida.
Iclaprim memiliki sediaan intravena dan oral
dengan bioavailabilitas oral yang sangat baik.
Iclaprim oral mengalami absorbsi cepat dan
metabolism presistemik. Baik sediaan iclaprim
intravena maupun oral mengalami biotransformasi
komplit dan ekskresi metabolitnya terutama melalui
urin.
Uji klinis fase II Iclaprim menunjukkan hasil
yang menjanjikan untuk digunakan pada cSSTIs
yang disebabkan oleh MRSA, dan uji klinis fase III
untuk indikasi yang sama juga telah diselesaikan.
Iclaprim telah berhasil mencapai endpoint primer
yang disebut non-inferiority pada uji tingkat
kesembuhan dibandingkan dengan linezold dan
vacomycin. Sampai artikel ini disusun, iclaprim
belum mendapat ijin edar dari FDA.
Akhir-akhir ini iclaprim tengah diuji
penggunaannya pada VAP, HAP dan jenis-jenis
pneumonia nosokomial lainnya.13,14,15
KESIMPULAN
Program eradikasi MRSA yang meng-kolonisasi
pasien-pasien sakit kritis di ICU, dikatakan
bermanfaat untuk menghentikan risiko penyebaran
kuman bersangkutan terhadap lingkungan dan
orang-orang di sekitarnya. Namun program ini tidak
spesifik karena belum tersedianya obat definitif baik
dalam bentuk antimikrobial topikal maupun sistemik
yang dapat membunuh kuman ini secara mapan, dan
mencegah timbulnya kolonisasi ulangan.1
Infeksi serius oleh kuman MRSA sebagai halnya
telah diuraikan di atas biasanya kerap terjadi pada
pasien-pasien dengan imunodepresi dengan penyerta
faktor-faktor risiko lainnya secara bersama-sama.
Dalam hal ini meliputi pasien-pasien di rumah
sakit terutama perawatan lama di ICU, pemakaian
fasilitas penunjang medis berkepanjangan seperti
hemodialisis, continuous renal replacement therapy
(CRRT), alat-alat kardiovaskuler invasif (central
venous catheter, artery line, intra-aortic balloon
pump), dan pemakaian ventilator. Pneumonia
akibat MRSA merupakan salah satu bentuk infeksi
dengan mortalitas tinggi. Kasus-kasus ini ditentukan
oleh tiga faktor seperti: faktor pasien, faktor yang
berkaitan dengan tindakan medis, dan faktor-faktor
yang berkaitan dengan lingkungan.
Resistensinya terhadap golongan β-laktam telah
memberi kesulitan dalam menangani infeksi MRSA
Majalah Kedokteran Terapi Intensif
I Gede Nova Wirahjasa, Putu Agus Surya Panji
di klinik terutama di ICU. Sebagai obat standar yang
dimanfaatkan saat ini adalah obat-obat golongan
glikopeptid yakni vancomisin. Namun demikian
akhir-akhir ini ternyata juga telah ditemukan
munculnya resistensi terhadap obat bersangkutan,
yang ke depan mengkhawatirkan prospek terapi
menggunakan obat golongan ini. Resistensi terhadap
golongan glikopeptid mengindikasikan perlunya
dipertimbangkan pemakaian antibiotik alternatif
lainnya.2
Daftar pustaka
1. Asensio A, Guerrero A, Quereda C, Lizan M, Martinez-Ferrer M. Colonization and infection with
methicillin-resistant Staphylococcus aureus: associated factors and eradication. Infect Control Hosp
Epidemiol. 1996; 17: 20–8.
2. Theaker C, Ormond-Walshe S, Azadian B, Soni N.
MRSA in the critically ill. J Hosp Infect. 2001; 48:
98–102.
3. Wijisaksono. Pengelolaan infeksi nasokomial akibat MRSA di ICU, 2007
4. Law MR, Gill ON. Hospital acquired infection
with methicillin-resistant and methicillin-sensitive staphylococci. Epidemiol Infect. 1988; 101:
623–9.
5. Hill DA, Herford T, Parratt D. Antibiotic usage
and methicillin-resistant Staphylococcus aureus:
an analysis. J Antimicrob Chemother. 1998; 42:
676–7.
6. Grundmann H, Hori S, Winter B, et al. Risk factors for the transmission of methicillin-resistant
Staphylococcus aureus in an adult intensive care
unit: fitting a model to the data. J Infect Dis. 2002;
185: 481-488.
7. Pittet D, Hugonnet S, Harbarth S, et al. Effectiveness of a hospital-wide programme to improve
Volume 2 Nomor 3 Juli 2012
compliance with hand hygiene. Lancet. 2000; 356:
1307–12.
8. Dupeyron C, Campillo B, Bordes M, et al. A clinical trial of mupirocin in the eradication of methicillin-resistant Staphylococcus aureus nasal carriage
in a digestive disease unit. J Hosp Infect. 2002; 52:
281–7.
9. Miller MA, Dascal A, Portnoy J, Mendelson J. Development of mupirocin resistance among methicillin-resistant Staphylococcus aureus after widespread use of nasal mupirocin ointment. Infect
Control Hosp Epidemiol. 1996; 17: 811–3.
10. Fridkin SK, Edwards JR, Pichette SC, et al. Determinants of vancomycin use in adult intensive care
units in 41 United States hospitals. Clin Infect Dis.
1999; 28: 1119-25.
11. Hancock RE. Mechanisms of action of newer antibiotics for Gram-positive pathogens. Lancet Infect
Dis. 2005; 5:209-218.
12. Rubinstein E, Cammarata SK, Oliphant TH, et al.
Linezolid (PNU-100766) versus vancomycin in
the treatment of hospitalized patients with nosocomial pneumonia: a randomized, double-blind, multicenter study. Clin Infect Dis. 2001; 32: 402-412.
13. Zurenko GE, Gibson JK, Shinabarger DL, Aristoff
PA, Ford CW, Tarpley WG. Oxazolidinones: a new
class of antibacterials. Curr Opin Pharmacol. 2001;
1: 470-6.
14. Kuter DJ, Tillotson GS. Hematologic effects of antimicrobials: focus on the oxazolidinone linezolid.
Pharmacotherapy. 2001; 21: 1010-1013.
15. Petersen PJ, Bradford PA, Weiss WJ, et al. In vitro
and in vivo activities of tigecycline (GAR-936),
daptomycin, and comparative antimicrobial agents
against glycopeptide-intermediate Staphylococcus
aureus and other resistant gram-positive pathogens. Antimicrob Agents Chemother. 2002; 46:
2595–601
143